1、藥劑學(xué)1藥物制劑的穩(wěn)定性藥物制劑的穩(wěn)定性西安交通大學(xué)西安交通大學(xué)藥劑教研室藥劑教研室藥劑學(xué)2第十章第十章 藥物制劑的穩(wěn)定性藥物制劑的穩(wěn)定性n第一節(jié)第一節(jié) 概述概述n第二節(jié)第二節(jié) 影響藥物制劑穩(wěn)定性的因素影響藥物制劑穩(wěn)定性的因素 和穩(wěn)定化方法和穩(wěn)定化方法n第三節(jié)第三節(jié) 藥物制劑穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)方法藥物制劑穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)方法n第四節(jié)第四節(jié) 藥物制劑的配伍變化藥物制劑的配伍變化藥劑學(xué)3第一節(jié)第一節(jié) 概述概述一、意義一、意義藥物制劑的穩(wěn)定性藥物制劑的穩(wěn)定性是考察藥物制劑在是考察藥物制劑在制備制備和貯存期和貯存期間可能發(fā)生的間可能發(fā)生的n質(zhì)量質(zhì)量變化變化和影響因素，和影響因素，n增加藥物制劑穩(wěn)定性的各種增加藥物制

2、劑穩(wěn)定性的各種措施措施，n預(yù)測藥物制劑預(yù)測藥物制劑有效期有效期的方法等。的方法等。 藥物制劑要求：藥物制劑要求：安全、有效、穩(wěn)定。安全、有效、穩(wěn)定。藥劑學(xué)4第一節(jié) 概述 藥物制劑的基本要求應(yīng)該是安全、有效、穩(wěn)藥物制劑的基本要求應(yīng)該是安全、有效、穩(wěn)定。穩(wěn)定系指藥物在體外的穩(wěn)定性。藥物若分定。穩(wěn)定系指藥物在體外的穩(wěn)定性。藥物若分解變質(zhì)，不僅可使療效降低，有些藥物甚至產(chǎn)解變質(zhì)，不僅可使療效降低，有些藥物甚至產(chǎn)生毒副作用，故藥物制劑穩(wěn)定性對保證制劑安生毒副作用，故藥物制劑穩(wěn)定性對保證制劑安全有效是非常重要的。全有效是非常重要的。 現(xiàn)在藥物制劑已基本上實(shí)現(xiàn)機(jī)械化大生產(chǎn)，現(xiàn)在藥物制劑已基本上實(shí)現(xiàn)機(jī)械化大生

3、產(chǎn)，若產(chǎn)品因不穩(wěn)定而變質(zhì)，則在經(jīng)濟(jì)上可造成巨若產(chǎn)品因不穩(wěn)定而變質(zhì)，則在經(jīng)濟(jì)上可造成巨大損失。因此，藥物制劑穩(wěn)定性是制劑研究、大損失。因此，藥物制劑穩(wěn)定性是制劑研究、開發(fā)與生產(chǎn)中的一個重要問題開發(fā)與生產(chǎn)中的一個重要問題。藥劑學(xué)5第一節(jié) 概述n隨著制藥工業(yè)的發(fā)展，藥物制劑的品種越來越多，某隨著制藥工業(yè)的發(fā)展，藥物制劑的品種越來越多，某些抗生素制劑、生化制劑、蛋白多肽類藥物制劑、維些抗生素制劑、生化制劑、蛋白多肽類藥物制劑、維生素制劑及某些液體制劑的穩(wěn)定性問題甚為突出。生素制劑及某些液體制劑的穩(wěn)定性問題甚為突出。 n 注射劑的穩(wěn)定性，更有意義。若將變質(zhì)的注射液注射劑的穩(wěn)定性，更有意義。若將變質(zhì)的注射

4、液注入人體，則非常危險(xiǎn)。藥物產(chǎn)品在不斷更新，一個注入人體，則非常危險(xiǎn)。藥物產(chǎn)品在不斷更新，一個新的產(chǎn)品，從原料合成、劑型設(shè)計(jì)到制劑研制，穩(wěn)定新的產(chǎn)品，從原料合成、劑型設(shè)計(jì)到制劑研制，穩(wěn)定性研究是其中最基本的內(nèi)容。性研究是其中最基本的內(nèi)容。n 我國已經(jīng)規(guī)定，新藥申請必須呈報(bào)有關(guān)穩(wěn)定性資我國已經(jīng)規(guī)定，新藥申請必須呈報(bào)有關(guān)穩(wěn)定性資料。因此，為了合理地進(jìn)行劑型設(shè)計(jì)，提高制劑質(zhì)量，料。因此，為了合理地進(jìn)行劑型設(shè)計(jì)，提高制劑質(zhì)量，保證藥品療效與安全，提高經(jīng)濟(jì)效益，必須重視藥物保證藥品療效與安全，提高經(jīng)濟(jì)效益，必須重視藥物制劑穩(wěn)定性的研究。制劑穩(wěn)定性的研究。藥劑學(xué)6第一節(jié)第一節(jié) 概述概述n藥物制劑的穩(wěn)定性n

5、除了藥物含量有要求外，還規(guī)定：化學(xué)穩(wěn)定性化學(xué)穩(wěn)定性制劑中的組分，其化學(xué)特性不變，效價(jià)不變；制劑中的組分，其化學(xué)特性不變，效價(jià)不變； 物理穩(wěn)定性物理穩(wěn)定性外觀、溶解、混懸、乳化等均無物理性質(zhì)變化；外觀、溶解、混懸、乳化等均無物理性質(zhì)變化；微生物穩(wěn)定性微生物穩(wěn)定性保持無菌或微生物檢查不超標(biāo)；保持無菌或微生物檢查不超標(biāo)；治療穩(wěn)定性治療穩(wěn)定性療效無變化療效無變化；毒性穩(wěn)定性毒性穩(wěn)定性毒性不增大毒性不增大. .目前尚缺乏評價(jià)方法目前尚缺乏評價(jià)方法藥劑學(xué)7二、化學(xué)動力學(xué)原理二、化學(xué)動力學(xué)原理化學(xué)動力學(xué)原理研究化學(xué)動力學(xué)原理研究化學(xué)穩(wěn)定性化學(xué)穩(wěn)定性中：中：n藥物降解的藥物降解的機(jī)理機(jī)理；n藥物降解速度的藥物

6、降解速度的影響因素影響因素；n藥物制劑藥物制劑有效期有效期的預(yù)測及其穩(wěn)定性的評的預(yù)測及其穩(wěn)定性的評價(jià)；價(jià)；n防止（延緩）藥物降解的防止（延緩）藥物降解的措施與方法措施與方法。藥劑學(xué)8藥物降解公式藥物降解公式: K:反應(yīng)速度常數(shù)反應(yīng)速度常數(shù) C:反應(yīng)物濃度反應(yīng)物濃度n：反應(yīng)級數(shù)：反應(yīng)級數(shù) t:反應(yīng)時(shí)間反應(yīng)時(shí)間n可以等于可以等于0，1，2稱為零級、一級、二稱為零級、一級、二級級反應(yīng)反應(yīng)d Cd t= K Cn藥劑學(xué)9三、化學(xué)降解主要途徑三、化學(xué)降解主要途徑（一）水解反應(yīng)（一）水解反應(yīng)n酯類，酰胺類酯類，酰胺類（二）氧化反應(yīng)（自由基）（二）氧化反應(yīng)（自由基）n酚類，烯醇類酚類，烯醇類（三）其它（三）

7、其它n異構(gòu)化，聚合，脫羧異構(gòu)化，聚合，脫羧藥劑學(xué)10（一）水解反應(yīng)（一）水解反應(yīng)易水解藥物易水解藥物: :酯類、酰胺類酯類、酰胺類n酯類酯類（包括內(nèi)酯）（包括內(nèi)酯）n鹽酸普魯卡因、乙酰水楊酸鹽酸普魯卡因、乙酰水楊酸 n酯類水解產(chǎn)生酸性物質(zhì)，酯類水解產(chǎn)生酸性物質(zhì)， 滅菌后滅菌后pHpH下降，有水解下降，有水解 藥劑學(xué)11（一）水解反應(yīng)（一）水解反應(yīng)酰胺類酰胺類（包括內(nèi)酰胺）（包括內(nèi)酰胺）n氯霉素、青霉素類、頭抱菌素類氯霉素、青霉素類、頭抱菌素類 （不穩(wěn)定的（不穩(wěn)定的內(nèi)酰胺環(huán)內(nèi)酰胺環(huán) ）藥劑學(xué)12（二）氧化反應(yīng)（二）氧化反應(yīng)n酚類（腎上腺素、左旋多巴等藥物）酚類（腎上腺素、左旋多巴等藥物）n烯醇類

8、（維生素烯醇類（維生素C C）n芳胺類（如磺胺嘧啶鈉）芳胺類（如磺胺嘧啶鈉）n吡唑酮類（如氨基比林、安乃近）吡唑酮類（如氨基比林、安乃近）n噻嗪類（如鹽酸氯丙嗪、鹽酸異丙嗪）噻嗪類（如鹽酸氯丙嗪、鹽酸異丙嗪）n光、氧、金屬離子光、氧、金屬離子的影響的影響 藥劑學(xué)13（二）（二） 氧化反應(yīng)氧化反應(yīng)n（一）酚類藥物（一）酚類藥物n 這類藥物分子中具有酚羥基，如腎上腺素、左旋這類藥物分子中具有酚羥基，如腎上腺素、左旋多巴、嗎啡、去水嗎啡、水楊酸鈉等。多巴、嗎啡、去水嗎啡、水楊酸鈉等。 左旋多巴左旋多巴氧化后形成有色物質(zhì)，最后產(chǎn)物為黑色素。左旋多巴氧化后形成有色物質(zhì)，最后產(chǎn)物為黑色素。左旋多巴用于治療

9、震顫麻痹癥，擬定處方時(shí)應(yīng)采取防止氧化的用于治療震顫麻痹癥，擬定處方時(shí)應(yīng)采取防止氧化的措施。腎上腺素的氧化與左旋多巴類似，先生成腎上措施。腎上腺素的氧化與左旋多巴類似，先生成腎上腺素紅，最后變成棕紅色聚合物或黑色素。腺素紅，最后變成棕紅色聚合物或黑色素。n（二）烯醇類藥物（二）烯醇類藥物 維生素維生素C C是這類藥物的代表，分子中含有烯醇基，是這類藥物的代表，分子中含有烯醇基，極易氧化，氧化過程較為復(fù)雜。在有氧條件下，先氧極易氧化，氧化過程較為復(fù)雜。在有氧條件下，先氧化成去氫抗壞血酸，然后經(jīng)水解為化成去氫抗壞血酸，然后經(jīng)水解為2 2、3 3二酮古羅糖酸，二酮古羅糖酸，此化合物進(jìn)一步氧化為草酸與此

10、化合物進(jìn)一步氧化為草酸與L-L-丁糖酸。丁糖酸。藥劑學(xué)14（二）（二） 氧化反應(yīng)氧化反應(yīng)n（三）其它類藥物（三）其它類藥物 芳胺類如磺胺嘧啶鈉。吡唑酮類如氨基比芳胺類如磺胺嘧啶鈉。吡唑酮類如氨基比林、安乃近。噻嗪類如鹽酸氯丙嗪、鹽酸異丙林、安乃近。噻嗪類如鹽酸氯丙嗪、鹽酸異丙嗪等。這些藥物都易氧化，其中有些藥物氧化嗪等。這些藥物都易氧化，其中有些藥物氧化過程極為復(fù)雜，常生成有色物質(zhì)。含有碳過程極為復(fù)雜，常生成有色物質(zhì)。含有碳- -碳碳雙鍵的藥物如維生素雙鍵的藥物如維生素A A或或D D的氧化，是典型的游的氧化，是典型的游離基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)。易氧化藥物要特別注意光、氧、離基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)。易氧化藥物要特別注

11、意光、氧、金屬離子對他們的影響，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。金屬離子對他們的影響，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。藥劑學(xué)15三、其它反應(yīng)三、其它反應(yīng)n（一）異構(gòu)化（一）異構(gòu)化n 異構(gòu)化一般分光學(xué)異構(gòu)化異構(gòu)化一般分光學(xué)異構(gòu)化(optical (optical isomerizationisomerization) )和幾何異構(gòu)和幾何異構(gòu)(geometric (geometric isomerizationisomerization) )二種。通常藥物異構(gòu)化二種。通常藥物異構(gòu)化后，生理活性降低甚至沒有活性后，生理活性降低甚至沒有活性n（二）聚合（二）聚合n 聚合聚合(polymerization)(polymerizatio

12、n)是兩個或多是兩個或多個分子結(jié)合在一起形成的復(fù)雜分子。個分子結(jié)合在一起形成的復(fù)雜分子。藥劑學(xué)16三、其它反應(yīng)三、其它反應(yīng)n（三）脫羧（三）脫羧n 對氨基水楊酸鈉在光、熱、水分存在的條件對氨基水楊酸鈉在光、熱、水分存在的條件下很易脫羧，生成間氨基酚，后者還可進(jìn)一步下很易脫羧，生成間氨基酚，后者還可進(jìn)一步氧化變色。氧化變色。n 普魯卡因水解產(chǎn)物對氨基苯甲酸，也可慢慢普魯卡因水解產(chǎn)物對氨基苯甲酸，也可慢慢脫羧生成苯胺，苯胺在光線影響下氧化生成有脫羧生成苯胺，苯胺在光線影響下氧化生成有色物質(zhì)，這就是鹽酸普魯卡因注射液變黃的原色物質(zhì)，這就是鹽酸普魯卡因注射液變黃的原因。因。n 碳酸氫鈉注射液熱壓滅菌時(shí)

13、產(chǎn)生二氧化碳，碳酸氫鈉注射液熱壓滅菌時(shí)產(chǎn)生二氧化碳，故溶液及安瓿空間均應(yīng)通以二氧化碳。故溶液及安瓿空間均應(yīng)通以二氧化碳。 藥劑學(xué)17 劑型劑型 穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目原料藥原料藥性狀、熔點(diǎn)、含量、有色物質(zhì)、吸濕性以及根據(jù)品性狀、熔點(diǎn)、含量、有色物質(zhì)、吸濕性以及根據(jù)品種性質(zhì)選定的考察項(xiàng)目。種性質(zhì)選定的考察項(xiàng)目。片片 劑劑性狀、如為包衣片應(yīng)同時(shí)考察片芯、含量、有關(guān)物性狀、如為包衣片應(yīng)同時(shí)考察片芯、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限或溶出度。質(zhì)、崩解時(shí)限或溶出度。膠膠 囊囊性狀、內(nèi)容物色澤、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限或性狀、內(nèi)容物色澤、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限或溶出度、水分，軟膠囊需要檢查內(nèi)容物有

14、無沉淀。溶出度、水分，軟膠囊需要檢查內(nèi)容物有無沉淀。注射液注射液外觀色澤、含量、外觀色澤、含量、pHpH值、澄明度、有關(guān)物質(zhì)。值、澄明度、有關(guān)物質(zhì)。栓栓 劑劑性狀、含量、軟化、融變時(shí)限、有關(guān)物質(zhì)。性狀、含量、軟化、融變時(shí)限、有關(guān)物質(zhì)。軟軟 膏膏性狀、含量、均勻性、粒度、有關(guān)物質(zhì)，如乳膏還性狀、含量、均勻性、粒度、有關(guān)物質(zhì)，如乳膏還應(yīng)檢查有分層現(xiàn)象。應(yīng)檢查有分層現(xiàn)象。眼眼 膏膏性狀、含量、均勻性、粒度、有關(guān)物質(zhì)。性狀、含量、均勻性、粒度、有關(guān)物質(zhì)。藥劑學(xué)18滴眼劑滴眼劑如為澄清液，應(yīng)考察：如為澄清液，應(yīng)考察： 性狀、澄明度、含量、性狀、澄明度、含量、pHpH值、有關(guān)物質(zhì)、值、有關(guān)物質(zhì)、 如為混懸

15、液，不檢查澄明度、檢查再懸浮性、如為混懸液，不檢查澄明度、檢查再懸浮性、顆粒細(xì)度。顆粒細(xì)度。丸劑丸劑性狀、含量、色澤、有關(guān)物質(zhì)，溶散時(shí)限。性狀、含量、色澤、有關(guān)物質(zhì)，溶散時(shí)限。糖漿劑糖漿劑性狀、含量、澄清度、相對密度、有關(guān)物質(zhì)、性狀、含量、澄清度、相對密度、有關(guān)物質(zhì)、PHPH值值口 服 溶口 服 溶液劑液劑性狀性狀 、含量、色澤、澄清度、有關(guān)物質(zhì)。、含量、色澤、澄清度、有關(guān)物質(zhì)。乳乳 劑劑性狀、含量、分層速度、有關(guān)物質(zhì)。性狀、含量、分層速度、有關(guān)物質(zhì)。混懸劑混懸劑性狀、含量、再懸性、顆粒細(xì)度、有關(guān)物質(zhì)。性狀、含量、再懸性、顆粒細(xì)度、有關(guān)物質(zhì)。藥劑學(xué)19酊酊 劑劑 性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、含醇量。

16、性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、含醇量。散散 劑劑性狀、含量、粒度、外觀均勻度、有關(guān)物質(zhì)。性狀、含量、粒度、外觀均勻度、有關(guān)物質(zhì)。計(jì)量吸計(jì)量吸氣霧劑氣霧劑容器嚴(yán)密性、含量、有關(guān)物質(zhì)、每撳動一次的釋容器嚴(yán)密性、含量、有關(guān)物質(zhì)、每撳動一次的釋放劑量，有效部位藥物沉積量。放劑量，有效部位藥物沉積量。膜膜 劑劑性狀、含量、溶化時(shí)限、有關(guān)物質(zhì)。性狀、含量、溶化時(shí)限、有關(guān)物質(zhì)。顆粒劑顆粒劑性狀、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、溶化性。性狀、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、溶化性。透 皮 貼透 皮 貼片片 性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、釋放度。性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、釋放度。搽搽 劑劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)。性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)。藥劑學(xué)20第二節(jié)第

17、二節(jié) 影響藥物制劑穩(wěn)定性的影響藥物制劑穩(wěn)定性的 因素和穩(wěn)定化方法因素和穩(wěn)定化方法影響因素影響因素處方因素處方因素環(huán)境影響環(huán)境影響pH值值溶溶 劑劑離離 子子輔輔 料料溫溫 度度光光 線線空空 氣氣濕濕 度度藥物制劑的穩(wěn)定性藥物制劑的穩(wěn)定性包裝材料影響包裝材料影響藥劑學(xué)21第二節(jié) 影響穩(wěn)定性的因素npHpH值值n許多酯類、酰胺類藥物常受許多酯類、酰胺類藥物常受H H+ +或或OHOH- -催化水催化水解解n這種催化作用也叫這種催化作用也叫專屬酸堿催化專屬酸堿催化(specific acid-base catalysis)(specific acid-base catalysis)或特殊或特殊酸堿

18、催化，此類藥物的水解速度，主要由酸堿催化，此類藥物的水解速度，主要由pHpH決定。決定。n溶液劑受溶液劑受pHpH值的影響值的影響 半固體、固體制劑半固體、固體制劑。藥劑學(xué)22第二節(jié) 影響穩(wěn)定性的因素藥劑學(xué)23第二節(jié) 影響穩(wěn)定性的因素n溶溶 劑劑n溶劑對制劑穩(wěn)定性的影響復(fù)雜，無普通規(guī)律。溶劑對制劑穩(wěn)定性的影響復(fù)雜，無普通規(guī)律。 n大多數(shù)情況由于大多數(shù)情況由于溶劑分子溶劑分子與與藥物分子藥物分子發(fā)生作用，能使發(fā)生作用，能使降解反應(yīng)中的活化能、頻率因子改變，從而在不同溶降解反應(yīng)中的活化能、頻率因子改變，從而在不同溶劑中降解速度發(fā)生了變化。劑中降解速度發(fā)生了變化。n如：苯巴比妥鈉水溶液易發(fā)生水解，生

19、成降解產(chǎn)物如：苯巴比妥鈉水溶液易發(fā)生水解，生成降解產(chǎn)物的沉淀而失去療效，故不宜制成水溶液注射劑。的沉淀而失去療效，故不宜制成水溶液注射劑。n英國藥典：英國藥典：90%90%丙二醇丙二醇+10%+10%水溶解。水溶解。藥劑學(xué)24第二節(jié) 影響穩(wěn)定性的因素n離子及離子強(qiáng)度離子及離子強(qiáng)度n離子對藥物穩(wěn)定性的影響與藥物性質(zhì)有關(guān)：離子對藥物穩(wěn)定性的影響與藥物性質(zhì)有關(guān)：n如：鹽酸小檗堿注射劑（濃縮液）如：鹽酸小檗堿注射劑（濃縮液）n若用生理鹽水稀釋，則：若用生理鹽水稀釋，則：n鹽酸小檗堿鹽酸小檗堿NaNa小檗堿小檗堿NaClNaCln此時(shí)，采用葡萄糖注射液來稀釋較為妥當(dāng)。此時(shí)，采用葡萄糖注射液來稀釋較為妥當(dāng)

20、。藥劑學(xué)25第二節(jié) 影響穩(wěn)定性的因素n輔料輔料n鈣鹽、鎂鹽對乙酰水楊酸的影響鈣鹽、鎂鹽對乙酰水楊酸的影響 硬脂酸鈣（鎂）硬脂酸鈣（鎂）+ 乙酰水楊酸乙酰水楊酸 乙酰水楊酸鈣（鎂）乙酰水楊酸鈣（鎂） pH 乙酰水楊酸分解乙酰水楊酸分解 n聚乙二醇加速乙酰水楊酸分解聚乙二醇加速乙酰水楊酸分解 藥劑學(xué)26第二節(jié) 影響穩(wěn)定性的因素n輔輔 料料n處方中輔料與藥物穩(wěn)定性密切相關(guān)。處方中輔料與藥物穩(wěn)定性密切相關(guān)。潤滑劑pH值產(chǎn)生水楊酸量mg/h硬脂酸2.620.133滑石粉2.710.133硬脂酸鈣3.750.986硬脂酸鎂4.141.314潤滑劑對阿司匹林水解的影響潤滑劑對阿司匹林水解的影響（30）藥劑學(xué)

21、27二、外界因素（環(huán)境）二、外界因素（環(huán)境）（一）溫度（一）溫度 溫度溫度 ，反應(yīng)速度，反應(yīng)速度 T=10，反應(yīng)速度加快反應(yīng)速度加快2-4倍倍 ArrheniusArrhenius 公式：公式： K=AeE/RT K：反應(yīng)速度常數(shù)，：反應(yīng)速度常數(shù)，A：頻率因子，：頻率因子， E：活化能，：活化能，R：氣體常數(shù)：氣體常數(shù) T：絕對溫度：絕對溫度藥劑學(xué)28（一）溫度（一）溫度n溫溫 度度nVant Hoff 規(guī)則：溫度每升高規(guī)則：溫度每升高10，反應(yīng)速度增，反應(yīng)速度增加加24倍。倍。 Arrhenius定量關(guān)系：定量關(guān)系：ATREklog1303. 2log 藥物制劑在藥物制劑在溶解、干燥、滅菌等

22、溶解、干燥、滅菌等生產(chǎn)過程中都生產(chǎn)過程中都需要受熱，此時(shí)應(yīng)考慮溫度對藥物穩(wěn)定性的影響。需要受熱，此時(shí)應(yīng)考慮溫度對藥物穩(wěn)定性的影響。藥劑學(xué)29（二）光線（二）光線n波長越短，能量越大波長越短，能量越大，紫外線，紫外線 n藥物藥物（光敏物質(zhì)）（光敏物質(zhì)）光光 氧化氧化（光化降解）（光化降解）n 2 2的降壓藥硝普鈉可耐受的降壓藥硝普鈉可耐受115115熱壓滅菌熱壓滅菌， n 5 5的硝普鈉葡萄糖注射液，的硝普鈉葡萄糖注射液， 陽光下陽光下1010分鐘分鐘分解分解13.513.5， 室內(nèi)光線下，室內(nèi)光線下，半衰期為半衰期為4 4小時(shí)。小時(shí)。 藥劑學(xué)30（三）空氣（氧氣）（三）空氣（氧氣） 溶液中、容

23、器中溶液中、容器中（氧化藥物）（氧化藥物） （1）排除氧氣）排除氧氣 溶液中：溶液中：煮沸煮沸（100水中不含氧氣），水中不含氧氣）， 惰性氣體惰性氣體飽和溶液。飽和溶液。 容器中：容器中：充惰性氣體充惰性氣體（CO2、N2），）， 抽真空。抽真空。藥劑學(xué)31（三）空氣（三）空氣（2）加入抗氧劑）加入抗氧劑 （強(qiáng)還原劑、鏈反應(yīng)阻斷劑）（強(qiáng)還原劑、鏈反應(yīng)阻斷劑）水溶性水溶性：亞硫酸鹽、焦亞硫酸鹽、：亞硫酸鹽、焦亞硫酸鹽、 硫代硫酸鈉、半胱氨酸等硫代硫酸鈉、半胱氨酸等油溶性油溶性：叔丁基對羥基茴香醚（：叔丁基對羥基茴香醚（BHA）、）、 二丁甲苯酚（二丁甲苯酚（BHT）、生育酚等）、生育酚等 n

24、注意適用條件注意適用條件藥劑學(xué)32（三）空氣（三）空氣（2）加入抗氧劑）加入抗氧劑抗氧劑的協(xié)同劑抗氧劑的協(xié)同劑：n顯著增強(qiáng)抗氧劑的效果，顯著增強(qiáng)抗氧劑的效果，n枸櫞酸、酒石酸等。枸櫞酸、酒石酸等。藥劑學(xué)33（四）濕度與水分（四）濕度與水分n固體藥物對水分較為敏感，某些藥物只要有微量固體藥物對水分較為敏感，某些藥物只要有微量的水存在就能加速其分解，如青霉素鈉鹽、氨的水存在就能加速其分解，如青霉素鈉鹽、氨芐青霉素等。芐青霉素等。n臨界相對濕度（臨界相對濕度（CRH）n水溶性藥物在相對濕度較低的環(huán)境下，幾乎不水溶性藥物在相對濕度較低的環(huán)境下，幾乎不吸濕，而當(dāng)相對濕度增大到一定值時(shí)，吸濕量吸濕，而當(dāng)相

25、對濕度增大到一定值時(shí)，吸濕量急劇增加，一般把這個吸濕量開始急劇增加的急劇增加，一般把這個吸濕量開始急劇增加的相對濕度稱為臨界相對濕度。相對濕度稱為臨界相對濕度。nCRH越低，表現(xiàn)該藥物越容易吸濕越低，表現(xiàn)該藥物越容易吸濕。藥劑學(xué)34（五）金屬離子（五）金屬離子n 催化氧化反應(yīng)速度；催化氧化反應(yīng)速度；n0.0002M的的Cu2+可使可使維生素維生素C C氧化反氧化反應(yīng)加快應(yīng)加快10000倍。倍。n避免生產(chǎn)過程、原輔中帶入，避免生產(chǎn)過程、原輔中帶入，n加螯合劑：加螯合劑：n依地酸鹽依地酸鹽(EDTA)、枸櫞酸、酒石酸等、枸櫞酸、酒石酸等藥劑學(xué)35（六）包裝材料（六）包裝材料隔絕隔絕熱、光、水、氧熱

26、、光、水、氧，不與藥物反應(yīng)，不與藥物反應(yīng)， （1）玻璃玻璃，棕色玻璃，棕色玻璃 （2）塑料塑料：透濕、透氣、吸著性：透濕、透氣、吸著性 （3）金屬金屬 （4）橡膠橡膠-塞子、墊圈等塞子、墊圈等 “ “裝樣試驗(yàn)裝樣試驗(yàn)”， 藥劑學(xué)36n直接接觸藥物的包裝材料、容器要求直接接觸藥物的包裝材料、容器要求n作為藥品包裝的材料，必須取得有關(guān)部門的批作為藥品包裝的材料，必須取得有關(guān)部門的批準(zhǔn)，如準(zhǔn)，如藥包材注冊證書藥包材注冊證書。n要要 求求：n1.1.無毒，不與藥物發(fā)生作用；無毒，不與藥物發(fā)生作用；n2.2.無臭、無味，不使制劑的氣味發(fā)生改變；無臭、無味，不使制劑的氣味發(fā)生改變；n3.3.組分不得脫落或

27、遷移到藥品中；組分不得脫落或遷移到藥品中；n4.4.對所包裝的藥物制劑成分不產(chǎn)生吸附。對所包裝的藥物制劑成分不產(chǎn)生吸附。（六）包裝材料（六）包裝材料藥劑學(xué)37第三節(jié)第三節(jié) 增加藥物制劑穩(wěn)定性辦法增加藥物制劑穩(wěn)定性辦法n一、防止藥物制劑水解的辦法一、防止藥物制劑水解的辦法n（一）調(diào)節(jié)（一）調(diào)節(jié)pHn 制成藥物在某制成藥物在某pH范圍內(nèi)，水解最慢或保持穩(wěn)定，范圍內(nèi)，水解最慢或保持穩(wěn)定，稱為穩(wěn)定稱為穩(wěn)定pHn 加入加入pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)劑 npH調(diào)節(jié)劑：調(diào)節(jié)劑：n穩(wěn)定性、溶解度、藥效穩(wěn)定性、溶解度、藥效 n鹽酸或氫氧化鈉；鹽酸或氫氧化鈉； 與藥物性質(zhì)相似的酸或堿：與藥物性質(zhì)相似的酸或堿： 氨茶堿氨茶堿-

28、乙二胺；乙二胺； 馬來酸麥角新堿馬來酸麥角新堿-馬來酸馬來酸n緩沖對緩沖對注意廣義酸堿催化注意廣義酸堿催化藥劑學(xué)38一、防止藥物制劑水解的辦法一、防止藥物制劑水解的辦法n（二）控制溫度（二）控制溫度n 制定合理的工藝條件，控制加熱溶解、滅菌、制定合理的工藝條件，控制加熱溶解、滅菌、干燥、濃縮等操作時(shí)的溫度和時(shí)間干燥、濃縮等操作時(shí)的溫度和時(shí)間n（三）改變?nèi)軇┗蚩刂扑郑ㄈ└淖內(nèi)軇┗蚩刂扑謓 對于易水解的藥物制成液體制劑時(shí)，可部分對于易水解的藥物制成液體制劑時(shí)，可部分或全部選用非水溶劑等或全部選用非水溶劑等藥劑學(xué)39二、防止藥物制劑氧化的方法二、防止藥物制劑氧化的方法n（一）減少與空氣的接觸（

29、一）減少與空氣的接觸n 對于容易氧化的藥物，除去氧或減少對于容易氧化的藥物，除去氧或減少與空氣中的氧接觸的機(jī)會是根本措施與空氣中的氧接觸的機(jī)會是根本措施n（二）避光（二）避光n（三）調(diào)節(jié)（三）調(diào)節(jié)pHn（四）添加氧化劑和金屬絡(luò)合劑（四）添加氧化劑和金屬絡(luò)合劑藥劑學(xué)40三、藥物制劑穩(wěn)定性的其它方法三、藥物制劑穩(wěn)定性的其它方法n改進(jìn)劑型及生產(chǎn)工藝改進(jìn)劑型及生產(chǎn)工藝n制成固體制劑制成固體制劑(青霉素青霉素-粉針粉針)n制成微囊或包合物制成微囊或包合物(維生素維生素A-微囊；薄荷微囊；薄荷油油-包合物包合物)n直接壓片或包衣直接壓片或包衣藥劑學(xué)41三、藥物制劑穩(wěn)定性的其它方法三、藥物制劑穩(wěn)定性的其它方

30、法n制成難溶性鹽制成難溶性鹽n青霉素青霉素G鉀鹽鉀鹽-普魯卡因青霉素普魯卡因青霉素Gn (1:250)n改善包裝改善包裝 藥劑學(xué)42第四節(jié)第四節(jié) 藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)n中國藥典中國藥典收載了藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指收載了藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則，導(dǎo)原則，n申報(bào)新藥申報(bào)新藥必須進(jìn)行穩(wěn)定性研究，必須進(jìn)行穩(wěn)定性研究，n考察原料藥或藥物制劑在考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、溫度、濕度、光線光線的影響下隨的影響下隨時(shí)間時(shí)間變化的規(guī)律，變化的規(guī)律，n確定藥品確定藥品有效期有效期。藥劑學(xué)43藥物制劑穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)方法藥物制劑穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)方法n留樣觀察法留樣觀察法n加速實(shí)驗(yàn)法加速實(shí)驗(yàn)法溫度溫度加速試驗(yàn)加速試

31、驗(yàn)濕度濕度加速試驗(yàn)加速試驗(yàn) 光光加速試驗(yàn)加速試驗(yàn)藥劑學(xué)44藥物制劑穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)方法藥物制劑穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)方法n一、室溫留樣考察一、室溫留樣考察n按市售包裝，在按市售包裝，在溫度溫度（2525 2 2）、相對濕、相對濕度（度（6060 1010）% %的條件下放置的條件下放置1212個月個月，每每3 3個月取樣一次，考察個月取樣一次，考察388388頁項(xiàng)目。頁項(xiàng)目。6 6個月個月的數(shù)據(jù)用于的數(shù)據(jù)用于新藥申報(bào)臨床研究新藥申報(bào)臨床研究，1212個月個月的數(shù)據(jù)用于的數(shù)據(jù)用于申報(bào)生產(chǎn)申報(bào)生產(chǎn)， 1212個月后繼續(xù)考察，以確定藥品的個月后繼續(xù)考察，以確定藥品的有效期有效期。 反應(yīng)實(shí)際問題，反應(yīng)實(shí)際問題，但時(shí)間長

32、，不易及時(shí)糾正但時(shí)間長，不易及時(shí)糾正藥劑學(xué)45二、加速試驗(yàn)二、加速試驗(yàn)（一）溫度加速試驗(yàn)（一）溫度加速試驗(yàn) （1 1）預(yù)試驗(yàn)）預(yù)試驗(yàn) 供試品開口置容器中供試品開口置容器中，6060放置放置1010天，天，第第5 5、1010天取樣天取樣，檢測穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)檢測穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目目，同時(shí)同時(shí)考察考察風(fēng)化失重情況風(fēng)化失重情況 。 （2 2）正式試驗(yàn)）正式試驗(yàn)藥劑學(xué)46（一）溫度加速試驗(yàn)（一）溫度加速試驗(yàn)（2）正式試驗(yàn)）正式試驗(yàn) a 常規(guī)試驗(yàn)常規(guī)試驗(yàn)（固體制劑）（固體制劑） 恒溫恒溫：40 ，恒濕恒濕：RH75% 每月取樣分析，每月取樣分析， 3 3個月資料個月資料 用于新藥申報(bào)臨床試驗(yàn)，用于新藥

33、申報(bào)臨床試驗(yàn)， 6 6個月資料個月資料 用于申報(bào)生產(chǎn)。用于申報(bào)生產(chǎn)。 b 經(jīng)典恒溫法經(jīng)典恒溫法（液體制劑）（液體制劑）藥劑學(xué)47（二）濕度加速實(shí)驗(yàn)（二）濕度加速實(shí)驗(yàn)恒濕條件恒濕條件: 25 : 25 NaClNaCl飽和溶液飽和溶液（相對濕度（相對濕度7575）, ,KNOKNO3 3飽和溶液飽和溶液（相對濕度（相對濕度92.592.5）樣品：去包裝樣品：去包裝 溫度：溫度： 25 C濕度：濕度：75%、 90%時(shí)間：時(shí)間：10天天 檢查：檢查：第第5 5、1010天檢查天檢查 P388項(xiàng)目項(xiàng)目+吸濕量吸濕量藥劑學(xué)48（三）光加速實(shí)驗(yàn)（三）光加速實(shí)驗(yàn)供試品開口放置在光照儀器內(nèi)，供試品開口放置在光照儀器內(nèi)，于照度為于照度為（45004500 500500）luxlux條件下，條件下，放置放置1010天天，于第，于第5 5、1010天取樣，天取樣，考察考察388388頁項(xiàng)目，和外觀變化。頁項(xiàng)目，和外觀變化。lux 拉克斯藥劑學(xué)49藥品的有效期藥品的有效期n國家規(guī)定國家規(guī)定: :藥品的包裝標(biāo)簽上必須標(biāo)明有藥品的包裝標(biāo)簽上必須標(biāo)明有效期，效期，n其表達(dá)方式其表達(dá)方式按年月順序按年月順序。n年年份要用份要用四位四位數(shù)字表示，數(shù)字表示，月月份要用份要用兩位兩位數(shù)表示（數(shù)表示（1 1至至9 9月份數(shù)字前須加月份數(shù)字前須加0 0）。）