1、炎癥、感染和膿毒癥的早期生物標(biāo)志物炎癥、感染和膿毒癥的早期生物標(biāo)志物 IL-6 & PCTRoche診斷公司楚博9 9stst April. 2013 April. 2013內(nèi)容內(nèi)容膿毒癥概述膿毒癥概述膿毒癥的生物標(biāo)志物膿毒癥的生物標(biāo)志物IL-6 & PCTIL-6 & PCT臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用臨床病例臨床病例 85歲老年女性進(jìn)入急診科時(shí)主要臨床癥狀：進(jìn)行性呼吸困難3周。3周以來(lái)，患者感覺(jué)呼吸急促進(jìn)行性加重，有輕微咳嗽但沒(méi)有咳痰，無(wú)胸痛既往病史：慢性阻塞性肺病，冠心病，有安裝心臟起搏器，輕微癡呆基礎(chǔ)生命體征： 血壓130/75mmHg，體溫 38.1，心率 95/min, 呼吸 27/min，S

2、pO2=88%體格檢查：雙肺羅音及明顯的喘息，雙腿凹陷性水腫(+)臨床病例臨床病例 鑒別診斷鑒別診斷 需要盡快明確呼吸困難的病源，心源性還是肺源性？ 充血性心衰？ 慢性阻塞性肺病的惡化？ 慢性阻塞性肺病伴二次感染？往往胸片檢查有診斷價(jià)值！臨床病例臨床病例 這個(gè)病例胸片沒(méi)有任何的臨床輔助意義臨床病例臨床病例 面臨的問(wèn)題1、患者年齡較大并且體質(zhì)很差， 體格檢查沒(méi)有特異性 2、胸部X光檢查沒(méi)有任何幫助 3、急性呼吸困難的治療是一個(gè)挑戰(zhàn)。呼吸困難有可能來(lái)自于：心臟、肺，其治療有一定難度，必須立刻明確病因來(lái)源，呼吸困難也有可能來(lái)源于綜合因素因此急需得到有價(jià)值的臨床輔助信息，并立即開(kāi)始經(jīng)驗(yàn)性的治療手段！臨

3、床病例臨床病例 立即開(kāi)始抗生素治療策略依據(jù)實(shí)驗(yàn)室檢查依據(jù)實(shí)驗(yàn)室檢查: : WBC： 4.8*109 / L ( 4.0-10.0*109/L ) NT-proBNP： 200 (450 pg/mL) PCT ：1.67 ng/mL ( 0.5 ng/ml ) 考慮COPD伴發(fā)二次細(xì)菌感染可能性較大，立即開(kāi)始抗生素治療策略內(nèi)容內(nèi)容膿毒癥概述膿毒癥概述膿毒癥的生物標(biāo)志物膿毒癥的生物標(biāo)志物IL-6 & PCTIL-6 & PCT臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用膿毒癥的發(fā)展膿毒癥的發(fā)展 炎癥/感染/膿毒癥三者的關(guān)系全身炎癥反應(yīng)綜合征全身炎癥反應(yīng)綜合征 (SIRS)(SIRS) 重度的外傷、燒傷、出血性休克或感染膿毒癥

4、（膿毒癥（sepsissepsis）SIRS + 感染重度膿毒癥（重度膿毒癥（severe sepsissevere sepsis）膿毒癥 + 器官功能不全膿毒性休克（膿毒性休克（sepsis shocksepsis shock）重度膿毒癥 + 低血壓多器官功能障礙綜合征多器官功能障礙綜合征 (MODS) (MODS) * * Consensus Conference: Am. College of Chest Physicians/ Soc. Of Crit. Care Medicine (ACCP/SCCM) Consensus Conference: Am. College of Che

5、st Physicians/ Soc. Of Crit. Care Medicine (ACCP/SCCM) SIRS/SIRS/膿毒癥膿毒癥/ /重度膿毒癥重度膿毒癥/ /膿毒性休克膿毒性休克時(shí)間相關(guān)性疾病感染感染/ /外傷外傷 SIRSSIRS 膿毒癥膿毒癥 重度膿毒癥重度膿毒癥/ / 膿毒性休克膿毒性休克28 28 天死亡率天死亡率 10%10% 20%20% 40%40% 高達(dá)高達(dá) 80%80%全身炎癥反應(yīng)綜合征SIRS + 感染膿毒癥 + 器官功能不全局部炎癥膿毒癥膿毒癥正確診斷和治療推遲1小時(shí)，死亡率增加7.6%Kumar A., et al.Crit Care Med.2006膿

6、毒癥膿毒癥發(fā)病率逐年升高的疾病美國(guó)美國(guó) 380萬(wàn)全身炎癥反應(yīng)綜合征 2000年：750,000 新發(fā)重癥膿 毒癥 (死亡率為20-50%) 1979 ：153,400 膿毒性休克， (死亡率為40- 60%) 1979-2000年美國(guó)的膿毒癥的發(fā)病率上升 191%191% (見(jiàn)圖1)膿毒癥的死亡率最高膿毒癥的死亡率最高死亡病例明顯高于心血管疾病和常見(jiàn)腫瘤疾病類(lèi)型疾病類(lèi)型死亡病例死亡病例重癥的膿毒血癥215,000急性心梗193,000肺癌156,000結(jié)直腸癌57,000乳腺癌42,000數(shù)據(jù)來(lái)源：禮來(lái)網(wǎng)站 DATAMANAGER相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)SIRS 全身炎癥反應(yīng)綜合征體溫體溫:

7、38: 38 C or 36C or 90/min; 90/min; 呼吸頻率呼吸頻率 20min, 20min,或過(guò)度通氣或過(guò)度通氣 (CO2 32 Torr, 4.3kPa)(CO2 12,000 or 12,000 or 10% 10% 未成熟中性粒細(xì)胞未成熟中性粒細(xì)胞膿毒癥SIRS+SIRS+感染感染嚴(yán)重膿毒癥膿毒癥膿毒癥+ +器官功能不全器官功能不全Septic Shock感染性休克嚴(yán)重膿毒癥嚴(yán)重膿毒癥+ +補(bǔ)液不能糾正的低血壓補(bǔ)液不能糾正的低血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)主要依據(jù)臨床癥狀診斷標(biāo)準(zhǔn)主要依據(jù)臨床癥狀和體征和體征血細(xì)菌培養(yǎng)至少需要血細(xì)菌培養(yǎng)至少需要48-7248-72小時(shí)，超過(guò)小時(shí)，超過(guò)4

8、0%40%的假陰性的假陰性膿毒癥膿毒癥由感染或高度疑似感染引起的SIRS膿毒癥的死亡率高，嚴(yán)重危害人體健康。膿毒癥患者主要分布在急診科急診科和ICUICU膿毒癥的發(fā)病率急劇上升，28天死亡率高達(dá)80%80%膿毒癥的死亡率與及時(shí)診斷正確治療的時(shí)間時(shí)間密切相關(guān)目前的診斷標(biāo)準(zhǔn)主要依據(jù)臨床癥狀和體征，缺少一定的特異性缺少一定的特異性血細(xì)菌培養(yǎng)至少需要48-72小時(shí)，超過(guò)超過(guò)40%40%的假陰性的假陰性IL-6IL-6和和PCTPCT的出現(xiàn)為膿毒癥更早更準(zhǔn)確的診斷提供依據(jù)的出現(xiàn)為膿毒癥更早更準(zhǔn)確的診斷提供依據(jù)？?jī)?nèi)容內(nèi)容膿毒癥膿毒癥概述概述膿毒癥膿毒癥的生物標(biāo)志物的生物標(biāo)志物IL-6 & PCTIL-6

9、& PCT臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用炎癥的生物標(biāo)志物炎癥的生物標(biāo)志物細(xì)菌和其他微生物細(xì)菌和其他微生物局部反應(yīng)局部反應(yīng)全身反應(yīng)全身反應(yīng)肝肝血液血液?jiǎn)魏思?xì)胞單核細(xì)胞細(xì)胞細(xì)胞因子因子IL-6IL-6急性時(shí)相急性時(shí)相反應(yīng)蛋白反應(yīng)蛋白PCT/CRPPCT/CRP內(nèi)毒素內(nèi)毒素Albrecht, p., et al. Anal Bioanal Chem. 2009膿毒癥的生物標(biāo)志物膿毒癥的生物標(biāo)志物IL-6/PCT/CRP為主要的標(biāo)志物IL-6IL-6降鈣素原（降鈣素原（PCTPCT）C C反應(yīng)蛋白（反應(yīng)蛋白（CRPCRP）白細(xì)胞計(jì)數(shù)內(nèi)毒素人白細(xì)胞DR抗原（HLA-DR）蛋白CIL-10HMG-1Report of

10、the 5th Toronto Sepsis Roundtable, Toronto, Ontario, Canada, October 25, 26, 2000.膿毒癥生物主要標(biāo)志物產(chǎn)生時(shí)間膿毒癥生物主要標(biāo)志物產(chǎn)生時(shí)間啟動(dòng)啟動(dòng)中性粒細(xì)胞趨化中性粒細(xì)胞趨化單核細(xì)胞趨化單核細(xì)胞趨化IL-6/IL-8/TNFIL-6/IL-8/TNF的產(chǎn)生的產(chǎn)生產(chǎn)生產(chǎn)生PCTPCT產(chǎn)生產(chǎn)生CRPCRP膿毒癥的發(fā)生膿毒癥的發(fā)生Albrecht, p., et al. Anal Bioanal Chem. 2009IL-6: IL-6: 多來(lái)源多來(lái)源 多作用多作用IL-6PC12 細(xì)細(xì)胞胞CRPFibrinogenS

11、AAetc.骨髓瘤骨髓瘤細(xì)細(xì)胞胞系膜系膜細(xì)細(xì)胞胞肝肝細(xì)細(xì)胞胞神神經(jīng)細(xì)經(jīng)細(xì)胞分化胞分化角化角化細(xì)細(xì)胞胞B 細(xì)細(xì)胞胞Ig 產(chǎn)產(chǎn)生生T 細(xì)細(xì)胞胞分化分化B 細(xì)細(xì)胞胞T細(xì)細(xì)胞胞 表皮角化表皮角化細(xì)細(xì)胞胞系膜系膜細(xì)細(xì)胞胞單單核核細(xì)細(xì)胞胞內(nèi)皮內(nèi)皮細(xì)細(xì)胞胞成成纖維纖維母母細(xì)細(xì)胞胞巨噬巨噬細(xì)細(xì)胞胞合胞體滋養(yǎng)合胞體滋養(yǎng)層細(xì)層細(xì)胞胞巨核巨核細(xì)細(xì)胞胞血小板血小板產(chǎn)產(chǎn)生生破骨破骨細(xì)細(xì)胞胞激活激活造血肝造血肝細(xì)細(xì)胞胞多向多向細(xì)細(xì)胞集落胞集落形成形成細(xì)細(xì)胞胞Naka T, et al. Arthritis Res 2002; 4(Suppl 3):S233S242.增殖增殖IL-6IL-6的臨床意義的臨床意義膿毒癥的早期

12、預(yù)警預(yù)警指標(biāo)IL-6在膿毒癥的早期階段快速升高，是半衰期最長(zhǎng)（45min），相對(duì)穩(wěn)定的炎癥介質(zhì)。IL-6 水平的升高出現(xiàn)在疾病早期，為膿毒癥的早期預(yù)警指標(biāo)，提示患者發(fā)生膿毒癥的風(fēng)險(xiǎn)增高。膿毒癥患者各種生物標(biāo)志物的水平變化降鈣素原降鈣素原感染（細(xì)菌）機(jī)體多個(gè)組織均可產(chǎn)生健康人的降鈣素原細(xì)菌感染患者降鈣素原CalcitoninPCTMller B. et al., JCEM 2001正常生理?xiàng)l件下，降鈣素主要有人甲狀腺分泌（其中呼吸系統(tǒng)上皮也正常生理?xiàng)l件下，降鈣素主要有人甲狀腺分泌（其中呼吸系統(tǒng)上皮也可少量分泌可少量分泌；病理情況下的病理情況下的PCT比生理?xiàng)l件下的比生理?xiàng)l件下的PCT少了羧基端的

13、兩少了羧基端的兩個(gè)氨基酸個(gè)氨基酸降鈣素原的血液動(dòng)力學(xué)降鈣素原的血液動(dòng)力學(xué)Brunkhorst FM et al., Intens. Care Med (1998) 24: 888-892 快速：感染開(kāi)始后3小時(shí)即可測(cè)得，6-12小時(shí)后達(dá)到峰值峰值最高可達(dá)1000 ng/ml半衰期: 接近24 hrs不受腎功能狀態(tài)的影響，不受激素治療影響。是早期診斷的特異性指標(biāo)。特異性指標(biāo)。PCTPCT與感染和膿毒癥的嚴(yán)重程度正相關(guān)膿毒癥膿毒癥 器官功能障礙器官功能障礙Harbarth S et al. Am J Respir Crit Care Med 2001, 164: 396-402Meisner M

14、et al., Critical Care 1999, 3(1): 45-50 Krger S. et al., Eur Respir J 2008; 31: 349355同時(shí)可以反映器官的功能狀態(tài)同時(shí)可以反映器官的功能狀態(tài)對(duì)于肺炎的患者，對(duì)于肺炎的患者，PCTPCT的水平越高，的水平越高，病情越重病情越重PCTPCT臨床意義臨床意義增加膿毒癥診斷的準(zhǔn)確性，早期診斷的特異性特異性指標(biāo)Harbarth S. Am J Respir Crit Care Med 2001AUC=0.94AUC=0.77PCT對(duì)膿毒性休克的預(yù)測(cè)診斷價(jià)值為：敏感性100%、特異性72%、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值86%、陰性預(yù)測(cè)值92

15、%。 發(fā)熱白細(xì)胞異常低血壓其他體征臨床疑似膿毒癥PCTPCT檢測(cè)檢測(cè)PCT0.5 ng/mLPCT0.5 ng/mL0.5PCT2 ng/mL0.5PCT2 ng/mLPCT2 ng/mLPCT2 ng/mL排除膿毒癥膿毒癥可能性較大膿毒癥確診12-2412-24小時(shí)小時(shí)后再次檢測(cè)后再次檢測(cè)PCTPCT其他原因的全身感染反應(yīng)其他原因的全身感染反應(yīng)局部感染局部感染及時(shí)抗生素治療及時(shí)抗生素治療檢測(cè)是否有其他檢測(cè)是否有其他炎癥原因炎癥原因查找感染源查找感染源是否存在器官灌注不足是否存在器官灌注不足抗生素治療和對(duì)癥治療抗生素治療和對(duì)癥治療PCT PCT 臨床意義臨床意義膿毒癥診斷流程圖PCT PCT

16、臨床意義臨床意義膿毒癥病程的監(jiān)測(cè)膿毒癥膿毒癥檢測(cè)檢測(cè)PCTPCTPCTPCT每日下降每日下降30-50%30-50%PCTPCT維持在高水平維持在高水平或持續(xù)升高或持續(xù)升高每每2424小小時(shí)檢測(cè)時(shí)檢測(cè)PCTPCT感染未感染未控制控制發(fā)生新的感染發(fā)生新的感染抗膿毒癥治療抗膿毒癥治療12-2412-24小時(shí)小時(shí)后再次檢測(cè)后再次檢測(cè)PCTPCTPCTPCT每日下降每日下降30-50%30-50%持續(xù)數(shù)日持續(xù)數(shù)日感染感染控制控制每每2424小時(shí)重復(fù)檢小時(shí)重復(fù)檢測(cè)測(cè)PCTPCT直至降至直至降至0.5 ng/ml0.5 ng/mlPCTPCT反映膿毒癥患者的預(yù)后反映膿毒癥患者的預(yù)后采用PCT監(jiān)測(cè)改善患者生

17、存The Procalcitonin and Survival Study (PASS) PCT與膿毒癥生存率相關(guān)性研究生存曲線PCT低水平生存曲線PCT高水平治療后PCT不能降至1ng/mL，預(yù)后較差PCTPCT反映抗生素治療療效反映抗生素治療療效治療有效患者的PCT水平下降Christ-Crain M et al. Chest 2004, 126(4):708s第8天更換有效抗生素后PCT水平下降PCTPCT指導(dǎo)抗生素的合理使用指導(dǎo)抗生素的合理使用減少非必須抗生素的使用，縮短使用時(shí)間Christ-Crain et al., Lancet 2004

18、, 363(9409) : 600-607Christ-Crain M et al. Am J Respir Crit Care Med. 2006 Apr 7 超過(guò) 50% 患者減少了抗生素的使用 同樣的臨床效果縮短抗生素使用周期從13至6天 同樣的臨床效果是否進(jìn)行抗生素治療是否進(jìn)行抗生素治療抗生素治療的時(shí)間抗生素治療的時(shí)間PCTPCT指導(dǎo)抗生素的合理使用指導(dǎo)抗生素的合理使用降低膿毒癥總的住院時(shí)間Nobre V. et al, Am J Respir Crit Care Med 2008, 177: 498505總住院時(shí)間從25天降低至19天PCTPCT臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用指導(dǎo)下呼吸道感染抗生素

19、使用的臨界值Christ-Crain M, et al. Lancent. 2004,363:600-7F.M. Brunkhorst, 16th Critical Care Symposium Istanbul, 28th Aptil 2007Crit Care Med. 2008 Jan;36(1):296-327 2008, 瑞典膿毒癥指南瑞典膿毒癥指南Surviving SepsisCampaign guideline Update 2008:PCT .often useful“German sepsis guidelines, update 2007:PCTPCT進(jìn)入膿毒癥診療的多個(gè)

20、指南進(jìn)入膿毒癥診療的多個(gè)指南France France 法國(guó)法國(guó) 急性細(xì)菌性腦膜炎實(shí)用指南Germany Germany 德國(guó)德國(guó)膿毒癥診療指南LRTI 診療指南Spain Spain 西班牙SEUP (西班牙兒科急診協(xié)會(huì))把PCT 列入嬰兒原因不明發(fā)熱 (FWS)診斷樹(shù)中American College of Critical Care MedicineAmerican College of Critical Care Medicineupdate 2008update 2008. 2008ACR重癥醫(yī)學(xué)指南將PCT納入發(fā)熱患者膿毒癥的鑒別診斷 (推薦級(jí)別2級(jí)) 膿毒癥診斷的生物標(biāo)志物膿毒癥

21、診斷的生物標(biāo)志物目前推薦IL-6和PCT聯(lián)合檢測(cè)是膿毒癥的診斷、監(jiān)測(cè)和預(yù)后評(píng)估的最佳指標(biāo)An Informal Categorization of Biomarkers of Sepsis Marker Diagnosis Prognosis Monitoring Procalcitonin Interleukin 6 White cell count Endotoxin C-reactive protein HLA-DR Protein C IL-10 HMG-1 + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + Report of the 5th Toronto Sepsis Roundtable, Toronto, Ontario, Canada, October 25, 26, 2000.炎癥炎癥/ /感染感染/ /膿毒癥膿毒癥 IL-6與PCT聯(lián)合檢測(cè)為判斷疾病的狀態(tài)提供更全面的信息 感染感染/