1、第一章 重氮鹽的制備及其應(yīng)用文獻(xiàn)綜述1引言芳香族伯胺在酸性溶液中和亞硝酸作用，形成重氮鹽的反應(yīng)稱為重氮化反應(yīng)1。重氮鹽可進(jìn)行許多反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成許多類型的化合物2。它們?cè)谟袡C(jī)合成及染料工業(yè)中占有極其重要的位置。下面我們就將重氮鹽的制備及重氮鹽在有機(jī)合成中的應(yīng)用作一個(gè)簡(jiǎn)要的綜述。2重氮鹽的制備重氮化反應(yīng)要在強(qiáng)酸中進(jìn)行，實(shí)際上是亞硝酸作用銨離子，如eq(1)所示：(1)因此要進(jìn)行重氮化，首先把芳香族伯胺轉(zhuǎn)化為銨正離子。芳胺的堿性較弱，因此重氮化要在較強(qiáng)的酸中進(jìn)行。有些芳胺堿性非常弱，需要特殊方法才能進(jìn)行重氮化。重氮化是放熱反應(yīng)，重氮鹽對(duì)熱不穩(wěn)定，因此要在冷卻的情況下進(jìn)行。一般都用冰鹽浴冷卻，并調(diào)節(jié)亞硝

2、酸鈉的加入速度，維持溫度在0oC 附近。由于重氮鹽不穩(wěn)定，一般就用它們的溶液，隨做隨用。固體重氮鹽，遇熱或振動(dòng)、摩擦，都將發(fā)生爆炸，如果需要應(yīng)用，必須十分小心。重氮化時(shí)所用的酸，從反應(yīng)速度來說，以鹽酸和氫溴酸最快，硫酸和硝酸較慢，但在置換反應(yīng)中，仍以用硫酸為好。芳環(huán)上若有推電子基團(tuán)，也會(huì)使反應(yīng)加快。氨基的鄰位若有取代基團(tuán)，會(huì)產(chǎn)生位阻效應(yīng)。重氮鹽多半易溶于水，只有少數(shù)雜酸鹽和復(fù)鹽不溶。這些不溶于水的重氮鹽，往往比較穩(wěn)定。它們中常見的有，氟硼酸鹽、氟磷酸鹽、1,5-萘二磺酸鹽、氯化鋅復(fù)鹽、氯化汞復(fù)鹽等。這些重氮鹽在有機(jī)上合成都有廣泛的應(yīng)用。重氮鹽的穩(wěn)定性與芳環(huán)上取代的基團(tuán)有關(guān)，未取代的或烷基取代的

3、重氮鹽很不穩(wěn)定，與熱、摩擦或沖撞，都能引起爆炸，只可用它們的水溶液在0oC左右進(jìn)行合成。具有吸電子基團(tuán)的重氮鹽，雖然它們比較難于合成但是穩(wěn)定性較好，重氮化時(shí)溫度可以較高，使用時(shí)也可在室溫下進(jìn)行，但仍使用它們的水溶液進(jìn)行反應(yīng)，不用干燥鹽類。對(duì)于那些雜酸鹽和復(fù)鹽，可制備成固體重氮鹽在合成上直接應(yīng)用。21 一元芳香族伯胺的重氮化反應(yīng)211 含有推電子基團(tuán)芳胺的重氮化苯胺，萘胺以及芳環(huán)上有推電子基團(tuán)(如CH3、OCH3等)的芳胺，它們有足夠的堿性，一般采用順重氮化法。重氮化時(shí)可以在稀無機(jī)酸的溶液中，在0oC附近，加入等量的亞硝酸鈉(鉀)進(jìn)行。但是酸的用量至少要在三個(gè)當(dāng)量以上。若酸量不夠，有游離胺存在，

4、就將產(chǎn)生重氮胺類化合物，如eq (2)所示：(2)212 含有吸電子基團(tuán)芳胺的重氮化氨基苯甲酸或氨基萘磺酸等含有吸電子基團(tuán)(如SO3H、COOH等)的重氮化時(shí)，由于本身生成內(nèi)鹽不溶于無機(jī)酸如eq(3)和(4)，很難重氮化，這時(shí)往往采用倒重氮化法，即用它們的鈉鹽溶在水里，和當(dāng)量的亞硝酸鈉混合起來，慢慢滴加到冰冷的無機(jī)酸中。此時(shí)的無機(jī)酸用量要在四個(gè)當(dāng)量以上。(3)(4)硝基苯胺，溴代苯胺等，它們的堿性較弱。它們的重氮鹽比較穩(wěn)定。它們的鹽重氮鹽，特別是硫酸鹽，在水中的溶解度較小，重氮化時(shí)，可以把它們和稀酸一起加熱使溶解，隨即冷卻到0oC。這樣可獲得銨鹽的細(xì)晶體，便于進(jìn)行重氮化。還可以把這些胺和亞硝酸

5、鈉在水中調(diào)成糊狀，采用倒重氮化法，慢慢加到冰冷的稀酸中進(jìn)行重氮化。對(duì)于堿性很弱的芳胺，如2, 4-二硝基苯胺、2, 4, 6-三溴苯胺，以及雜環(huán)-位胺等，重氮化必須在強(qiáng)酸中進(jìn)行。就是把它們?nèi)芙庠跐饬蛩嶂泻蜐饬姿嶂校霉腆w亞硝酸鈉或亞硝酰硫酸(，Nitrosyl sulfuric acid)進(jìn)行重氮化。 另一方法是以冰醋酸(也可以用甲醇或乙醇)為溶劑，加入當(dāng)量的濃硫酸，用亞硝酸乙脂(丁脂或戊脂)進(jìn)行重氮化。用這個(gè)方法制成的重氮鹽，可以加入大量的乙醚，使其從醋酸中析出，再用水溶解，能得到較好的重氮鹽。還有一種方法是把芳胺溶解在硝酸中，加入還原劑，如連二亞硫酸鈉(Na2S2O5)，使硝酸還原為亞硝酸

6、，進(jìn)行重氮化。這一方法不常用。22 二元芳胺的重氮化二元芳胺的重氮化，兩個(gè)氨基的相對(duì)位置不同而發(fā)生不同的反應(yīng)。這里，只有對(duì)-苯二胺可以形成正常的雙重氮鹽，但必須在過量的強(qiáng)酸中進(jìn)行，否則將發(fā)生氧化。而間二苯胺和鄰二苯胺分別形成偶氮化合物和環(huán)狀化合物，如eq(6)和eq(7)，所示：(5)(6)(7)羥基苯胺也與二元苯胺相似，鄰位異構(gòu)體也得環(huán)狀偶合體，但這個(gè)環(huán)不如三唑環(huán)穩(wěn)定。間位對(duì)位的酚胺與亞硝酸反應(yīng)，不易得到可用的重氮鹽。間-羥基苯胺可在氟硼酸中重氮化，如eq(9) 所示；與羥基類似的巰基，對(duì)氨基的重氮化的影響，也和羥基相似。(8)(9)323 重氮化反應(yīng)的副反應(yīng)由于重氮基團(tuán)帶有一個(gè)單位的正電荷

7、，先是強(qiáng)吸電子效應(yīng)，使鄰位和對(duì)位碳原子電子云密度降低，因而易受親核試劑的進(jìn)攻而發(fā)生置換反應(yīng)。如：(10)在應(yīng)用這類重氮鹽合成時(shí)，要考慮到產(chǎn)物中可能有的副產(chǎn)物。實(shí)際上，有不少重氮鹽對(duì)水不穩(wěn)定，在制備時(shí)，極易發(fā)生羥基的置換反應(yīng)。下列一些重氮鹽在硫酸中生成，但遇水即發(fā)生水解，如eq(11)，所示：(11)4下列芳胺，在水中重氮化隨即發(fā)生水解：(12)43 重氮鹽在有機(jī)合成中的應(yīng)用重氮鹽是一個(gè)非常好的離去基團(tuán)，主要發(fā)生取代、偶聯(lián)、芳基化三種反應(yīng)。如重氮鹽的置換反應(yīng)是負(fù)離子對(duì)重氮基的取代反應(yīng)：(13)重氮鹽反應(yīng)生成以氮氮雙鍵偶聯(lián)成產(chǎn)物的反應(yīng)稱為偶聯(lián)反應(yīng)：(14)重氮鹽在堿性液中可以同芳烴以及一些脂族化合

8、物發(fā)生芳基化反應(yīng)： (15)第一類置換反應(yīng)，是芳香族化合物合成的最常用反應(yīng)，第二類偶聯(lián)反應(yīng)，是偶氮染料合成的基本反應(yīng)，第三類芳基化反應(yīng)，是合成聯(lián)苯化合物的最好方法。在脂族化合物合成中的應(yīng)用也逐漸廣泛起來。31 重氮鹽的置換反應(yīng)重氮鹽在有機(jī)合成中最重要應(yīng)用是重氮基可以為多種基團(tuán)所取代：(16)這個(gè)反應(yīng)是Nuy負(fù)離子（親核試劑）進(jìn)行攻擊，是親核取代反應(yīng)。(17)重氮基具有一個(gè)單位正電，使它所連接的碳原子的電子云密度很低，因而親核反應(yīng)易在這里進(jìn)行。氮在脫落時(shí)攜去一對(duì)電子，如eq(17)。這一反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)，不但產(chǎn)率比較好，操作方便，最主要的是可以得到具有確知位置的取代產(chǎn)物。取代基進(jìn)入的位置，即在重氮基處

9、，也就是在原來的氨基處。Nu基團(tuán)主要有H，OH，OR，F(xiàn)，Cl(Br，I)，CN，SH，SS，NO2，AsO(OH)2，Hg等等。這一反應(yīng)應(yīng)用范圍很廣。311 用氫原子置換重氮基重氮鹽的還原重氮鹽可用許多種試劑還原，失去重氮基以氫原子取代之。這種反應(yīng)，具有重要的實(shí)際意義。許多化合物，能用它來制備。例如，甲苯的硝化，只能得到2-或4-硝基甲苯。如要得到3-硝基甲苯，只能用下列重氮鹽還原反應(yīng)：(18)567%又如2, 4, 6-三溴苯甲酸不可能由苯甲酸溴化得到，但經(jīng)過下列反應(yīng)制得(I)，由(I)經(jīng)重氮化，再還原，即可得三溴苯甲酸(II)：(19)6這類反應(yīng)，所用還原劑有，乙醇，次磷酸，甲醛，鋅粉，

10、亞錫酸鈉等等；也可以用強(qiáng)還原劑，重氮鹽成肼，再經(jīng)氧化使聯(lián)氨基轉(zhuǎn)變成氫原子： (20)3111 乙醇法格呂斯(Griess)早在1864年就發(fā)現(xiàn)重氮鹽和乙醇加熱，乙醇被氧化成乙醛，重氮鹽還原：(21)7若用甲醇代替乙醇和許多重氮鹽的反應(yīng)，主要產(chǎn)物是以甲氧基取代產(chǎn)物，如eq(22)，而高級(jí)醇也未必比乙醇的效果好。所以一般都用乙醇。(22)7重氮鹽中如在鄰位有CH3，SO3H基團(tuán)，雖然用乙醇，產(chǎn)物中會(huì)有不少乙氧基置換產(chǎn)物。而鄰位有Cl，Br，COOH，則還原的效果較好。溶液中的酸堿度也有影響，以弱堿性比較好。鋅粉或銅粉的存在，也有利于還原。3112 次磷酸法次磷酸還原法用氫原子置換重氮基，效果和乙醇

11、相似，也是最常用的方法。在某些場(chǎng)合，結(jié)果比乙醇還要好些。(23)877-83%但是氯離子在下列反應(yīng)中取代了硝基，而硫酸離子卻不進(jìn)行這種取代。這是由于硝基是一個(gè)很好的離去基團(tuán)，而氯離子是一個(gè)很好的親核基團(tuán)。(24)969%而氯離子并不取代溴原子：(25)10 91%總的來說，進(jìn)行這類反應(yīng)，還是硫酸重氮鹽比較穩(wěn)妥。3113 甲醛堿性液法用甲醛在堿性溶液還原重氮基成氫原子，在許多例中有很高的產(chǎn)率，操作也比較方便。但有許多硝基或鹵素重氮鹽在酸性液中比較穩(wěn)定不宜使用該法。在堿性液溶液中，鄰硝基或鄰鹵原子會(huì)為OH所置換。 (26)(27)3114 其他方法亞錫酸鈉還原法在0oC是比較快的還原重氮鹽，在不少

12、例子中有些產(chǎn)量較好，如3, 5 二甲基溴苯的制備。但是，和甲醛還原法相同，有些重氮鹽在堿性液中不穩(wěn)定，因而此法不能用。(28)1173%3115 還原成肼再氧化成烴法還原成肼再氧化成烴法也不重要，但重氮鹽經(jīng)還原成肼，是有機(jī)合成的重要反應(yīng)之一。進(jìn)行這類反應(yīng)的還原劑主要是亞硫酸及其鹽類，也有氯化亞錫的。如對(duì)硝基苯肼的制備，苯肼的制備：(29)1281%(30)1380-84%312 用含氧集團(tuán)置換重氮基重氮鹽與還含氧的負(fù)離子反應(yīng)，可失去氮分子，形成含氧基團(tuán)連接到芳環(huán)的化合物，如酚、酚醚、酚酯等。(31)(32)(33)3121 羥基置換用羥基置換重氮鹽，是合成具有指定結(jié)構(gòu)的酚得很好方法。羥基進(jìn)入原

13、氨原子所在的位置，這一反應(yīng)在1866年格呂斯(Griss)即已發(fā)現(xiàn)14。斐休(fischer)在研究玫紅(Rosaniline)時(shí)即知它的三個(gè)氨基都可轉(zhuǎn)換成三個(gè)羥基。(34)15重氮鹽以硫酸鹽最好，鹽酸鹽或溴酸鹽會(huì)使產(chǎn)物中有氯化物或溴化物，硝酸鹽則會(huì)形成硝基酚。如：eq(35)。(35)16由于形成酚，能與重氮鹽偶聯(lián)成偶氮化合物，因此首先最好在強(qiáng)酸性溶液中水解，其次要使重氮鹽立即分解，或使形成的酚隨時(shí)除去，避免與重氮鹽多接觸。操作是要把重氮鹽滴加沸騰的稀硫酸中，有時(shí)還可加硫酸鹽以提高溫度。脂肪族伯胺一般很難得到重氮鹽，這是由于該類化合物很不穩(wěn)定，但也有個(gè)別，例如氨基酸重氮化，在硫酸溶液中可通過

14、氨基的重氮化得到同類化合物，2003年徐正霜等在大分子功能材料的合成中得到應(yīng)用，如下：(36)173122 烷氧基置換重氮基酚醚的合成這類反應(yīng)早在1870年即已發(fā)現(xiàn)18。重氮鹽溶液和乙醇加熱，重氮鹽被還原成烴，但如果用干燥的重氮鹽和無水乙醇加熱，則反應(yīng)主要產(chǎn)物是乙氧基取代了重氮基成酚醚19。這類反應(yīng)在壓力下進(jìn)行，由于乙醇的沸點(diǎn)升高，對(duì)乙氧基置換有利。重氮鹽仍然是以硫酸鹽為好，不致有鹵化物或硝化物產(chǎn)生。水要盡量少，有人甚至用干燥的重氮鹽和絕對(duì)乙醇。因此用穩(wěn)定的重氮鹽或復(fù)鹽比較方便，但氯化鋅復(fù)鹽會(huì)產(chǎn)生氯代或還原。甲醇、異戊醇、苯酚等都可與重氮鹽反應(yīng)制得甲氧基、異戊氧基、苯氧基化合物。甲醇與鄰位帶有

15、羧基的重氮鹽反應(yīng)，往往在與甲氧基取代的同時(shí)失去羧基。(37)20但簡(jiǎn)單的鄰羧基苯重氮鹽的反應(yīng)卻不失羧基。(38)203123 酰氧基置換重氮基酚酯的合成固體重氮鹽與醋酸酐加熱，合成醋酸酚酯，重氮鹽被乙?；〈@一反應(yīng)早在1886年被瓦吸赫(Wallach)所發(fā)現(xiàn)。他利用下列反應(yīng)制得4-乙酰氨基-2-乙?；妆健?39)21這一方法應(yīng)當(dāng)可以用于制備各種酸的酚酯，但過去研究工作，主要集中在小分子的醋酸酚酯，現(xiàn)在人們的研究則主要集中在高分子量的酚酯上。因?yàn)楦叻肿恿康闹氐}比較容易成為固體析出。重氮氟硼酸鹽難溶于水，用他們和醋酸加熱來制備酚酯很方便，但產(chǎn)物中?；煊蟹?。重氮鹽的氯化鋅復(fù)合物也容易分

16、出，但用它們和醋酸共煮，得到的醋酸酚酯混有相當(dāng)多的氯化物。二者的比例與重氮鹽芳環(huán)上的基團(tuán)有關(guān)。如：(40)22Y=OH70%18.8%Y=Cl49%31%Y=OCH339%29%Y=CH338.6%33.4%乙酰基取代重氮基時(shí)，有時(shí)會(huì)Fries發(fā)生重排，而得到酚酮類化合物乙酰基從氧原子上移到芳環(huán)。(41)23313 用硝基置換重氮基許多硝基化合物，不能直接硝化制備，如鄰-二硝基苯，四硝基苯。這些問題，可以用硝基置換重氮鹽反應(yīng)來解決。桑德邁爾(Sandmeyer)用制取鹵化物類似的方法，把亞硝酸與重氮鹽在氧化亞銅催化下進(jìn)行反應(yīng)，得到硝基化合物：(42)2445%漢茨希(Hanztsch)指出亞硫

17、酸同樣對(duì)這一反應(yīng)有很好的催化效果。重氮鹽的復(fù)鹽如亞硝酸汞復(fù)鹽( ArN2X2·Hg(NO2)2，亞硝酸鈷復(fù)鹽(ArN2)3·Co3 (NO2)6，氟硼酸鹽(ArN2·BF4)等，都要有銅鹽或亞銅鹽催化下，才能轉(zhuǎn)化成硝基化合物。(43)25314 用氰基置換重氮基酸的合成法重氮鹽和氰化亞銅可以被氰基置換，形成芳腈。芳腈可水解為芳甲酸，因此這一反應(yīng)是重要的合成方法之一。桑德邁爾(Sandmeyer)首先使用這一反應(yīng)用于合成。他用過量氰化鉀與硫酸銅作用，是形成氰化亞銅溶在過量的氰化鉀中，形成復(fù)鹽，因而方便反應(yīng)進(jìn)行。但這一方法只能用一半的氰基，另一半形成有劇毒的氰，(CN

18、)2。以后利用氯化亞銅于氰化鈉反應(yīng)解決了這一問題，參看反應(yīng)苯甲腈的制備eq(45)。(44)2661%(45)2764-67%315 鹵化物置換重氮基1884年桑德邁爾(Sandmeyer)在試圖制備苯乙炔時(shí)，得到氯苯且產(chǎn)率很好，首次發(fā)現(xiàn)這類反應(yīng)28，被稱為桑德邁爾反應(yīng)。該反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)是不產(chǎn)生多鹵代烴及異構(gòu)化產(chǎn)物現(xiàn)在，這類反應(yīng)被廣泛用于藥物中間體、熒光染料、功能材料等的合成。(46)29(47)30(48)30加熱分解氟硼酸重氮鹽制備氟代芳烴叫做希曼(Schiemann)反應(yīng)。近來，用一種改良方法是用六氟磷酸代替氟硼酸,可得到溶解度更小的重氮鹽.(49)30碘置換重氮基不屬于桑德邁爾反應(yīng)，該反應(yīng)

19、不用亞銅鹽做催化劑。(50)31(51)31(52)32(53)33316 用硫、砷、汞等非典型元素基團(tuán)置換重氮基團(tuán)有些巰基化合物，包括硫化氫、硫醇等和重氮鹽反應(yīng)形成硫醚、硫酚等，若為Na2S2則生成比較穩(wěn)定的二硫醚類化合物，如2-巰基苯甲酸的制備：(54)3471-84%巴特(Bart) 35首先利用下列一些反應(yīng)制備芳香族砷酸、亞胂酸和氧胂。(55)PhN2Cl + As(ONa)3 PhAsO3Na2(56)PhN2Cl + PhAs(ONa)2Ph2AsO2Na(57)PhN2Cl + Ph2AsONa Ph3AsO這些反應(yīng)，在有碳酸鈉為緩沖劑時(shí)效果較好。在有亞硫酸鈉、次磷酸等還原存在時(shí)

20、，反應(yīng)也容易進(jìn)行。銅、銀可為催化劑，鎳、鈷也有催化效應(yīng)。(58)3661%重氮鹽也可以與疊氮化鈉反應(yīng)，生成疊氮化物，例如：(59)3732 重氮鹽的偶聯(lián)反應(yīng)321 芳胺和酚的偶聯(lián)反應(yīng)重氮鹽能同含有活潑氫原子的化合物反應(yīng)，以重氮基取代氫原子發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)。(60)不論是芳香族或脂肪族化合物，只要A處電子云有足夠密度，都可以發(fā)生親電取代。最簡(jiǎn)單的偶聯(lián)反應(yīng)，如甲基化試劑對(duì)甲基重氮甲胺的制備：(61)3862%(62)39偶氮基連在N-原子或O-原子的化合物，都是不穩(wěn)定的。穩(wěn)定的化合物是偶氮基連接在C-原子上的。這些偶氮化合物中以芳胺和酚的偶氮基取代物研究較多。芳胺和酚的對(duì)位(和鄰位)電子云密度較大，重

21、氮正離子取代一般在這里進(jìn)行(由于重氮正離子受羥基或氨基位阻的影響，不常對(duì)鄰位進(jìn)行攻擊) 從各種酚和芳胺，經(jīng)重氮鹽的偶聯(lián)反應(yīng)所得到得偶氮化合物色彩鮮艷，可以作為染料用。反應(yīng)(63)和(64)是偶氮染料化學(xué)的基本反應(yīng)。(63)(64)反應(yīng)(63)酚和重氮鹽的偶聯(lián)，必須在弱堿性溶液中進(jìn)行。反應(yīng)(64)芳胺和重氮鹽的偶聯(lián)，必須在弱酸性溶液中進(jìn)行。如：甲基橙在酸性環(huán)境中生成，酸性橙則在堿性環(huán)境中生成： (65)40(66)40322脂肪族化合物偶聯(lián)反應(yīng)重氮鹽的偶聯(lián)反應(yīng)，不僅芳胺和酚可以發(fā)生，許多含有活潑亞甲基脂肪族化合物，都可以和重氮正離子起偶聯(lián)反應(yīng)，生成偶氮化合物或異構(gòu)體腙。以硝基甲烷為例，在弱堿性溶

22、液中，苯基重氮鹽可以和它偶聯(lián)，生成偶氮化合物(III)，(III)隨即異構(gòu)化成(IV)，(IV)中仍有活潑氫原子，還可在和苯基重氮鹽偶聯(lián)成(V)。從( III )偶氮式到( IV )腙式的異構(gòu)化，趨向比較強(qiáng)烈。有時(shí)-碳原子上沒有氫原子，由于這種趨向，使分子產(chǎn)生斷裂(水解)，以取得氫原子，再?gòu)呐嫉疆悩?gòu)化為腙式：(67)41 56%(69)43(68)4283%羥基、羧基、氰基、硝基、砜基等均能使它們的-位活化，與重氮鹽反應(yīng)。-二酮、-酮脂、丙二酸(脂)等當(dāng)然更容易和重氮鹽進(jìn)行偶聯(lián)化反應(yīng)。甚至雜環(huán)化合物的-甲基、2,4,6-三硝基甲苯等，這些甲基上的氫原子也有足夠的活性，能和重氮鹽進(jìn)行反應(yīng)：(7

23、0)4458%(71)4486%炔類共軛雙烯和茚，都有足夠活潑的氫原子進(jìn)行這類反應(yīng)，如反應(yīng)eq(72)偶聯(lián)產(chǎn)物與介質(zhì)中的水加成，是偶氮式向腙式異構(gòu)化。(72)4513%(73)46當(dāng)然，如果芳胺的鄰位帶有可以和重氮鹽偶聯(lián)的基團(tuán)，這個(gè)芳胺在重氮化時(shí)就會(huì)自行關(guān)環(huán)形成雜環(huán)化合物。當(dāng)在芳環(huán)氨基的鄰位帶有活潑氫原子的基團(tuán)時(shí)，會(huì)分子內(nèi)偶聯(lián)，形成有兩個(gè)氮原子的五元環(huán)或六元環(huán)，與苯環(huán)并聯(lián)，如：(74)47(75)4833 芳基化反應(yīng)重氮鹽在堿性溶液中，會(huì)形成重氮?dú)溲趸铮换蛟诖姿徕c溶液中，形成重氮乙酰氧基化合物。這些化合物可以進(jìn)行下列芳基反應(yīng)：(76)49ArNNOH + CH2CHEaArCHCHEa (7

24、7)50ArNNOH + ArHArAr(78)51(79)52ArNNOH ArAr反應(yīng)(76)稱為邁爾瓦音(Meerwein)反應(yīng)；反應(yīng)(77)稱為貢格(Gomberg)反應(yīng)；反應(yīng)(78)可以在分子內(nèi)部進(jìn)行芳基化，稱為勃曉(Pschorr)反應(yīng)。這些都是自由基取代反應(yīng)。此外兩個(gè)重氮?dú)溲趸衔锓肿幼孕信悸?lián)，如反應(yīng)(79)稱為蓋特門(Gattermann)反應(yīng)。在下列反應(yīng)中，溶劑用丙酮得偶氮化合物(VII)，不用丙酮得聯(lián)苯(VIII)很好地證明了反應(yīng)是經(jīng)過自由基歷程。(80)53(81)53331 邁爾瓦音芳基取代反應(yīng)重氮鹽在銅鹽催化下，可以和烯類化合物反應(yīng)，重氮鹽的芳基取代到雙鍵位阻較小的碳

25、原子上，重氮基團(tuán)形成氮?dú)夥懦觥＿@一反應(yīng)是由邁爾瓦音首先發(fā)現(xiàn)的54，因而被稱為邁爾瓦音基取代反應(yīng)。如，3-對(duì)-硝基苯并吡喃-2-酮的制備：(82)5535-45%332 貢貝格法和海(Hey)發(fā)聯(lián)苯合成從重氮鹽合成聯(lián)苯型化合物有兩種方法，見反應(yīng)(77)和(79)。反應(yīng)(77)可以合成兩種芳基相同的對(duì)稱聯(lián)苯，也可以合成兩種芳基不同的不對(duì)稱苯。反應(yīng)(79)只能合成對(duì)稱聯(lián)苯。反應(yīng)(77)是首先由拜哥(Bamberger)56和庫林(kühling)57分別發(fā)現(xiàn)，而由貢貝格予以發(fā)展的，現(xiàn)稱為貢貝格反應(yīng)，如，4-甲基聯(lián)苯的制備：(83)5821%另外還有一個(gè)反應(yīng)，也是由拜哥(Bamberger)

26、和庫林(kühling)分別發(fā)現(xiàn)，而由海(Hay)59,60所發(fā)展的(eq84)，同樣可以合成不對(duì)成苯，如3-硝基聯(lián)苯的制備：(84)(85)6153-56%333 勃曉法合成菲族化合物勃曉在1985年報(bào)道反-2-氨基-苯基肉桂酸重氮化后，在銅粉催化下，可在分子內(nèi)部環(huán)化，形成菲系衍生物：(86)62在這以前，已有下列合成系化合物的報(bào)道：(87)63(88)64由于天然產(chǎn)物的研究，菲系化合物的合成，被人所重視，因此這類分子內(nèi)部取代環(huán)化，形成多環(huán)系的反應(yīng)研究較多，稱為勃曉反映。勃曉反應(yīng)和貢貝格反應(yīng)不同的地方，是貢貝格反應(yīng)是在堿性非均相介質(zhì)中進(jìn)行的，勃曉反應(yīng)則是在酸性均相介質(zhì)中基于銅粉催化

27、進(jìn)行的。勃曉反應(yīng)也是自由基反應(yīng)。某些勃曉反應(yīng)，可以不用銅鹽而用碘化鈉催化。重氮鹽是氧化劑，碘化氫是還原劑，可能是氧化還原體系，形成自由基，如下列反應(yīng)：(89)65334 蓋特門反應(yīng)合成對(duì)稱聯(lián)苯重氮鹽在弱堿性溶液中，可以用銅粉還原，脫氮偶聯(lián)形成對(duì)稱聯(lián)苯66。早在1886年格斯呂即發(fā)現(xiàn)重氮鹽與氫氧化鉀的乙醇溶液反應(yīng)時(shí)，可以得到聯(lián)苯。其后又有人利用其他還原劑得到聯(lián)苯。但是到蓋特門用沉淀銅作為還原劑和催化劑67，這一方法才能用于合成。鋅粉、鐵粉也可還原重氮鹽成聯(lián)苯，但產(chǎn)率很低，鋅銅齊較好。干燥的重氮鹽，在銅粉存在下，與醋酸酐加熱，也能脫氮偶聯(lián)成聯(lián)苯。進(jìn)行這個(gè)反應(yīng)，若用重氮鹽酸鹽，產(chǎn)物中混有氯苯，最好用

28、硫酸鹽。重氮及還原成氫原子，也使產(chǎn)物中增加雜質(zhì)。不過這些雜質(zhì)容易在純化時(shí)除去。所用銅粉，是用鋅粉加到攪拌著的硫酸銅溶液，沉淀出來的銅，傾瀉法用稀硫酸洗后，再用水洗去酸，即用泥狀的銅沉淀。天然銅磨成細(xì)粉也可用，但效果不如沉淀銅。如，聯(lián)苯-2, 2-二甲酸的制備：(90)6872-84%重氮化反應(yīng)早就被人們熟知，是個(gè)古老的反應(yīng)，但是在很多方面有其自身的特點(diǎn)，具有不可替代的作用?？傊?，芳胺的重氮化反應(yīng)以及重氮鹽在有機(jī)化學(xué)中的應(yīng)用方面的報(bào)道文獻(xiàn)很多，重氮鹽的反應(yīng)還有很多,這里就不加以贅述。參考文獻(xiàn)： 1 程鋁柏主編，精細(xì)化工產(chǎn)品的合成及應(yīng)用(第三版)，大連：大連理工大學(xué)出版社，2002，292. 2

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42、以通過在生物大分子中單個(gè)標(biāo)記的熒光分子來研究生命過程中的生物大分子(比如DNA、RNA、ATPase等)的結(jié)構(gòu)和功能，為促進(jìn)生命科學(xué)的發(fā)展起到了巨大的推動(dòng)作用4-6。苯駢噻唑是合成熒光染料的一個(gè)重要中間體，為了得到性質(zhì)很好的熒光染料，我們合成2-氰基-6-羥基苯駢噻唑，作為目標(biāo)分子，下面就將該化合物的合成報(bào)道如下。2 逆合成分析根據(jù)逆合成分析，選定(III)為原料，經(jīng)重氮鹽取代得到(II)，在經(jīng)鹽酸吡啶鹽脫甲基得到目標(biāo)產(chǎn)物(I)。3 結(jié)果與討論31氰化亞銅的制備7根據(jù)文獻(xiàn)8用過量氰化鉀與硫酸銅作用，是形成氰化亞銅溶在過量的氰化鈉中，形成復(fù)鹽，因而方便反應(yīng)進(jìn)行。但這一方法只能用一半的氰基，另一半

43、形成有劇毒的氰，(CN)2，如下列反應(yīng)。引入氯離子，先行成氯化亞銅，然后溶于氰化鈉形成氰化亞銅復(fù)鹽，解決了這問題。CuSO4+ 2 NaCN Cu(CN)2 + Na2SO42 Cu(CN)2 Cu2(CN)2 + (CN)2Cu2(CN)2 + NaCN Na2Cu2(CN)4將CuSO4·5H2O和NaCl溶解到熱水，在5-10min內(nèi)加入含NaHSO3和NaOH的水溶液，冷卻至室溫，倒去上層清夜，用傾瀉法洗滌3次。把沉淀懸浮于水中，流水冷卻攪拌下加入含NaCN的水溶液，攪拌至固體全溶，備用。32 重氮鹽的制備將2-氨基-6-甲氧基苯駢噻唑與36%濃鹽酸混合成濁液，冰浴冷卻至0-

44、5 oC。將2mol/L NaNO2溶液滴加到上述料液，同時(shí)攪拌冰浴保持0-5 oC。重氮化到淀粉碘化鉀試紙顯藍(lán)色，攪拌下加入Na2CO3固體中和至終點(diǎn)。我們對(duì)重氮化條件進(jìn)行了探索：a原料溶解環(huán)境選擇將原料先溶入10ml乙醇成濁液，重復(fù)上述步驟，薄層色譜顯示原料反應(yīng)不完全，后又加入大量水，重復(fù)上述步驟，效果不明顯。考慮到Cl¯對(duì)CN¯選擇性的影響，選用冰醋酸做溶劑，使試樣完全溶解，再加入硫酸成白色膏狀物得到較好效果。b冷卻方法選擇用冰浴冷卻至0-5oC較困難且用時(shí)長(zhǎng)，改用冰鹽浴，得到較好效果。攪拌用磁力攪拌器難以達(dá)到充分?jǐn)嚢枘康模撚檬謩?dòng)或機(jī)械攪拌較好。NaNO2溶液滴加之

45、前先冷卻到0-5oC可防止由于局部受熱，造成重氮鹽分解。33 2-氰基-6-甲氧基苯駢噻唑的制備將氰化亞銅溶液冰浴冷卻至0-5 oC滴加到重氮鹽溶液中，同時(shí)劇烈攪拌冰浴冷卻到0-5oC攪拌30min，移去冰浴溫度自行上到室溫繼續(xù)攪拌2h，溫水浴加熱到50oC再放置冷卻至室溫，濾出沉淀。紅外檢測(cè)產(chǎn)物含有氰基化合物，乙醚提取，薄層色譜顯示原料反應(yīng)不完全。該方法提取困難，產(chǎn)率低，由于雜環(huán)氮原子存在致使Na2CO3中和終點(diǎn)難確定，氰化亞銅溶液滴加時(shí)產(chǎn)生大量氣泡，造成滴加困難。為了提高產(chǎn)率，對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化:a 反應(yīng)時(shí)間的選擇序號(hào)攪拌時(shí)間攪拌溫度產(chǎn)率10.5h 0-5oC25%21.0h0-5oC4

46、0%31.00-5oC40%0.520oC41.00-5oC39%0.520oC0.550oC冰鹽浴冷卻下攪拌時(shí)間從30min延長(zhǎng)至 1h產(chǎn)率提高，時(shí)間再延長(zhǎng)產(chǎn)率無明顯變化，升高溫度攪拌產(chǎn)率無明顯變化。因此，反應(yīng)不需升溫，攪拌時(shí)間控制在1.0 h 左右為宜。b 試劑滴加順序的選擇由于雜環(huán)氮原子存在致使Na2CO3中和終點(diǎn)難確定，將氰化亞銅溶液滴入時(shí)，很難確定溶液酸堿性，不易控制HCN氣體產(chǎn)生。先在氰化亞銅溶液加入過量Na2CO3固體，將重氮鹽溶液入其中，可避免上述困難。文獻(xiàn)記載8，用NaHCO3中和過量酸，滴加時(shí)產(chǎn)生大量氣泡，造成滴加困難，改用Na2CO3避免上述困難。c提取試劑的選擇反應(yīng)結(jié)束

47、后濾出沉淀，再用乙醚提取不完全，改用二氯甲烷直接萃取反應(yīng)液得到較好效果。34 2-氰基-6-羥基苯駢噻唑的制備取以干燥的吡啶和2-氰基-6-甲氧基苯駢噻唑反應(yīng)，加熱至220-240oC回流40min，乘熱倒入碎冰，乙酸乙脂提取得到產(chǎn)物。產(chǎn)率低，反應(yīng)物成塊狀難提取。改變反應(yīng)條件，反應(yīng)結(jié)束后自然降至室溫，飽和 NaHCO3溶液中和，乙酸乙脂萃取，產(chǎn)率低。根據(jù)文獻(xiàn)9改用常壓加熱至100oC后，封管加熱至220-240oC反應(yīng)35min，得到較好產(chǎn)率。35最佳反應(yīng)條件根據(jù)以上討論，我們得出最佳反應(yīng)條件如下：反應(yīng)原料(III)溶解溶劑選冰醋酸-硫酸體系,制備重氮鹽冷卻方法用冰鹽浴，制備2-氰基-6-甲氧

48、基苯駢噻唑的滴加順序是重氮鹽滴加到氰化亞銅溶液，反應(yīng)時(shí)間在鹽冰浴環(huán)境下攪拌1h，產(chǎn)物(II)提取試劑選用二氯甲烷，去烷基方法用封管反應(yīng)。4 實(shí)驗(yàn)部分41 儀器設(shè)備FA/JA電子天平(上海精密科學(xué)儀器有限公司)；ZF7三用紫外分析儀(鞏義英峪予華儀器廠)；RE3000旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器(上海生化儀器廠)；予華系列循環(huán)水式真空泵(鞏義英峪予華儀器廠)；AM-300超導(dǎo)核磁共振儀(Bruker 公司)；IR200傅立葉紅外光譜儀（Nicolet公司制造）；WC-1顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀(四川大學(xué)科儀廠)42 藥品2-氨基-6-甲氧基苯駢噻唑(北京泛博科技有限公司)；亞硝酸鈉(天津市化學(xué)試劑一廠)；亞硫酸氫鈉(天津市

49、海光化學(xué)制藥廠)；硫酸銅(含結(jié)晶水)(天津市化學(xué)試劑一廠)；氫氧化鈉(北京中聯(lián)化工試劑廠)；無水碳酸鈉(西安化學(xué)試劑廠)；二氯甲烷(天津市化學(xué)試劑廠)；氰化鈉(北京化工四廠)；冰乙酸(天津市海晶化學(xué)試劑廠)；硫酸(白銀化學(xué)試劑廠)；薄層層析硅膠(GF254)(青島海浪硅膠干燥試劑廠)；拄層析硅膠(200-300目)(青島海浪硅膠干燥試劑廠)；TLC羧甲基纖維素鈉(中國(guó)醫(yī)藥(集團(tuán))上?；瘜W(xué)試劑公司)以上試劑均為分析純，氯化鈉(河西鹽業(yè)分公司)(食用)；所用水均為蒸餾水。43 實(shí)驗(yàn)步驟431 氰化亞銅的制備將70.30g(258.1 mmol)CuSO4和18.5gNaCl(316mmol)溶解到

50、220 ml 熱水，在5-10min內(nèi)加入含14.90gNaHSO3(143.2mmol)和9.84gNaOH(246.1mmol)的水溶液110ml，冷卻至室溫，倒去上層清夜，用傾倒法洗滌3次。把沉淀懸浮于150ml水中，流水冷卻攪拌下加入含 36.56g NaCN(745.9mmol)的水溶液150ml，攪拌至固體全溶，備用。432 重氮鹽的制備9將2-氨基-6-甲氧基苯駢噻唑9.00g(50.0mmol)溶解到70ml微熱的冰乙酸中，緩慢加入6 mol/LH2SO4 50ml攪拌互溶成焦黃色溶液，充分?jǐn)嚢柘蔓}冰浴冷卻至0-5oC(用時(shí)約30min)變成白色膏狀物，劇烈攪拌下將已冷卻到0-

51、5oC 2mol/L的NaNO2溶液50ml滴入上述膏狀物中(用時(shí)約40min)形成紅棕色重氮鹽溶液，冰浴冷卻下持續(xù)攪拌1h。433 2-氰基-6-甲氧基苯駢噻唑的制備將氰化亞銅溶液鹽冰浴冷卻至0-5oC，加入94.78g(890mmol)Na2CO3固體形成懸濁液。劇烈攪拌下將重氮鹽溶液滴加到上述濁液(用時(shí)約1h)，在鹽冰浴下持續(xù)攪拌30min，得到紅棕色濁液(若液體粘稠可補(bǔ)少量水)。先用等體積二氯甲烷萃取兩次收有機(jī)相，再將水相補(bǔ)等體積水后用1/3體積二氯甲烷萃取兩次收有機(jī)相，與前兩次有機(jī)相合并，減壓濃縮后柱層析。流動(dòng)相用石油醚與乙酸乙脂(10:1)，減壓蒸出溶劑，乙酸乙脂重結(jié)晶得到針狀晶體即是產(chǎn)物(II)。Mp129-130oC; 1HNMR(CDCl3,