1、會(huì)計(jì)學(xué)1第一頁(yè)，共48頁(yè)。細(xì)菌耐藥性發(fā)展細(xì)菌耐藥性發(fā)展(fzhn)迅速迅速第1頁(yè)/共47頁(yè)第二頁(yè)，共48頁(yè)。細(xì)菌細(xì)菌(xjn)耐藥性發(fā)展迅速耐藥性發(fā)展迅速第2頁(yè)/共47頁(yè)第三頁(yè)，共48頁(yè)。The Brazilian clone of methicillin-resistant S. aureus (MRSA), isolated in 1994 (2), was resistant (R) to nearly all the antibiotics listed.Most of the resistance mechanisms were not adaptive (A), but acqui

2、red (+) from an extraspecies source. In contrast, an invasive strain of S. aureus (MSSA), recovered in 1930, was susceptible (S) to all the agents.第3頁(yè)/共47頁(yè)第四頁(yè)，共48頁(yè)。 1980 1985 1990 1995 2000*Fluoroquinoline-resistant Pseudomonas aeruginosa6050403020100MRSAVREFQRP*分分離離率率%第4頁(yè)/共47頁(yè)第五頁(yè)，共48頁(yè)。第5頁(yè)/共47頁(yè)第六頁(yè)，共

3、48頁(yè)。第6頁(yè)/共47頁(yè)第七頁(yè)，共48頁(yè)。第7頁(yè)/共47頁(yè)第八頁(yè)，共48頁(yè)。第8頁(yè)/共47頁(yè)第九頁(yè)，共48頁(yè)。第9頁(yè)/共47頁(yè)第十頁(yè)，共48頁(yè)。第10頁(yè)/共47頁(yè)第十一頁(yè)，共48頁(yè)。2006年11月17日：上海檢查多寶魚，發(fā)現(xiàn)存在藥物殘留超標(biāo)。滬西水產(chǎn)市場(chǎng)(shchng)發(fā)出通知，要求即日停止銷售多寶魚，原因是“市場(chǎng)(shchng)上所銷售的多寶魚，全部不同程度地被檢驗(yàn)出含有硝基呋喃類代謝物、環(huán)丙沙星、孔雀石綠及土霉素等藥物” 第11頁(yè)/共47頁(yè)第十二頁(yè)，共48頁(yè)。第12頁(yè)/共47頁(yè)第十三頁(yè)，共48頁(yè)。紅霉素紅霉素最廣泛的紅霉素抗性產(chǎn)生及傳播的機(jī)制最廣泛的紅霉素抗性產(chǎn)生及傳播的機(jī)制(jzh)是

4、通過(guò)在核糖體是通過(guò)在核糖體A2058的的N6上單甲基上單甲基和雙甲基化來(lái)降低紅霉素與和雙甲基化來(lái)降低紅霉素與RNA的親和力而產(chǎn)生抗性的親和力而產(chǎn)生抗性Erm機(jī)制機(jī)制(jzh)是金黃色葡萄球菌產(chǎn)生紅霉素抗性的主要原因，金黃色葡萄球菌主要是金黃色葡萄球菌產(chǎn)生紅霉素抗性的主要原因，金黃色葡萄球菌主要靠靠ermA、ermB、ermC及及ermF這四個(gè)基因的產(chǎn)物來(lái)甲基化修飾堿基而得到紅霉這四個(gè)基因的產(chǎn)物來(lái)甲基化修飾堿基而得到紅霉素抗性素抗性 腺嘌呤腺嘌呤CH3第13頁(yè)/共47頁(yè)第十四頁(yè)，共48頁(yè)。實(shí)驗(yàn)證明：實(shí)驗(yàn)證明：將攜帶鏈霉素耐受基因的將攜帶鏈霉素耐受基因的DNADNA片段加入到肺炎鏈球菌培養(yǎng)物中，同

5、時(shí)加入一定劑量（片段加入到肺炎鏈球菌培養(yǎng)物中，同時(shí)加入一定劑量（625ng/ml 625ng/ml ，鏈霉素必須適量避免導(dǎo)致菌體大規(guī)模死亡，）的鏈霉素，并用，鏈霉素必須適量避免導(dǎo)致菌體大規(guī)模死亡，）的鏈霉素，并用(bn yn)(bn yn)無(wú)鏈霉素添加的培養(yǎng)物作為對(duì)照無(wú)鏈霉素添加的培養(yǎng)物作為對(duì)照結(jié)果顯示，在鏈霉素處理過(guò)的培養(yǎng)物中出現(xiàn)了耐受，而對(duì)照實(shí)驗(yàn)中則沒(méi)有出現(xiàn)耐受，因此可以確定鏈霉素誘發(fā)的感受態(tài)細(xì)胞能夠有效吸收外源結(jié)果顯示，在鏈霉素處理過(guò)的培養(yǎng)物中出現(xiàn)了耐受，而對(duì)照實(shí)驗(yàn)中則沒(méi)有出現(xiàn)耐受，因此可以確定鏈霉素誘發(fā)的感受態(tài)細(xì)胞能夠有效吸收外源DNADNA用于同源重組用于同源重組 肺炎鏈球菌感受態(tài)調(diào)

6、控肺炎鏈球菌感受態(tài)調(diào)控(dio kn)系統(tǒng)系統(tǒng) 絲裂菌素絲裂菌素C C能夠誘導(dǎo)肺炎鏈球菌中能夠誘導(dǎo)肺炎鏈球菌中ComCom基因的表達(dá)，使正常細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)楦惺軕B(tài)細(xì)胞從而促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)部的轉(zhuǎn)化作用基因的表達(dá)，使正常細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)楦惺軕B(tài)細(xì)胞從而促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)部的轉(zhuǎn)化作用 第14頁(yè)/共47頁(yè)第十五頁(yè)，共48頁(yè)。某些抗生素如絲裂菌素某些抗生素如絲裂菌素C C和喹喏酮能在大腸桿菌中誘發(fā)和喹喏酮能在大腸桿菌中誘發(fā)SOSSOS反應(yīng)反應(yīng)SOSSOS反應(yīng)是細(xì)胞的一種易錯(cuò)修復(fù)機(jī)制，通過(guò)提高突變率從而反應(yīng)是細(xì)胞的一種易錯(cuò)修復(fù)機(jī)制，通過(guò)提高突變率從而(cng (cng r)r)降低菌體的死亡率降低菌體的死亡率第15頁(yè)/共47頁(yè)第十六

7、頁(yè)，共48頁(yè)。第16頁(yè)/共47頁(yè)第十七頁(yè)，共48頁(yè)。a, In the absence of antibiotic stress, wild-type cells naturally produce indole b, Under antibiotic stress, wild-type cells stop producing indole and eventually diec, When a drug-resistant mutant emerges, it is able to produce indole even under antibiotic stress. This indo

8、le allows the more vulnerable cells in the population to survive the antibiotic stress, by inducing various antibiotic-tolerance mechanisms, thereby boosting the survival capacity of the population第17頁(yè)/共47頁(yè)第十八頁(yè)，共48頁(yè)。第18頁(yè)/共47頁(yè)第十九頁(yè)，共48頁(yè)?！疤S的基因跳躍的基因”與與Barbara McClintock 1951年發(fā)現(xiàn)，年發(fā)現(xiàn)，1983年在她年在她81歲高齡歲高齡(g

9、olng)時(shí)獲得了諾時(shí)獲得了諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng) 敏感菌通過(guò)敏感菌通過(guò)(tnggu)(tnggu)攜帶有耐藥基攜帶有耐藥基因的因的質(zhì)粒轉(zhuǎn)移獲得耐藥性的過(guò)程質(zhì)粒轉(zhuǎn)移獲得耐藥性的過(guò)程 腸球菌的耐藥菌株增多腸球菌的耐藥菌株增多(zn du)可基于由多種轉(zhuǎn)座子介導(dǎo)的耐藥基因轉(zhuǎn)可基于由多種轉(zhuǎn)座子介導(dǎo)的耐藥基因轉(zhuǎn)移移第19頁(yè)/共47頁(yè)第二十頁(yè)，共48頁(yè)。第20頁(yè)/共47頁(yè)第二十一頁(yè)，共48頁(yè)。青霉素青霉素頭孢菌素頭孢菌素(tu bo jn s)- -內(nèi)內(nèi)酰酰胺胺酶酶NSCH3CH3CO2RCONH_OO-HNSCH3CH3CO2_RCONHONSCH2RCO2RCON_OHO-HNSRCONHOCO2_

10、CH2+RO-HNSRCONHOCO2_CH3+R- -內(nèi)內(nèi)酰酰胺胺酶酶第21頁(yè)/共47頁(yè)第二十二頁(yè)，共48頁(yè)。NNNNNCH2OHHOOO POOHOOSOHOHNH2CH312345CONHCH2NH2CH2CCH3CHHCCH3RAMPR=OH林可霉素R=CL克林霉素OH3CHOOCH2OOCH3HOCH3CH3OHOCH3R1CH3R2CH3H2OOHOHOH3COHCH3CH3HOCH3CH3OR1OR2CH3OHOC123456789101112131415123456789101112131415第22頁(yè)/共47頁(yè)第二十三頁(yè)，共48頁(yè)。第23頁(yè)/共47頁(yè)第二十四頁(yè)，共48頁(yè)。NO

11、OHOHCO2HNSCH3CH3COOHOHCOCHNH2NHO棒酸棒酸羥氨芐青霉素羥氨芐青霉素組成奧格門汀組成奧格門汀 的兩種化合物的結(jié)構(gòu)的兩種化合物的結(jié)構(gòu)NOOHOHCO2H棒酸棒酸 NSCH3CH3COOHOHCOCHNNaOOCS羧噻吩青霉素羧噻吩青霉素組成替門汀的兩種化合物的結(jié)構(gòu)組成替門汀的兩種化合物的結(jié)構(gòu)第24頁(yè)/共47頁(yè)第二十五頁(yè)，共48頁(yè)。NSCH3CH3COOHOHCOCHNH2NOSCOOHCH3CH3OOO舒巴坦舒巴坦 氨芐青霉素氨芐青霉素OSCOOHCH3CH3OOO舒巴坦舒巴坦NOHCOCHNHNHOCONNOOC2H5SCOONaCH2SNNNNNCH3頭孢哌酮頭孢

12、哌酮組成組成(z chn)舒普深的兩種化合物的結(jié)構(gòu)舒普深的兩種化合物的結(jié)構(gòu)第25頁(yè)/共47頁(yè)第二十六頁(yè)，共48頁(yè)。NSOOOCOOHCH3CH2NNNCHCOHNHNCONNC2H5OONSOCH3CH3COONa他佐巴坦他佐巴坦氧哌嗪青霉素氧哌嗪青霉素NSCH3CH3OCOOCH2OOCNSH3CH3CONHCCHONH2青霉烷砜和氨芐青霉素縮合成青霉烷砜和氨芐青霉素縮合成(hchng)雙酯化合物舒他西林雙酯化合物舒他西林第26頁(yè)/共47頁(yè)第二十七頁(yè)，共48頁(yè)。第27頁(yè)/共47頁(yè)第二十八頁(yè)，共48頁(yè)。 向青霉素分子中受向青霉素分子中受-內(nèi)酰胺酶攻擊部位附近導(dǎo)入障礙性基團(tuán)，使酶內(nèi)酰胺酶攻擊部位

13、附近導(dǎo)入障礙性基團(tuán)，使酶難與之結(jié)合，從而保護(hù)難與之結(jié)合，從而保護(hù)(boh)(boh)青霉素免遭分解青霉素免遭分解第28頁(yè)/共47頁(yè)第二十九頁(yè)，共48頁(yè)。ONNOCH3ONSOCH2OCOCH3COOHH頭孢呋辛(cefuroxime)頭孢噻肟(cefotaxime)NONSOCH2OCOCH3COOHHNSNOCH3H2NNONSOCOOHHNSNOHH2NCH2頭孢地尼(cefdinir)第29頁(yè)/共47頁(yè)第三十頁(yè)，共48頁(yè)。頭孢西丁頭孢西丁頭孢美唑頭孢美唑頭孢替坦頭孢替坦頭孢拉腙頭孢拉腙對(duì)超廣譜對(duì)超廣譜(un p)-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定頭孢米諾頭孢米諾第30頁(yè)/共47頁(yè)第三十一頁(yè)，共4

14、8頁(yè)。OOHH3CHNOONH2RHNHOONH2H2NOHH3CR慶大霉素依替米星OOHH3CHNOONH2RHNHOONH2H2NOHH3CR西梭霉素乙基西梭霉素 異帕米星異帕米星阿米卡星阿米卡星第31頁(yè)/共47頁(yè)第三十二頁(yè)，共48頁(yè)。地貝卡星地貝卡星( (雙去氧卡那霉素雙去氧卡那霉素B)B)卡那霉素卡那霉素B B阿貝卡星是地貝卡星的阿貝卡星是地貝卡星的1 1位氨基位氨基(nj)(nj)被被(S)-4-(S)-4-氨基氨基(nj)-2-(nj)-2-羥基丁?；男卵苌锪u基丁?；男卵苌锏?2頁(yè)/共47頁(yè)第三十三頁(yè)，共48頁(yè)。萬(wàn)古霉素作用萬(wàn)古霉素作用(zuyng)(zuyng)靶位靶位D

15、-D-丙氨酰丙氨酰-D-D-丙氨酸變?yōu)楸彼嶙優(yōu)镈- D-D- D-丙氨酰丙氨酰-D-D-乳酸乳酸第33頁(yè)/共47頁(yè)第三十四頁(yè)，共48頁(yè)。不同青霉素耐藥腦膜炎球菌不同青霉素耐藥腦膜炎球菌(qijn)(qijn)PBP2PBP2的基因結(jié)構(gòu)的基因結(jié)構(gòu) 氨基糖苷氨基糖苷(tnggn)(tnggn)類作用靶位類作用靶位16S16S核糖體發(fā)生突變核糖體發(fā)生突變第34頁(yè)/共47頁(yè)第三十五頁(yè)，共48頁(yè)。第35頁(yè)/共47頁(yè)第三十六頁(yè)，共48頁(yè)。BMS-247243SSNSNNCOOOOClClCOOONNOMeMeMeNSNNSNNSO=PHNOOCOOSNNOHOHOCH2MeMeTAK-599+HH+_H

16、_NSSNSNH2ONHNSNH2NOHClCOOHOMC-02479 (RWJ-54428)第36頁(yè)/共47頁(yè)第三十七頁(yè)，共48頁(yè)。第37頁(yè)/共47頁(yè)第三十八頁(yè)，共48頁(yè)。亞胺培南亞胺培南 西司他丁西司他丁 美羅培南美羅培南比阿培南比阿培南培尼培南培尼培南厄他培南厄他培南NHNSSHHNH2OOHNCOOHOCH3CH3HHOH利多利多(l du)培南培南第38頁(yè)/共47頁(yè)第三十九頁(yè)，共48頁(yè)。安曲南安曲南卡蘆莫南卡蘆莫南第39頁(yè)/共47頁(yè)第四十頁(yè)，共48頁(yè)。第40頁(yè)/共47頁(yè)第四十一頁(yè)，共48頁(yè)。第41頁(yè)/共47頁(yè)第四十二頁(yè)，共48頁(yè)。MC-207,110替加環(huán)素替加環(huán)素對(duì)含有核糖體修飾因子對(duì)含有核糖體修飾因子(ynz)tetM(ynz)tetM和和tetO,tetO,以及外排蛋白以及外排蛋白tetA-E,tetLtetA-E,tetL和和tetKtetK耐藥菌有效耐藥菌有效第42頁(yè)/共47頁(yè)第四十三頁(yè)，共48頁(yè)。Milbemycin a-9第43頁(yè)/共47頁(yè)第四十四頁(yè)，共48頁(yè)。第44頁(yè)/共47頁(yè)第四十五頁(yè)，