1、地特胰島素關(guān)鍵信息解讀Whittingham ,et al. Biochemistry .1997;36:282631.地特胰島素將脂肪酸與胰島素分子結(jié)合，分子結(jié)構(gòu)獨(dú)特地特胰島素去掉了地特胰島素去掉了B30的蘇氨酸，在的蘇氨酸，在B29連接了連接了14碳脂肪酸側(cè)鏈碳脂肪酸側(cè)鏈14碳脂肪酸側(cè)鏈 14碳脂肪酸側(cè)鏈 第1頁(yè)/共29頁(yè)地 特 胰 島 素 長(zhǎng) 效 作 用 機(jī) 制 ： 與 白 蛋 白 可 逆 結(jié)合雙六聚體或六聚體與皮下組織中白蛋白可逆的結(jié)合延緩單體吸收單體與血液中白蛋白可逆的結(jié)合進(jìn)一步延長(zhǎng)作用時(shí)間Whittingham et al. Biochemistry 1997; 36: 28263

2、1 地特胰島素的脂肪酸側(cè)鏈?zhǔn)蛊淇梢耘c白蛋白可逆的結(jié)合第2頁(yè)/共29頁(yè)地特胰島素一天一次，顯著降低空腹血糖體重增加少內(nèi)容提要第3頁(yè)/共29頁(yè)TITRATE: 試驗(yàn)設(shè)計(jì) 地特胰島素起始劑量0.1-0.2 u/kg 或 10u，每天一次晚上或睡前注射 患者繼續(xù)原有口服降糖藥治療 N244-2w16 w12 w8 w4 w0 w20 w自我調(diào)整劑量目標(biāo) FPG 3.95.0 mmol/L自我調(diào)整劑量目標(biāo) FPG 4.46.1 mmol/L 地特胰島素一天一次注射主要入選標(biāo)準(zhǔn): 2型糖尿病 病程3個(gè)月 7%HbA1c9% BMI 45 kg/m2 年齡18 years 未使用過(guò)胰島素之前使用口服藥治療篩

3、選期多中心、隨機(jī)、開放、平行對(duì)照、治療達(dá)標(biāo)研究Blonde L et al. Diab Obes Metab 2009;11:623第4頁(yè)/共29頁(yè)Blonde L et al. Diab Obes Metab 2009;11:623TITRATE: HbA1c顯著改善顯著改善* 兩組20周時(shí)的變化 p = 0.019的患者HbA1c達(dá)標(biāo)（7%）第5頁(yè)/共29頁(yè)King 2009 地特胰島素/甘精胰島素頭對(duì)頭血糖控制研究試驗(yàn)設(shè)計(jì)研究前篩選第一天第一天地特胰島素（n15）地特胰島素甘精胰島素記錄24小時(shí)血糖甘精胰島素 (n=14) 調(diào)量期 調(diào)量期 記錄24小時(shí)血糖血糖連續(xù)兩天達(dá)標(biāo)血糖連續(xù)兩天達(dá)標(biāo)

4、交叉治療血糖達(dá)標(biāo)：70120mg/dl血糖達(dá)標(biāo)：70120mg/dl第一周第二周King A. Diabetologia 2008;51(Suppl. 1):S401 (P-993)第6頁(yè)/共29頁(yè)一天一次地特胰島素 與甘精胰島素:具有相似全天血糖譜血糖（mg/dl）胰島素注射甘精胰島素地特胰島素King A. Diabetes, Obesity and Metabolism, 11, 2009, 6971平均劑量：地特胰島素 26.3U/天；甘精胰島素26.6 U/天 隨機(jī)、交叉、對(duì)照試驗(yàn) n=29 T2DM, 8.4 4.6年 BMI 34.9 8.2 kg/m2 CGMS評(píng)價(jià)全天血糖譜第

5、7頁(yè)/共29頁(yè)AB King 2010研究總結(jié)研究總結(jié)達(dá)到相同血糖控制時(shí)，地特胰島素和甘精胰島素劑量相同無(wú)論是使用地特胰島素還是甘精胰島素，兩者在進(jìn)行治療轉(zhuǎn)換時(shí)： 絕大部分患者不需要做劑量調(diào)整，如需調(diào)整，兩者相似 根據(jù)血糖控制需要，少數(shù)患者劑量調(diào)整幅度在5 U/天左右 更少數(shù)患者劑量調(diào)整幅度在20 U/天左右時(shí)，應(yīng)綜合考量患者情況，調(diào)整治療方案，與考慮是否與藥物聯(lián)用有關(guān)A B King et al. J Diabetes Sci Technol. 2010 ;4(1):151-4.第8頁(yè)/共29頁(yè)地特胰島素一天一次，顯著降低空腹血糖體重增加少內(nèi)容提要第9頁(yè)/共29頁(yè)Inzucchi SE, e

6、t al. Diabetes Care. 2012;35 (6):1364-79. 有效降低血糖 對(duì)體重的影響小 低血糖風(fēng)險(xiǎn)小糖尿病治療藥物選擇應(yīng)滿足三個(gè)要素美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）/ 歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)（EASD）指南（2012年）強(qiáng)調(diào)了以下三個(gè)要素對(duì)于糖尿病治療藥物選擇至關(guān)重要第10頁(yè)/共29頁(yè)地特胰島素是唯一具有體重優(yōu)勢(shì)的基礎(chǔ)胰島素*6個(gè)月-3年后體重增加4.8-7.8 kg；胰島素強(qiáng)化治療體重增加會(huì)更多；50%的體重增加會(huì)出現(xiàn)在應(yīng)用的最初3個(gè)月胰島素NPH若聯(lián)合口服藥晚間單次注射體重增加的會(huì)少一些甘精胰島素3.3 kg/年，短期使用時(shí)比NPH體重增加少，但1年后兩者體重增加相似地特胰島

7、素短期應(yīng)用不增加體重，1年后體重增加較甘精胰島素少體重優(yōu)勢(shì)隨著BMI的增加而增加Joanna Mitri ,et al. Expert Opin. Drug Saf. 2009, 8(5): 573-584. 對(duì)體重的影響 評(píng)價(jià)*截止目前可收集到的上市產(chǎn)品相關(guān)臨床數(shù)據(jù)第11頁(yè)/共29頁(yè)體重 (kg)95908580757084.10.71*0.72*Baseline values not provided20.34*89.90.3491.173.90.34*78.80.4480.90.65*76.50.36*76.70.76*0.52* p0.0190.50.23*75.50.03PREDIC

8、TIVE SOLVEA1chieve2型糖尿病1型糖尿病2型糖尿病1.Dornhorst et al. Int J Clin Pract 2008;62:65965; 2. Dornhorst et al. Diabetes Obes Metab 2008;10:7581; 3. Sreenan et al. Int J Clin Pract 2008;62:197180; 4. Yenigun and Honka Int J Clin Pract 2009;63:42532; 5. Khunti et al. Diab Obes Metab 2012;14:112936; 6. Zilov

9、et al. Diabetes Res Clin Pract 2013;101:31725。* p0.05* p0.001* p0.0001臨床實(shí)踐中多種方案應(yīng)用地特胰島素不引起明顯的體重增加已使用胰島素患者未使用胰島素患者已使用胰島素患者(basal-bolus), 轉(zhuǎn)換自一天一次甘精胰島素已使用胰島素患者, 轉(zhuǎn)換自NPH已使用胰島素患者(basal-bolus), 轉(zhuǎn)換自一天兩次甘精胰島素已使用胰島素患者(basal-bolus), 轉(zhuǎn)換自O(shè)D/BD NPH已使用胰島素患者, 轉(zhuǎn)換自甘精胰島素第12頁(yè)/共29頁(yè)地特胰島素體重增加少的可能機(jī)制減少攝食增加大腦對(duì)胰島素的應(yīng)答作用于調(diào)節(jié)飽腹感的激

10、素減少能量攝入相對(duì)于肝臟，減少外周組織的滲透量減少外周脂肪生成可溶性制劑，與白蛋白可逆性結(jié)合第13頁(yè)/共29頁(yè)1.Hennige ,et al. Diabetologia .2006;49:127482. 2. Banks , et al. Peptides. 2010;31:228488.3.Begg ,et al. Diabetes .2015;64:245766. 4. van Golen, et al. PLoS One. 2014 Apr 16;9(4):e94483. 血腦屏障 小鼠下腔靜脈注射胰島素地特胰島素 與人胰島素相比，大腦提取物中地特胰島素濃度更高 小鼠和大鼠外周注射胰島

11、素 與NPH相比，地特胰島素在中樞中達(dá)峰時(shí)間更短，峰值更高，作用時(shí)間更長(zhǎng) 與甘精胰島素相比，地特胰島素中樞濃度也持續(xù)較高大腦/腦脊液*相對(duì)于其他胰島素，地特胰島素更多通過(guò)血腦屏障 T1DM患者皮下注射胰島素 與NPH相比，腦脊液中地特胰島素濃度更高*一個(gè)研究提及地特胰島素不能通過(guò)血腦屏障第14頁(yè)/共29頁(yè)與人胰島素相比，地特胰島素更快更強(qiáng)激活下丘腦胰島素受體及其下游底物Hennige, et al. Diabetologia. 2006;49:127482. 人胰島素地特胰島素*p0.05IR：insulin receptor，胰島素受體；Irs2： insulin receptor subs

12、trate 2，胰島素受體底物2下腔靜脈注射可以達(dá)到同等外周效應(yīng)的人胰島素（1U/Kg）和地特胰島素（2U/Kg），相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)提取下丘腦，檢測(cè)胰島素受體及下游底物的磷酸化情況。PY-IRPY-Irs2時(shí)間 (min)時(shí)間 (min)人胰島素地特胰島素在肝臟和肌肉等外周組織，地特胰島素和人胰島素兩組胰島素受體的磷酸化程度和時(shí)程上類似，但在下丘腦和大腦皮質(zhì)胰島素受體及其底物活化更快更強(qiáng)*p0.005酪氨酸磷酸化程度（%）酪氨酸磷酸化程度（%）第15頁(yè)/共29頁(yè)00.20.40.60.811.21.41.61.82NPY mRNA/actinNPY蛋白/GAPDH00.511.522.5Galani

13、n mRNA/actinGalanin蛋白/GAPDHNCDMDM+DetDM+GlaGalanin相對(duì)表達(dá)量NPY相對(duì)表達(dá)量P0.01P0.05與甘精胰島素相比，地特胰島素顯著降低下丘腦促攝食相關(guān)基因表達(dá)，減少攝食，減少體重增加SD大鼠被隨機(jī)分配到正常對(duì)照組（NC），糖尿病對(duì)照組（DM，STZ造模），糖尿病地特組（DM+Det）和糖尿病甘精組（DM+Gla），治療4周后評(píng)價(jià)各組攝食、體重以及下丘腦NPY和Galanin的表達(dá)情況。Zafar MI, et al. J Diabetes Res. 2014;2014:458104. 與甘精胰島素相比，地特胰島素?cái)z食明顯少，體重輕，下丘腦NPY和

14、Galanin表達(dá)量少NPY mRNA/-actin NPY蛋白/GAPDHGalanin mRNA/-actin Galanin蛋白/GAPDHP0.01P0.05P0.05P0.05P0.05P0.05第16頁(yè)/共29頁(yè)地特胰島素增強(qiáng)食欲調(diào)節(jié)相關(guān)區(qū)域大腦血流量，減少體重增加大腦區(qū)域NPH* IDet*P值左側(cè)腦島0.40 0.070.44 0.090.04右側(cè)腦島0.39 0.080.43 0.080.05左側(cè)殼核0.40 0.070.44 0.090.04右側(cè)殼核0.40 0.060.45 0.090.02右側(cè)尾狀核0.31 0.060.36 0.090.02紋狀體0.37 0.060.

15、42 0.090.02右側(cè)丘腦0.38 0.060.43 0.080.04左前扣帶回0.36 0.070.39 0.090.03右前扣帶回0.38 0.070.41 0.090.04右后扣帶回0.39 0.060.43 0.080.02*平均 CBF SD (molcm-3min-1)；#平均 CMRglu SD (molcm-3min-1)校正HbA1c、血糖和胰島素水平后，食欲相關(guān)區(qū)域的腦血流量（CBF）差異仍然存在12周平均體重變化(kg)與NPH治療組相比，地特胰島素治療組顯著相對(duì)降低患者體重van Golen LW, et al. Diabetes Care. 2013 Dec;36

16、(12):4050-6. 在與食欲調(diào)節(jié)和飽腹感相關(guān)的大腦區(qū)域，使用IDet患者的CBF顯著高于使用NPH患者地特胰島素治療組NPH治療組-3-2-10123第17頁(yè)/共29頁(yè)內(nèi)源性及外源性胰島素在肝臟/外周組織胰島素濃度梯度的差異肝臟/外周組織胰島素濃度梯度葡萄糖利用葡萄糖利用 葡萄糖生成葡萄糖生成Andreani et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 1999;107:S15外周組織過(guò)度胰島素化葡萄糖攝取及脂肪生成增加體重增加肝臟/外周組織胰島素濃度梯度第18頁(yè)/共29頁(yè)地特胰島素相對(duì)恢復(fù)肝臟/外周組織胰島素濃度梯度Herring et al. Diabet

17、es Obes Metab 2014;16:18外周組織細(xì)胞肝臟細(xì)胞地特胰島素小分子血管腔內(nèi)皮細(xì)胞組織在外周組織，相對(duì)于小分子，像地特胰島素這類的大分子更難通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞，到達(dá)靶組織發(fā)揮作用。在肝臟，肝血竇通透性較高，使地特胰島素這類的大分子相對(duì)容易到達(dá)靶組織，這在一定程度上恢復(fù)了胰島素的生理分布第19頁(yè)/共29頁(yè)與NPH相比，地特胰島素肝臟選擇性更高Hordern et al. Diabetologia 2005;48:4206NPH（0.3 IU/kg）時(shí)間（分）外周作用 (Rd G)肝臟作用 (Ra G)治療間差異:p0.01GIR mg/kg/minGIR mg/kg/min地特胰島素（

18、9 nmol/kg）3.52.51.50.50-0.53.52.51.50.50-0.528.7%71.3%9036.7%63.3%30150209270330389450510570630690750840第20頁(yè)/共29頁(yè)Swinnen SG, et al. Cochrane Database Syst Rev 2011;(7):CD006383.研究 Hollander 20082141058.5%-1.00 -2.03,0.03 Raskin 200925413113.1%-1.50 -2.33,-0.67 Rosenstock 200829129117.4%-0.80 -1.52,-

19、0.08 Swinnen 201048647861.0%-0.80 -1.19,-0.41 合計(jì)（95% Cl）12451005100%-0.91 -1.21,-0.61-4-2024傾向地特胰島素 傾向甘精胰島素 p0.00001IV期，隨機(jī)試驗(yàn)的平均差 (95% Cl)權(quán)重IV期，隨機(jī)試驗(yàn)的平均差(95% Cl)甘精胰島素N地特胰島素NCOCHRANE 薈萃分析：與甘精胰島素相比，地特胰島素引起的體重增加更少該薈萃分析對(duì)2011年1月前的臨床研究進(jìn)行檢索，共納入4個(gè)臨床研究，研究時(shí)間持續(xù)24至52周，共2250人隨機(jī)接受地特胰島素發(fā)生或甘精胰島素。第21頁(yè)/共29頁(yè) 地特胰島素一天一次有效降低空腹血糖，安全達(dá)標(biāo)。 糖尿病治療中，血糖控制和控制體重同樣重要。 地特胰島素可以減少體重增加，其可能機(jī)制為： 能量攝入機(jī)制：減少能量攝入，減少體重增加 中樞機(jī)制：可以更多通過(guò)血腦屏障，作用于下丘腦等攝食相關(guān)區(qū)域，通過(guò)胰島素受體增強(qiáng)下游通路活化，影響NPY等基因表達(dá)，減少食物攝入，減少體重增加 肝臟機(jī)制：相對(duì)恢復(fù)肝臟/外周組織胰島素濃度梯度，在外周組織促合成作用相對(duì)減弱總 結(jié)第22頁(yè)/共29頁(yè)地 特 胰 島 素 長(zhǎng) 效 作