1、 本科畢業(yè)論文(設計)基于Excel軟件的三室模型藥物靜脈滴注個體給藥方案設計基于Excel軟件的三室模型藥物靜脈滴注個體給藥方案設計【摘要】：目的：在臨床用藥中, 為了提高療效, 避免或減少毒副反應, 對于那些治療指數(shù)低的藥物或個體差異大的患者,必須依據藥動學原理進行個體化給藥。方法：本文應用電子表格程序Excel進行數(shù)據處理、繪制圖表, 研究出一種比以前此類方法更簡化的方法。通過Excel的函數(shù)計算功能能方便的求出各種藥動學參數(shù)，以輔助個體化給藥方案的設計,并結合實例發(fā)現(xiàn)其方便快捷。結果：使用此方法準確性高, 應用于臨床得到滿意的效果?！娟P鍵詞】： 藥代動力學；三室模型；個體給藥方案；Ex

2、cel軟件 The individual dosage regimen of intravenous three compartment model drugs designed based on Microsoft Excel softwareAbstract: Objective: In clinical medicine, for those with low therapeutic index drugs or in patients with large individual differences ,in order to improve efficacy and prevent

3、or reduce the toxicity of drugs., the drugs delivery volume must be based on pharmacokinetic principles to individual administration. Methods: In this paper, will developed a more efficient method than the previous method of such methods with a spreadsheet program Excel for data processing, charting

4、. Computing function by Excel can easily calculate the various pharmacokinetic parameters, to support the design of individual dosage regimen. Conclusion: With examples found convenient, high accuracy, satisfactory results of clinical application.Keywords: Pharmacokinetics Three-model Individual dos

5、age regimen Microsoft Excel 目錄1.前言12.原理和方法12.1原理12.2 方法3表格程序32.2.2 Excel表格的操作42.2.3 工作表保護53.結論5參考文獻7綜述8致 謝151.前言隨著臨床給藥方案的日益多樣化，等劑量等間隔時間的給藥方案已遠遠不能滿足臨床需要。而基于病人個體差異和藥物性質設計個體給藥方案1，是實現(xiàn)以最小劑量達到最大治療效果，減小藥物毒副作用的方法。因此，對于非等劑量非等間隔時間的靜脈注射多劑量給藥，如何實現(xiàn)最優(yōu)目標給藥是大家普遍關心的問題。有關給藥方案設計的軟件很多，但大多需專用的編程軟件，使用者難以根據臨床需要進行編程，如以C語言編

6、寫的給藥方案設計軟件。而電子表格程序Microsoft Excel2經歷多次升級，功能繁多，菜單技術和控制技術豐富，提供自動填充、各種函數(shù)、工具庫、宏、控件、對象、數(shù)據透視表、單變量求解、規(guī)劃求解3、方案、VBA編程等眾多功能，能作大量的數(shù)據處理及管理，計算可動態(tài)顯示和報告，數(shù)據分析工作直觀，使繁雜的計算過程變得簡單、快捷，并且容易掌握。為此，本文根據病人的性別、年齡、身高、體重、血肌苷濃度,計算血清肌苷清除率、藥物清除率和消除速率常數(shù),以藥動學模型理論和藥效學原理為依據,采用為大家所熟悉的Excel軟件進行簡單的單元格編輯編寫Excel表格程序，希望為臨床用三室模型藥物4靜脈滴注給藥方案的設

7、計和評價提供一種新的方法。2.原理和方法2.1原理藥動學模型是為了定量研究藥物體內過程的速度規(guī)律而建立的模擬數(shù)學模型。常用的有房室模型和消除動力學模型。房室（compartment）是由具有相近的藥物轉運速率的器官、組織組合而成。同一房室內各部分的藥物處于動態(tài)平衡。房室僅是按藥物轉運動力學特征劃分的抽象模型，并不代表解剖或生理上的固定結構或成分。同一房室可由不同的器官、組織組成，而同一器官的不同結構或組織，可能分屬不同的房室。此外，不同的藥物，其房室模型及組成均可不同。運用房室模型，可將機體視做由一或多個房室組成的系統(tǒng)，從而將復雜的分布過程模型化5。若某藥在體內各部位間均有較高及相近的轉運速率

8、，可在體內迅速達到分布平衡，則該藥屬單房室模型。屬于單房室模型的藥物，在體內達分布平衡后，其血藥濃度將只受吸收和消除的影響。而某藥在體內不同部位間轉運速率存在較大差異的話，則將血液及其他血液供應豐富、并具有較高轉運速率的部分，稱做中央室，而把其余部分劃歸周邊室，并可依次再分做第一周邊室、第二周邊室等，此即多室模型。根據劃分的房室數(shù)，相應稱為二室模型、三室模型等。屬于多室模型的藥物，其首先在中央室范圍內達分布平衡，然后再和周邊室間達到分布平衡，因此其血藥濃度除受吸收和消除的影響外，在室間未達分布平衡前，還受分布的影響。某些藥物如利多卡因、氨茶堿、胺碘酮的特征可用三室模型推導出的三指數(shù)項目函數(shù)來描

9、述，三個房室包括一個相當于的中央室和兩個具有不同攝入和釋放速率的周邊室。與中央室交換藥物速率較快的周邊室稱為淺室，與中央室交換藥物速率較慢的周邊室稱為深室。中央室的藥物濃度的時間過程反映三個同時存在的過程的速率，即藥物從中央室的消除及中央室向周邊室之間的分布。設劑量為D0的藥物，在0這段時間內，以恒速K0=D0/0 滴入中心室其過程如圖1所示。圖1 靜脈滴注三室模型中心室內藥量包括四個方面的變化6：在體外不斷滴入藥物，以補充中心室內的藥量；不斷向兩個周邊室轉運一定數(shù)量的藥物；兩個周邊室不斷返回一定數(shù)量的藥物；中心室不斷把一部分藥物消除出體外。周邊室的藥量包括兩個方面的改變：一方面不斷從中心室和

10、另外一個周邊室獲得藥物；另一方面不斷向中心室和另外一個周邊室轉運去一部分藥物。在經過滴注時間t(0t)時,中心室的藥量為D1(t)，周邊室的藥量分別為D2(t)和D3 (t)。除滴注是恒速K0外，如果其余各轉運過程服從一級動力學過程，則三個室間的藥物轉運過程方程為：式中，C1（t）、C2（t）、C3（t）分別是t時刻各室的藥物濃度。統(tǒng)一變量得這里，K12=k12/V1,K13=k13/V1,K21=k21/V2,K23=k23/V2，K31=k31/V3，K32=k31/V3,為三室模型的轉運速率常數(shù)。Ke=k2/V1為中心室清除速率常數(shù)。V1、V2、V3分別為各室的表觀分布容積。負號表示藥物

11、隨時間增加而減少。當t=0時，D1(0)=D2(0)=D3(0)=0這就是上述方程組的初始條件。給定參數(shù)、V、k21、k31，則靜脈滴注單次給藥后的預期血藥濃度c(t)為8：c(t)=k0/VB1(1-e-T ) e-T+B2(1-e-T) e-T +B3(1-e-T) e-T (1)其中、=0時，B1=1/k, =k; =0時,B1=(k21-)/ (-),B2=(k21-)/ /(-); 、>0,B1=(k21-)(k31-) /(-)/( -),B2=(k21-)(k31-)/(-)/( -),B3=(k21-)(k31-)/ /(-)/( -),第s次給藥t=0時的血藥濃度c(s

12、;0)=c(s-1; )。2.2 方法表格程序新建一個Excel表格，在單元格B3 B8輸入、V、k21、k31，B9=IF(AND(B5=0,B4<>0),(B7-B3)/(B4-B3)/B3,IF(B4=0,1/B3,($B$26-$B$22)*($B$27-$B$22)/($B$23-$B$22)/($B$24-$B$22)/B3)B10=IF(AND(B5=0,B4<>0),(B7-B4)/B4/(B3-B4),IF(B4=0,(B7-B4)*(B8-B4)/B4/(B3-B4)/(B5-B4)B11=IF(B5=0,0(B7-B5)*(B8-B5)/B5/(B

13、3-B5)/(B4-B5)C4 F4開始輸入每次給藥的給藥間隔（），給藥劑量（d），輸注時間（T），瞬時（t），G4=G3*EXP(-B$3*C4)+D4/E4*$B$9*(1-EXP(-B$3*E4)*EXP(-B$3*(C4-E4)/B$6H4=H3*EXP(-B$4*C4)+D4/E4*$B$10*(1-EXP(-B$4*E4)*EXP(-B$4*(C4-E4)/B$6I4=I3*EXP(-B$5*C4)+D4/E4*$B$11*(1-EXP(-B$5*E4)*EXP(-B$5*(C4-E4)/B$6J4=G3*EXP(-$B$3*F4)+H3*EXP(-$B$4*F4)+I3*EXP(

14、-$B$5*F4)+D4/E4*($B$9*(EXP(-B$3*IF(F4<E4,0,(F4-E4)-EXP(-B$3*F4)+$B$10*(EXP(-B$4*IF(F4<E4,0,(F4-E4)-EXP(-BS4*F4)+$B$11*(EXP(-B$5*IF(F4<E4,0,(F4-E4)-EXP(-B$5*F4)/$B$6K4=D4/E4*$B$9*(E4-(1-EXP(-B$3*E4)/B$3+(EXP(B$3*E4)-1)/B$3*(EXP(-B$3*E4)-EXP(-B$3*C4)+G3*B$6/B$3*(1-EXP(-B$3*C4)+IF(AND($B$5=0,$

15、B$4=0),0,D4/E4*$B$10*(E4-(1-EXP(-B$4*E4)/B$4+(EXP(B$4*E4)-1)/B$4*(EXP(-B$4*E4)-EXP(-B$4*C4)+H3*B$6/B$4*(1-EXP(-B$4*C4)+IF($B$5=0,0,D4/E4*$B$11*(E4-(1-EXP(-B$5*E4)/B$5+(EXP(B$5*E4)-1)/B$5*(EXP(-B$5*E4)-EXP(-B$5*C4)+I3*B$6/B$5*(1-EXP(-B$5*C4),選定單元格G4 J4，往下復制，Excel表格顯示每次給藥后t時刻的預期血藥濃度和AUC值。 Excel表格的操作對于

16、非周期性給藥，上述編輯的Excel工作表顯示每次給藥后的預期血藥濃度，其給藥間隔、給藥劑量可以按臨床需要及時變換；對非等間隔（=6、6、12h）周期性給藥，可通過Excel表格程序的操作，計算第n周期任意次給藥后的血藥濃度和AUC值：（1）選擇“工具”“選項”“重新計算”“迭代計算”，并在“最多迭代計算次數(shù)”框中的默認值（100）改為n-1值，確定；（2）選定單元格G3I3(事先為空格或為0)，輸入=G6I6，同時按住Ctrl+Shift鍵，按Enter，即從單元格J4、K4開始，現(xiàn)實第n周期每次給藥后的血藥濃度和AUC（s）值。根據AUC（n,s）和AUC（s），計算達坪分數(shù)F（n,s）=A

17、UC（n,s）/AUC(s)；根據最低有效濃度（MEC）和最低中毒濃度（MTC），采用規(guī)劃求解法計算：（1）最小很最大給藥量（d m和d max）；（2）在d m d max 內取維持量，計算輸液停滴前后c(n,s)(t)或c(s)(t)=MEC的時刻點t，其差值即t ec ,當t=0的血藥濃度大于MEC時，則峰前有效血藥濃度時間從t=0開始，當 s 的血藥濃度大于MEC時，則峰后有效濃度時間至 s 止。根據t ec 值及具體藥物的毒性和作用特點，考慮是否采用負荷劑量，方法是：在穩(wěn)態(tài)情況下，在單元格L4中輸入負荷量后的間隔時間，并在單元格M4編輯=（G4+H4+I4）*B$6*L4/($B$9

18、*(1-EXP(-B$3*L4)*EXP(-B$3*(C4-L4)+$B$10*(1-EXP(-B$4*L4)*EXP(-B$4*C4-L4)+$B$11*(1-EXP(-B$5*L4)*EXP(-B$5*(C4-L4) 工作表保護用Excel求解藥動學參數(shù)的最大優(yōu)點在于數(shù)據的模板化，如在建立了以上工作表后，日后碰到類似的靜脈滴注給藥的藥代動力學參數(shù)計算，只要將表中參數(shù)、V、k21、k31、時間和注射劑量等數(shù)據替換。因此為避免誤操作，需要對工作表進行保護，鼠標選定錄入數(shù)據區(qū)，點擊“格式”菜單下的“單元格”選項，在“單元格格式”對話框中點擊“保護”，去掉“鎖定”項前的“”，點擊“確定”。繼續(xù)點擊

19、“工具”菜單下的“保護”選項下的“保護工作表”，輸入兩次密碼，點擊“確定”，這樣，整張工作表除了原始數(shù)據區(qū)可以錄入數(shù)據外，其他區(qū)域均處于保護狀態(tài)，將電子表以模板形式保存，以備用9。3.結論（1）以前研究制成的表格程序，有以下局限性：對于非周期性給藥，如急救情況下的無規(guī)律給藥，無法進行血藥濃度的預期；對改變給藥方案，如給藥間隔或給藥劑量改變，因有一個基礎濃度，原來的表格程序在制定后續(xù)給藥方案時有困難；計算穩(wěn)態(tài)血藥濃度時，單元格編輯顯得冗長。（2）本文完成的表格程序，其單元格編輯節(jié)省一半工作量，其第n周期s次給藥后t的血藥濃度c（n,s;t）、穩(wěn)態(tài)第s次給藥后t時刻的血藥濃度c(s;t)、d mi

20、n 、d max、達坪分數(shù)和負荷劑量等，均可通過Excel表格的簡單操作，獲得同樣的計算結果。表格程序的計算結果與GPAP軟件的計算結果是一致的，讀者可以根據上一次給藥后時刻的血藥濃度等于該次給藥t=0時的血藥濃度來測試公式（1）輸入的準確性，AUC0的單元格編輯要注意單元格的引用正確，負荷劑量的測試采用匯代法，即給予負荷劑量后經時間的血藥濃度應與穩(wěn)態(tài)常規(guī)劑量時間的血藥濃度一致。其他給藥周期或穩(wěn)態(tài)的血藥濃度可利用Excel的重復計算功能得到，不必測試。（3）從理論上講，本文介紹的表格程序適用于所有線性代謝藥物靜脈滴注給藥的血藥濃度預期和方案設計，但因藥動學參數(shù)、V、k21、k31的有一定困難，

21、實際應用中僅對安全范圍較窄的藥物如利多卡因、氨茶堿、胺碘酮、萬古霉素及氨基糖苷類抗生素等進行藥物濃度監(jiān)測，可采用文獻報道的參數(shù)群體值，或進一步根據Bayasian反饋法獲得的個體化參數(shù)進行給藥方案設計。（4）Excel軟件是一種非常普及的辦公軟件，較之GPAP軟件10，本文建立的Excel表格形式的給藥方案設計程序，不僅有利于廣大臨床藥師更好地開展給藥方案設計，而且也有利于醫(yī)生能根據藥動學參數(shù)開展個體化給藥。參考文獻1 齊臘梅.應用電子表格Excel輔助設計個體化給藥方案.承德醫(yī)學院學報J，2002，19（1）：24-25.2 張春玲，蘇銀法.基于Excel軟件的靜脈注射多次給藥方案設計.中國

22、藥物與臨床J，2004,4（8）：587-5893 蘇銀法. Excel規(guī)劃求解法計算血管外給藥的藥代動力學參數(shù).中國藥物與臨床J，2005,5(6):424-4263 梁文泉.生物藥劑學與藥物動力學.人民衛(wèi)生出版社，2000,6.4 蘇成業(yè)，韓國柱.臨床藥物代謝動力學M.科學出版社，2003, 7.5 劉昌孝，劉定運.藥物動力學概論M.中國學術出版社.1982,3：240-251.6 蘇銀法，杜樂燕.運用Excel表格程序設計靜脈滴注的給藥方案.2006,31(8):481-483.7 蘇銀法，林中，杜樂燕，楊秀婓.中國臨床藥學雜志J.2004，13（5）：303-305.8 袁進，石磊，趙

23、樹進.基于Excel求解靜脈注射給藥隔室模型參數(shù)及藥動學參數(shù).中國藥師J.2007，10（2）：161-163.9 李霞，郭政，何穎，等. 藥物·受體·酶與免疫反應動力學數(shù)據分析M. 哈爾濱：黑龍江科學技術出版社，1997：52.綜述臨床藥物代謝動力學與Excel在藥學領域中的應用概述：臨床藥物代謝動力學是與醫(yī)學相結合的邊緣學科，本文介紹了臨床藥物代謝動力學在醫(yī)藥行業(yè)中的作用并結合當前研究前沿Excel軟件在藥學領域中的各種應用。簡單介紹了Excel在藥學實際工作應用中的優(yōu)勢。關鍵詞：藥物代謝動力學；Excel軟件；藥學1.臨床藥物代謝動力學1.1臨床藥物代謝動力學的研究對

24、象臨床藥物代謝動力學1（clinical pharmacokinetics）簡稱臨床藥代動力學或臨床藥動學，是近幾十年來迅速發(fā)展起來的一門新興學科，是藥物代謝動力學在（pharmacokinetics，簡稱藥代動力學或藥動學）的分支，它是應用藥代動力學基本規(guī)律與原理，研究藥物在人體的體內過程及體內藥物濃度隨時間變化的規(guī)律，從而在臨床上能夠為每一個病人制定出合理的給藥方案，達到安全、有效的治療效果，并能促進醫(yī)藥結合，推動醫(yī)學和藥代動力學的發(fā)展。1.2臨床藥物代謝動力學的主要任務臨床藥代動力學的主要任務是通過臨床藥代動力研究，對藥物的有效性與安全性做出科學評價，通過治療藥物監(jiān)測（therapeut

25、ic drug monitoring,TDM），制定與調整給藥方案，安全地使用藥物；通過藥物不良反應的定量研究，保障用藥安全；通過臨床藥代動力學有關知識的咨詢與醫(yī)療會診，合理使用藥物，提高藥物治療水平。臨床藥代動力學的發(fā)展證明，它不僅豐富了基礎藥理學與臨床藥理學的基本理論，成為現(xiàn)代藥理學和臨床藥理學的重要組成部分，而且在新藥的研究與開發(fā)、改進藥物劑型、加強藥品管理、提高醫(yī)療質量和醫(yī)藥研究水平方面也起著十分重要的作用。1.3臨床藥物代謝動力學的研究內容由于臨床藥代動力學是藥代動力學與醫(yī)學相結合的邊緣學科，其研究內容可分為兩個方面：一是藥理學方面的藥代動力學，二是臨床方面的臨床藥代動力學。以下是臨

26、床藥代動力學的主要研究內容。臨床藥代動力學與生物利用度研究在正常人機病人體內研究藥物的吸收、分布、代謝與排泄的動態(tài)變化規(guī)律，從而制定適合于每個病人的給藥方案（如給藥劑量、用法、給藥間隔時間、給藥途徑、用藥劑型等）?？芍苯討醚帩舛榷帱c動態(tài)測定法進行研究，關鍵在于建立一個靈敏度高、專一性強、重現(xiàn)性好的血漿藥物濃度測定方法。生物利用度（bioavailability）是指某藥物吸收進入血液循環(huán)的相對數(shù)量和速度，是評價藥物質量的一個重要指標，也是對某一藥物不同劑型的生物等效性（bioequivalence）做出正確判斷的常用指標。特殊人群的藥代動力學研究特殊人群是指特殊的生理或病理人群，常包括新生

27、兒、兒童、老年人、妊娠婦女以及病態(tài)者。特殊人群的藥代動力學與正常成人常有差異，是造成藥物反應個體差異性的重要原因。研究與闡明特殊人群的藥代動力學變化規(guī)律，有助于做到個體化給藥，從而達到提高療效，避免或減少不良反應的目的。治療藥物監(jiān)測治療藥物監(jiān)測又稱血藥濃度監(jiān)測，它是在藥代動力學原理指導下，應用先進的分析技術，通過測定血藥或其他體液中的藥物濃度，從而用于獲得最佳給藥劑量、優(yōu)化個體給藥方案的目的；同時，它也為藥物過量中毒的定量檢測以及病人是否遵醫(yī)囑用藥提供重要依據。治療藥物監(jiān)測也可稱為臨床藥代動力學監(jiān)測（clinical pharmacokinetic monitoring,CPM）。藥物相互作用

28、研究藥物相互作用是指兩種或兩種以上藥物合并使用或先后序貫使用時所引起的藥物作用的變化。這種變化可以是藥物作用的增強或減弱以及藥物作用時間的延長或縮短，從而導致有益的治療作用或有害的不良反應。通常所稱的藥物相互作用是指兩藥或兩藥以上在人體內相互作用而產生的不良反應。從藥代動力學角度定量分析合并用藥所致的藥物相互作用，能使個體化給藥更為精確有效。新藥開發(fā)與臨床評價藥代動力學研究已成為新藥開發(fā)與評價的重要組成部分。所謂新藥是指我國首創(chuàng)及未生產過的藥品，已生產的藥品制成新的復方制劑、改變劑型、改變給藥途徑、增加新的適應癥者也按新藥管理。國家藥品監(jiān)督管理局于1999年頒布的新藥審評辦法，將新藥評價分為臨

29、床前研究與臨床研究。新藥臨床前研究應包括動物藥代動力學研究以及復方制劑中多鐘組分對藥代動力學相互影響的研究。在臨床研究的I期試驗中應包括人體藥物代謝動力學的研究。規(guī)范化地、科學地完成上述內容的研究，對某些新藥給藥方案的設計與修訂是至關重要的。2.Excel軟件在藥學工作中的應用Excel是一種功能齊全的電子表格處理軟件，也是一種操作簡便的數(shù)據庫管理工具，在藥學實際工作中能簡便、準確地處理相關數(shù)據，降低工作強度、提高工作效率2。2.1 Excel在藥品管理中的應用Excel具有很強的數(shù)據庫功能，可直接將醫(yī)院信息管理系統(tǒng)（HIS）軟件中數(shù)據庫的數(shù)據導出應用。在相應的工作表中，導入有關數(shù)據和設置計算

30、關系式，其計算和填表工作，即可自動完成，可實現(xiàn)效期藥品管理、滯銷藥品管理、急救藥品管理、盤點金額統(tǒng)計、藥品盤點分析、麻醉藥品管理等動作。2.2 Excel在臨床藥學中的應用蘇銀法用Excel規(guī)劃求解法（PS-E）計算血管外給藥的藥代動力學參數(shù)，通過實例展示了PS-E在求解二室血管外給藥模型的藥代動力學參數(shù)的過程，現(xiàn)實該法擬合效果良好，可在一定約束條件下獲得藥代動力學參數(shù)的最優(yōu)解。PS-E研究的是各種措施對總體目標的影響，可以對多個變量得線性和非線性規(guī)劃問題進行求解。袁進等基于Excel函數(shù)設計單室模型間歇靜脈給藥方案，輸入t1/2，Vd、有效治療范圍等，設計求解參數(shù)，可計算出給藥時間間隔（t）

31、、滴注速度（k0）、利用折線圖繪制藥-時曲線，操作簡單，結果可靠。2.3 Excel在藥品檢驗中的應用 藥物制劑溶出度參數(shù)數(shù)據處理用函數(shù)庫中的AVERAGE、STEDV、CORREL、INTERCEPT、SLOPE、EXP(返回e的n次冪)、LN（返回自然對數(shù)）等函數(shù)命令，設計出計算溶出度的各參數(shù)（T0.1、T0.5、T4、T0.75、T0.6等值）5。 藥品檢驗數(shù)據處理藥品檢驗工作中原始數(shù)據處理6非常繁瑣，用Excel可實現(xiàn)原始數(shù)據的自動處理。按藥典規(guī)定的檢驗方法建立相應的模板，錄入原始數(shù)據即可自動計算出結果，如使用邏輯函數(shù)還可自動判斷結論是否符合規(guī)定。3.Excel程序在藥學計算可視化中的應用前景科學計算可視化7是把計算機圖形學與圖像處理技術應用于計算的綜合學科，探索如何把科學數(shù)據轉換成可視化的、有助于理解信息的計算方法?？茖W計算可視化在醫(yī)學、地質勘探、氣象預報、分子生物學、核科學等領域得到了廣泛的應用，是當前計算機科學的一個重要研究方向。藥物的研究、試驗、生產、銷售和使用過程中，隨著各種測量、統(tǒng)計的引入，大量數(shù)據產生出來，藥學計算始終是一個非常關鍵的問題。隨著數(shù)據量與日劇增，怎樣清晰地描述相關概