1、NSAIDs與與COX-2抑制劑抑制劑的研究進(jìn)展的研究進(jìn)展瑞金醫(yī)院骨科非甾體抗炎藥的重要性非甾體抗炎藥的重要性 關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)炎 未來未來2525年年 影響人類健康影響人類健康 醫(yī)療消費(fèi)最高醫(yī)療消費(fèi)最高 五大疾病之一五大疾病之一九十年代中期國外上市的九十年代中期國外上市的NSAIDNSAID產(chǎn)品名稱產(chǎn)品名稱商品名商品名類別類別上市時間及地點(diǎn)上市時間及地點(diǎn)右旋酮基布洛芬右旋酮基布洛芬（dexketoprofendexketoprofen）美洛昔康美洛昔康（meloxicammeloxicam）澳芬酸鈉澳芬酸鈉（bromfenacbromfenac）氯諾昔康氯諾昔康（lcrnoxicamlcrnoxi

2、cam）呱氨托美丁呱氨托美?。╝mtolmetinguacilamtolmetinguacil) )米氟米特米氟米特（leflunomideleflunomide）塞來昔布塞來昔布（celecoxibcelecoxib）羅非昔布羅非昔布（RofecoxibRofecoxib）etanerceptetanerceptFlucamFlucamMobicMobicDuractDuractXefoXefoEufansEufansAravaAravaCelebrexCelebrexVioxxVioxxEnbrelEnbrelCOXCOX抑制劑抑制劑COX-2COX-2抑制劑抑制劑COXCOX抑制劑抑制劑

3、COXCOX抑制劑抑制劑COXCOX抑制劑抑制劑DHODHDHODH抑制劑抑制劑COX-2COX-2抑制劑抑制劑COX-2COX-2抑制劑抑制劑TNFTNF拮抗劑拮抗劑1996 1996 西班牙西班牙1996 1996 南非南非1997 1997 美國美國1997 1997 丹麥丹麥1998 1998 意大利意大利19981998美國美國1999 1999 美國美國1999 1999 墨西哥墨西哥1998 1998 美國美國20012001年新批上市的年新批上市的NSAIDNSAID產(chǎn)品名稱產(chǎn)品名稱廠家廠家類別類別上市地點(diǎn)上市地點(diǎn)EltenacEltenacValdecoxibValdecox

4、ibParecoxibParecoxib* *MK-663MK-663PharmaciaPharmaciaPharmaciaPharmaciaMerckMerckCOXCOX抑制劑抑制劑COX-2COX-2抑制劑抑制劑COX-2COX-2抑制劑抑制劑COX-2COX-2抑制劑抑制劑美國美國美國美國美國美國美國美國* *ParecoxibParecoxib是是ValdecoxibValdecoxib的前體，注射劑。的前體，注射劑。國內(nèi)非甾體抗炎藥使用狀況（九五期間）北京、上海、天津、哈爾濱、武漢、西安、長沙、杭州、廣州等城市醫(yī)院購藥金額 雙氯芬酸（扶他林） 撲熱息痛 布洛芬 康泰克 阿司匹林 雙

5、氯芬酸/米索前列醇 尼美舒利 散利痛 感冒通 消炎痛NSAID的歷史的歷史(Non-Steroid Anti-Inflammatory Drug) 1700年白柳樹皮治療發(fā)熱 1829年Leroux從柳樹皮中分離出水楊甙 1853年Hoffman乙酰水楊酸 1899年Dreser阿司匹林NSAID 分類分類NSAID水楊酸類阿斯匹林苯胺類對乙酰氨基酚(泰諾林/百服寧)非那西林有機(jī)酸類奈基烷酸奈丁美酮（瑞力芬）吲哚類（酪酸）消炎痛（吲哚美辛）舒林酸（奇諾力）雙氯芬酸（扶他林）昔康類美洛昔康（莫比可）丙羧奈普生布洛芬芬必得昔布類萬絡(luò)西樂保NSAID的作用及作用機(jī)制的作用及作用機(jī)制 鎮(zhèn)痛 抗炎 解熱

6、 降低血小板功能炎癥機(jī)理炎癥機(jī)理免疫細(xì)胞免疫細(xì)胞趨化因子趨化因子病灶病灶釋放大量炎癥介質(zhì)釋放大量炎癥介質(zhì)PGPGS SLTLTS S炎癥發(fā)生炎癥發(fā)生花生四烯酸花生四烯酸 （AAAA）環(huán)氧化酶環(huán)氧化酶COXCOX脂氧酶脂氧酶5- 5- LOXLOX前列腺素前列腺素PGPGS S白三烯白三烯 LTLTS SNSAIDsNSAIDs的作用機(jī)制的作用機(jī)制構(gòu)成構(gòu)成COX-1COX-1TXATXA2 2（血小板）血小板）PGIPGI2 2（胃粘膜血管內(nèi)皮）胃粘膜血管內(nèi)皮）PGEPGE2 2（腎臟）腎臟）有絲分裂原有絲分裂原誘導(dǎo)酶誘導(dǎo)酶COX-2COX-2PGPG2 2炎癥、疼痛、紅腫炎癥、疼痛、紅腫NSA

7、IDsNSAIDs抑制抑制地塞米松地塞米松抑制抑制（副作用）（副作用）（治療作用治療作用）NSAID的藥物動力學(xué)的藥物動力學(xué) 多數(shù)是弱酸部分以非離子化的形式被胃粘膜吸收：可能導(dǎo)致胃粘膜屏障的破壞 絕大多數(shù)由小腸吸收NSAID的藥物動力學(xué)的藥物動力學(xué) 由肝臟代謝為無活性物質(zhì) 有些藥物為前體藥物：萘丁美酮 腸肝循環(huán)：吡羅昔康NSAID的不良反應(yīng)的不良反應(yīng)共有的不良反應(yīng)： 胃腸道毒性 腎臟毒性 過敏反應(yīng) 肝臟毒性胃腸道毒性胃腸道毒性 最常見、最嚴(yán)重的不良反應(yīng) 抑制PGI2的生成，非由直接刺激造成 最常見主訴 惡心 消化不良 上腹部的燒灼感 燒心 所有的NSAID均具有胃腸道毒性胃腸道毒性 胃腸道出血

8、 在美國，每年有超過1.5%(107,000)的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者因胃出血而住院 這些患者中的1215%會死亡 在發(fā)生嚴(yán)重的出血之前可以無癥狀 胃出血 每日服45g的阿司匹林會伴有每日38mL的失血(未應(yīng)用此治療的人只有0.6mL) 可導(dǎo)致缺鐵性貧血胃腸道毒性胃腸道毒性 危險性較低的藥物：萘丁美酮、舒林酸依托度酸 中等危險性：雙氯芬酸、布洛芬、酮洛芬、阿司匹林、萘普生 危險性最高：吡羅昔康、吲哚美辛、甲氯滅酸胃腸道毒性胃腸道毒性 同時使用H2受體拮抗劑、抗酸劑或硫糖鋁并不能防止NSAID所誘發(fā)的潰瘍 米索前列醇前列腺素的類似物競爭抑制腎功能的改變腎功能的改變 皮質(zhì)的PGI2維持腎臟的血流量 NS

9、AID抑制了代償性PGI2擴(kuò)血管作用 急速降低腎小球?yàn)V過率和腎血流量 導(dǎo)致急性腎功能衰竭的發(fā)生 循環(huán)血流不足患者尤其危險腎功能的改變腎功能的改變 鹽潴留 抑制腎髓質(zhì)PGE2的合成(腎髓質(zhì)的PGE2能夠抑制腎小管對鈉的重吸收) 繼發(fā)腎小管濾過率的降低 長期服用NSAID的病人水腫的發(fā)生率為35% 輕微的高鉀血癥 繼發(fā)于前列腺素缺乏和腎素分泌減少阿司匹林過敏阿司匹林過敏(不耐受不耐受) 哮喘或鼻息肉史的中年患者 - 約50阿司匹林不耐受的病人有息肉 - 約10的哮喘病人有阿司匹林過敏 癥狀：支氣管哮喘、蕁麻疹、鼻炎傳統(tǒng)傳統(tǒng) NSAID作用機(jī)制作用機(jī)制炎癥、疼痛炎癥、疼痛維護(hù)腎及維護(hù)腎及血小板功能血

10、小板功能保護(hù)胃、保護(hù)胃、十二指腸粘膜十二指腸粘膜非甾體抗炎藥研究進(jìn)展非甾體抗炎藥研究進(jìn)展選擇性COX-2抑制劑選擇性COX-2/5-LOX雙重抑制劑COX-1/COX-2雙抑制劑的釋藥系統(tǒng)研究一氧化氮NO釋放型非甾體抗炎藥趨化因子受體拮抗劑研究點(diǎn)研究點(diǎn) 1 1阻斷阻斷AAAA的代謝的代謝抑制環(huán)氧化酶COX抑制脂氧酶5-LOX同時抑制環(huán)氧化酶和脂氧酶研究點(diǎn)研究點(diǎn) 2 2阻斷趨化因子阻斷趨化因子環(huán)氧化酶環(huán)氧化酶-2 (COX-2)抑制劑抑制劑新一代新一代NSAID 環(huán)氧化酶環(huán)氧化酶-2 (COX-2) 的研究歷史的研究歷史 白介素(IL-1)能誘導(dǎo)細(xì)胞合成 COX 蛋白Raz et al, 198

11、9 糖皮質(zhì)激素能抑制 IL-1 誘導(dǎo)的 COX 活性增加 Fu et al, 1990 糖皮質(zhì)激素不能抑制基礎(chǔ) COX 活性Masferrer et al, 1990COX假說雛形假說雛形存在受細(xì)胞因子和糖皮質(zhì)激素存在受細(xì)胞因子和糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)的誘導(dǎo)性調(diào)節(jié)的誘導(dǎo)性COX!環(huán)氧化酶環(huán)氧化酶-2 (COX-2) 的研究歷史的研究歷史 1990 , Needleman假說：COX 存在兩種異構(gòu)體 基礎(chǔ)性環(huán)氧化酶 (COX-1；維持正常生理功能) 誘導(dǎo)性環(huán)氧化酶 (COX-2；引起炎癥)環(huán)氧化酶環(huán)氧化酶-2 (COX-2) 的研究歷史的研究歷史 Xie et al, 1991; Kujubu et a

12、l, 1991; O Banion et al, 1992; Hla, 1992 克隆出誘導(dǎo)型COX(COX-2), 表現(xiàn)為: 60% 與羊的 COX (COX-1)相同 可被細(xì)胞因子誘導(dǎo) 受糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)(-)環(huán)氧化酶環(huán)氧化酶-2 (COX-2) 的研究歷史的研究歷史Picot et al 1994, Kurumbail et al 1996 用 X 線衍射獲得 COX-1 和 COX-2 結(jié)構(gòu)2022-6-1COX-1 和和 COX-2 的結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)OOClClNNCOOHCOOHOOOHOHHH3 3C CF FOOS SN NHOHOC CNHNHOON NOOOOCHCH3 3傳統(tǒng)傳

13、統(tǒng)NSAIDs無選擇性原因無選擇性原因:末端羧酸末端羧酸/烯醇酸與烯醇酸與COX-1/COX-2的的120位精氨酸位精氨酸結(jié)合！結(jié)合！2022-6-1COX-2抑制劑的目標(biāo)抑制劑的目標(biāo)環(huán)氧化酶環(huán)氧化酶-2 (COX-2) 的研究歷史的研究歷史Kurumbail et al 1996 確定 COX-1 和 COX-2 構(gòu)效關(guān)系 設(shè)計出高度選擇性的COX-2特異性抑制劑西樂葆(塞來昔布)塞來昔布 (Celecoxib):一個以目標(biāo)結(jié)構(gòu)為設(shè)計基礎(chǔ)的“COX-2特異性抑制劑”2022-6-1特異性特異性COX-2抑制劑與抑制劑與COX-2特異性特異性COX-2抑制劑與抑制劑與COX-1特異性特異性 C

14、OX-2 抑制的標(biāo)準(zhǔn)抑制的標(biāo)準(zhǔn) 體內(nèi)及體外試驗(yàn)對COX-2均有高度選擇性抑制 對人體有抗炎和鎮(zhèn)痛作用 在人體抗炎的劑量下，有客觀的選擇性的證據(jù) (胃腸、血小板)體外及體內(nèi)試驗(yàn)NSAID非特異性抑制環(huán)氧化酶(試管和動物體內(nèi)試驗(yàn))體外試驗(yàn)的價值體外試驗(yàn)的價值 篩選對篩選對COX-1/COX-2抑制的抑制的 選擇性選擇性體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果提示什么體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果提示什么?COX-2 抑制劑的分類抑制劑的分類第一屆國際 COX-2 研討會 無選擇性 COX-2 抑制劑 IC50： COX-1 /COX-2 100 倍 COX-2 選擇性 最高劑量也不明顯抑制COX-1 選擇性選擇性COX-2COX-2抑制劑活性

15、抑制劑活性附表附表 選擇性選擇性COX-2COX-2抑制劑的活性及其選擇性（抑制劑的活性及其選擇性（ mol/mol/L L）藥物藥物IndomethacinIndomethacin1313CelecoxibCelecoxib1414L-745337L-7453371515NimesulideNimesulide1616MeloxicamMeloxicam1313JTE-522JTE-52299SC-57666SC-576661717CGP-28038CGP-280381616ICIC5050(COX-1)(COX-1)0.00190.0019151593931001000.0580.0581

16、001001001001818ICIC5050(COX-2)(COX-2)0.0640.0640.0400.0400.260.263.83.80.0190.0190.0850.0850.0260.0260.020.02ICIC5050/ IC/ IC5050(COX-1 /COX-2)(COX-1 /COX-2)0.0350.03540040030030020203 31000100010001000再認(rèn)識再認(rèn)識COX-2抑制劑抑制劑新藥的評價原則新藥的評價原則 療效性 安全性 可控性 經(jīng)濟(jì)性現(xiàn)時現(xiàn)時COX-2COX-2抑制劑的疑問抑制劑的疑問療效？療效？安全性？安全性？ COX-2抑制劑的選

17、擇性源于對COX-1的抑制活性下降而非對COX-2活性顯著增強(qiáng)。 COX-2抑制劑的藥效無論理論和實(shí)踐都無提高。療效無明顯增強(qiáng)療效無明顯增強(qiáng) ！Seibert: 大鼠足趾腫脹試驗(yàn). 高選擇性COX-2抑制劑SC58125結(jié)果：僅在大于抑制COX-2合成前列腺素所需劑量 100倍時，才顯著減少大鼠足趾腫脹的炎癥和 疼痛。Seibert, Proc Natl.Acad Sci USA,1993,91:12013-12017Wallance: 多種選擇性COX-2抑制劑NS-398, Nimesulide, Dup697, Etodolac 結(jié)果：僅在達(dá)到抑制結(jié)果：僅在達(dá)到抑制COX-1的劑量時的劑

18、量時 才顯著地抑制炎癥。才顯著地抑制炎癥。 Wallace,Gastroenterology,1998,115:101-109選擇性選擇性COX-2COX-2抑制劑真的安全抑制劑真的安全而無毒副作用嗎？而無毒副作用嗎？ Reuter 等, 1996: 選擇性COX-2抑制劑L745337 不抑制COX-1劑量 (一周) 大鼠結(jié)腸炎模型 結(jié)腸潰瘍惡化、穿孔，100%死亡結(jié)論結(jié)論: 維護(hù)腸道粘膜完整性的維護(hù)腸道粘膜完整性的PGPG并非僅來自并非僅來自COX-1COX-1， 挑戰(zhàn)挑戰(zhàn)COX-2COX-2抑制劑假說的基本假設(shè)。抑制劑假說的基本假設(shè)。*Retuer etal.J.Clin Invest,

19、1996,98:2076-2085Fries, et al: 選擇性藥效選擇性藥效試驗(yàn)試驗(yàn)COX-1、COX-2抑制劑 胃腸道損傷伴炎癥的動物結(jié)論：炎性動物對所有非甾體類抗炎藥的胃腸道結(jié)論：炎性動物對所有非甾體類抗炎藥的胃腸道 損傷效應(yīng)的敏感性都增加損傷效應(yīng)的敏感性都增加, 包括包括COX-2選選 擇性抑制劑擇性抑制劑.*Fries J Rheumacol,(Suppl.20),12-19Armstrong.etal Gat,28:527-532Evans.etal.Gut,1997,40:619-622 McCafferty, Wallance et al:大多數(shù)服用標(biāo)準(zhǔn)量的非甾體抗炎藥的患

20、者不會發(fā)展到臨床意義上的胃腸道損傷程度；相反，副作用往往發(fā)生在對選擇性COX-2抑制劑更敏感的胃腸道損傷的患者。 McCafferty etal.Gastroenterology,1995,109：1173-1180Wallace etal.Gastroenterology,1990,102 ：18-272000年由Merck資助的一個大型研究表明：心臟病發(fā)作心臟病發(fā)作 Vioxx ：萘普生萘普生 = 4 ：1 高血壓發(fā)生率高血壓發(fā)生率 Vioxx 8.2% Celecoxib 4.5%*FDA summary bosis for approvol from the NDA for celec

21、oxibFDA summary bosis for approvol from the NDA for vioxx醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報：2001年6月8日第7版COX-2在炎癥部位的功能？在炎癥部位的功能？Mizuno發(fā)現(xiàn): 胃潰瘍大鼠的胃內(nèi) COX-2 mRNA增加 粘膜保護(hù)性PG合成增加Jaszewski: NS398 粘膜保護(hù)性PG合成減少 顯著抑制潰瘍愈合 Gretzer ： 炎癥組織中絕大多數(shù)的前列腺素是由COX-1衍生的。 Nakatsagi 在重度潰瘍鼠模型中證明COX-2有助于粘膜防御功能。Gretzer, Am J Physil,1998,May:274,G955-964 Nakatsagi,prostaglandins Leukotrienes Essent Fatty Acids.1996,55:395-402提示：提示： 粘膜粘膜PG不僅來源于不僅來源于COX-1，也可源于也可源于COX-2。 潰瘍狀況下，潰瘍狀況下，COX-2對促進(jìn)胃潰瘍的愈合起重對促進(jìn)胃潰瘍的愈合起重要作用，要作用，是是“適應(yīng)性防御適應(yīng)性防御”的關(guān)鍵，有重要的的關(guān)鍵，有重要的功能意義功能意義。 炎癥部位相當(dāng)比例炎癥部位相當(dāng)比例PG 由由COX-1衍化。衍化。 改變藥物劑型改變藥物劑型煥發(fā)傳統(tǒng)煥發(fā)傳統(tǒng)NSAID