1、鹽酸依匹斯汀關(guān)鍵工藝參數(shù)風(fēng)險(xiǎn)評估報(bào)告Code No.報(bào)告編碼：QRM-P5-120403Page No.頁 數(shù)：共9頁 第1頁Effective Date生效日期：Preparation Unit起草部門：五車間Title職務(wù)/職稱：工藝員Prepared by起草人：Date of Preparation起草日期：Checked Unit審 核：五車間Title職務(wù)/職稱：主 任Checked by審核人：Date of Check審核日期：Checked Unit審 核：質(zhì)量檢驗(yàn)部Title職務(wù)/職稱：經(jīng)理Checked by審核人：Date of Check審核日期：Checked Un

2、it審 核：質(zhì)量保證部Title職務(wù)/職稱：副經(jīng)理Checked by審核人：Date of Check審核日期：Checked Unit審 核：設(shè)備工程部Title職務(wù)/職稱：經(jīng)理Checked by審核人：Date of Check審核日期：Checked Unit審 核：生產(chǎn)技術(shù)部Title職務(wù)/職稱：副經(jīng)理Checked by審核人：Date of Check審核日期：Checked Unit審 核：分管領(lǐng)導(dǎo)Title職務(wù)/職稱：生產(chǎn)總監(jiān)Checked by審核人：Date of Check審核日期：Approval 批 準(zhǔn)：分管領(lǐng)導(dǎo)Title職務(wù)/職稱：質(zhì)量總監(jiān)Approved by

3、批準(zhǔn)人：Date of Approval批準(zhǔn)日期：一、 收集和組織信息1. 產(chǎn)品概述鹽酸依匹斯汀在長壽廠區(qū)五車間進(jìn)行生產(chǎn)，車間于2007年建成并完成了廠房設(shè)施及設(shè)備的DQ、IQ、OQ驗(yàn)證。在2009年8月鹽酸依匹斯汀由重慶南岸廠區(qū)轉(zhuǎn)移至五車間進(jìn)行生產(chǎn)，所采用的工藝為已在我公司生產(chǎn)多年的成熟工藝，能穩(wěn)定可靠的生產(chǎn)出符合標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。2. 鹽酸依匹斯汀關(guān)鍵工藝參數(shù)工序關(guān)鍵工藝參數(shù)鹽酸依匹斯汀堿化堿化反應(yīng)關(guān)鍵物料投料量準(zhǔn)確稱量溫度()2535時(shí)間(h)2鹽酸依匹斯汀制備成鹽反應(yīng)關(guān)鍵物料投料量準(zhǔn)確稱量鹽酸調(diào)pH值12成品析晶溫度()05時(shí)間(h)2成品干燥溫度()70±2真空度(Mpa)-0.

4、085Mpa以上時(shí)間(h)12QRM-P5-120403鹽酸依匹斯汀關(guān)鍵工藝參數(shù)風(fēng)險(xiǎn)評估報(bào)告第 5 頁 共 8 頁3. 評估小組成員及職責(zé)組 長姓名職務(wù)部門職 責(zé)陳綿平主任五車間負(fù)責(zé)組織小組成員進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估，組織進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估報(bào)告編制，審核風(fēng)險(xiǎn)評估報(bào)告。主要成員姓名職務(wù)部門職 責(zé)葉春花工藝員五車間負(fù)責(zé)風(fēng)險(xiǎn)評估報(bào)告的編制，從生產(chǎn)角度評估質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，協(xié)同各相關(guān)部門完成質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評估。丁 磊夏秦川經(jīng)理質(zhì)量檢驗(yàn)部從檢測角度評估質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，協(xié)同各相關(guān)部門完成質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評估。何雪林副經(jīng)理質(zhì)量保證部從質(zhì)量管理角度評估質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，協(xié)同各相關(guān)部門完成質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評估。周 勇經(jīng)理設(shè)備工程部從生產(chǎn)設(shè)備角度評估質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，協(xié)同各相關(guān)部

5、門完成質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評估。楊洋副經(jīng)理生產(chǎn)技術(shù)部從技術(shù)角度評估質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，協(xié)同各相關(guān)部門完成質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評估。4. 風(fēng)險(xiǎn)問題各關(guān)鍵工藝參數(shù)是否可控？出現(xiàn)偏差時(shí)對產(chǎn)品質(zhì)量有何影響？風(fēng)險(xiǎn)如何？ 5. 危害因素根據(jù)產(chǎn)品的研發(fā)報(bào)告、結(jié)合反應(yīng)原理的理論分析，參考生產(chǎn)的歷史數(shù)據(jù)，關(guān)鍵工藝參數(shù)出現(xiàn)偏差潛在的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)如下：關(guān)鍵工藝參數(shù)潛在的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)工藝步驟工藝參數(shù)參數(shù)偏高參數(shù)偏低鹽酸依匹斯汀堿化堿化反應(yīng)中所用物料投料量準(zhǔn)確稱量物料投料量偏高，會(huì)導(dǎo)致反應(yīng)異常，雜質(zhì)增多。物料投料量偏低，會(huì)導(dǎo)致反應(yīng)不完全，雜質(zhì)含量增加。堿化反應(yīng)溫度2535溫度過高，可能會(huì)導(dǎo)致反應(yīng)異常，雜質(zhì)增多或產(chǎn)品變性。溫度過低，可能會(huì)導(dǎo)致反應(yīng)不完全，雜質(zhì)含量

6、增加。堿化反應(yīng)時(shí)間2小時(shí)反應(yīng)時(shí)間過長，可能會(huì)導(dǎo)致酸化反應(yīng)過度，副反應(yīng)發(fā)生，產(chǎn)品雜質(zhì)增多。反應(yīng)時(shí)間不足，會(huì)導(dǎo)致部分中間體酸化反應(yīng)不完全，雜質(zhì)增多。鹽酸依匹斯汀制備成鹽反應(yīng)中所用物料及中間體投料量準(zhǔn)確稱量物料投料量偏高，會(huì)導(dǎo)致物料配比變化，反應(yīng)不完全或反應(yīng)異常，產(chǎn)品雜質(zhì)增多。物料投料量偏低，會(huì)導(dǎo)致物料配比變化，反應(yīng)不完全或反應(yīng)異常，產(chǎn)品雜質(zhì)增多。鹽酸調(diào)pH12調(diào)pH值過高，成品酸度指標(biāo)將偏高，產(chǎn)品質(zhì)量不符合內(nèi)控質(zhì)量要求。調(diào)pH值過低，成品酸度指標(biāo)將偏低。產(chǎn)品質(zhì)量將不符合內(nèi)控質(zhì)量要求。成品析晶溫度05析晶溫度偏高，產(chǎn)品將析出不完全，產(chǎn)品收率將降低。溫度偏高對產(chǎn)品質(zhì)量影響很小。析晶溫度偏低，部分雜質(zhì)將

7、隨產(chǎn)品析出，產(chǎn)品雜質(zhì)含量可能增加。成品析晶時(shí)間2小時(shí)析晶時(shí)間過長，部分雜質(zhì)可能會(huì)析出，影響產(chǎn)品純度。析晶時(shí)間過短，產(chǎn)品析出不完全，影響產(chǎn)品收率。成品干燥溫度70±2干燥溫度偏高，可能影響產(chǎn)品色度，雜質(zhì)增加，影響產(chǎn)品純度。干燥溫度過低，可能導(dǎo)致產(chǎn)品干燥不充分，干燥失重超標(biāo)。成品干燥真空-0.085Mpa以上無潛在質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。真空過低，影響產(chǎn)品干燥效果，可能導(dǎo)致干燥失重不合格。成品干燥時(shí)間12小時(shí)干燥時(shí)間過長，可能影響產(chǎn)品色度，雜質(zhì)增加。干燥時(shí)間過短，會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品干燥不充分，干燥失重超標(biāo)。6. 風(fēng)險(xiǎn)管理進(jìn)程及預(yù)期結(jié)果通過對關(guān)鍵工藝參數(shù)的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行回顧性評估，確認(rèn)現(xiàn)有的風(fēng)險(xiǎn)控制措施能保證關(guān)鍵工藝

8、參數(shù)在可控的范圍內(nèi)，質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)屬于可接受水平。二、 風(fēng)險(xiǎn)分析1. 選擇工具鹽酸依匹斯汀為公司多年生產(chǎn)的產(chǎn)品，生產(chǎn)工藝比較成熟?；趯瘜W(xué)合成和生產(chǎn)過程的理解，采用PHA工具對質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分析。2. 定義分度嚴(yán)重性描述&定義可能性（頻率）描述&定義嚴(yán)重潛在的死亡或永久的傷害；主要藥政法規(guī)問題頻繁多次重復(fù)發(fā)生主要潛在的嚴(yán)重傷害但不是永久的傷害；顯著的藥政法規(guī)問題可能事件時(shí)常重現(xiàn)次要潛在輕微損害但不是永久的，次要的藥政法規(guī)問題且可以改正偶爾孤立發(fā)生的事件可忽略的潛在輕微不舒服但不是永久的，無藥政法規(guī)問題罕見有孤立發(fā)生可能，但不期望重現(xiàn)3. 定義矩陣可能性/ 頻率嚴(yán)重性可忽略的次要主要嚴(yán)

9、重頻繁低中高高可能低中高高偶爾微小中中高罕見微小低中中4. 定義行動(dòng)限高：此風(fēng)險(xiǎn)必須降低；中：把風(fēng)險(xiǎn)降低至合理的可能的水平；低：把風(fēng)險(xiǎn)降低至合理的可能的水平，但同時(shí)考慮成本/利益；微?。和ǔ榭梢越邮艿娘L(fēng)險(xiǎn)。QRM-P5-120403鹽酸依匹斯汀關(guān)鍵工藝參數(shù)風(fēng)險(xiǎn)評估報(bào)告第 7 頁 共 8 頁風(fēng)險(xiǎn)評估及風(fēng)險(xiǎn)控制風(fēng)險(xiǎn)評估序號(hào)潛在的風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)分析風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)控制措施采取措施后風(fēng)險(xiǎn)分析風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)可能性嚴(yán)重性得分可能性嚴(yán)重性得分1.反應(yīng)關(guān)鍵物料投料量出現(xiàn)差錯(cuò)可能主要高1) 操作人培訓(xùn)合格上崗；2) 物料計(jì)算、稱量雙人操作復(fù)核，IPC巡查；3) 臺(tái)秤定期校驗(yàn)，使用前檢查確認(rèn)在有效期內(nèi)。臺(tái)秤每天使用前自校。罕見次要

10、低2.堿化反應(yīng)溫度、時(shí)間超出參數(shù)范圍可能主要高1) 操作人員工藝合格上崗；2) 溫度由數(shù)顯式鉑電阻溫度計(jì)測量，精度高，穩(wěn)定性好；石英鐘計(jì)時(shí)，精確度較高，計(jì)時(shí)準(zhǔn)確。溫度計(jì)定期校驗(yàn)。使用前確認(rèn)在效期內(nèi)；3) 溫度、時(shí)間控制雙人復(fù)核記錄，IPC巡查；4) 公用系統(tǒng)穩(wěn)定可靠，外接動(dòng)力供應(yīng)穩(wěn)定，停供極少，有計(jì)劃性，有備用動(dòng)力；控溫介質(zhì)溫度穩(wěn)定性高，可控性好。罕見次要低3.成鹽調(diào)pH值超出參數(shù)范圍可能主要高1) 操作人員培訓(xùn)合格上崗；2) 崗位使用精密試紙進(jìn)行pH值檢測調(diào)試，雙人操作復(fù)核。罕見次要低4.成品析晶溫度、時(shí)間超出參數(shù)范圍可能主要高1) 操作人員工藝培訓(xùn)合格上崗；2) 使用數(shù)顯式鉑電阻溫度計(jì)測量

11、溫度，精度高，穩(wěn)定性好；時(shí)間使用石英鐘計(jì)時(shí)，精確度高，計(jì)時(shí)準(zhǔn)確。3) 溫度計(jì)定期校驗(yàn)。使用前確認(rèn)在效期內(nèi)；4) 溫度、時(shí)間控制雙人操作復(fù)核；5) 公用系統(tǒng)穩(wěn)定可靠，外接動(dòng)力供應(yīng)穩(wěn)定，停供極少，有計(jì)劃性，有備用動(dòng)力；控溫介質(zhì)溫度穩(wěn)定性高，可控性好。罕見次要低5.成品干燥溫度、時(shí)間、真空超出參數(shù)范圍可能主要高1) 操作人員工藝培訓(xùn)合格上崗；2) 車間使用數(shù)顯式鉑電阻溫度計(jì)測量溫度，精度高，穩(wěn)定性好；時(shí)間使用石英鐘計(jì)時(shí)，精確度高，計(jì)時(shí)準(zhǔn)確。真空表測量精度為0.02MPa，能夠充分滿足工藝要求；3) 溫度計(jì)定期校驗(yàn)。使用前確認(rèn)在效期內(nèi)；4) 溫度、時(shí)間、真空度控制雙人操作復(fù)核；5) 公用系統(tǒng)穩(wěn)定可靠，外