1、西門子關(guān)于FDA和GMP講課FDA與GMP的由來(lái)1902 Biologics Control Act 生物制品控制法 悲劇:在圣路易斯St. Louis至少5 個(gè)小孩在接受被污染的白喉抗生素后死于破傷風(fēng)。大量的被接種天花的孩子也被報(bào)導(dǎo)了破傷風(fēng)，其他美國(guó)和歐洲城市也出現(xiàn)了類似報(bào)導(dǎo)。 結(jié)果: 審查和測(cè)試生物制劑的設(shè)備及產(chǎn)品1906 Pure Food and Drug Act 純潔食品和藥品法案 產(chǎn)生了第一個(gè)政府管理機(jī)構(gòu) (今天稱之為 FDA)結(jié)果: 銷售摻假或貼錯(cuò)標(biāo)簽的藥品屬于違法行為1941 GMP 開始階段悲劇: 1941年美國(guó)一家制藥公司生產(chǎn)的磺胺噻唑片因被鎮(zhèn)靜安眠藥苯巴比妥污染而致使近3

2、00人死亡或受傷害 結(jié)果: 這一事件促使FDA對(duì)有關(guān)藥品的生產(chǎn)和質(zhì)控的規(guī)定進(jìn)行徹底修改，后來(lái)就演變成為今天的GMP。1963 藥品 的 GMP (28 CFR 6358)針對(duì)藥品生產(chǎn)、試驗(yàn)的良好的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)第一次被公布1978 藥品生產(chǎn)21 CFR 的210和211局部 和 醫(yī)用設(shè)備 ( 21 CFR 的820 ) CGMPs確保生產(chǎn)、處理、包裝或保證藥品的平安性，使其具有聲標(biāo)的成份、效能，并滿足質(zhì)量和純度性狀的要求時(shí)所使用的方法，設(shè)備或控制的最低的良好生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)1997 電子記錄與電子簽名(21 CFR 11)要求進(jìn)行某些控制，以保證所有數(shù)據(jù)和計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的平安性和準(zhǔn)確性。FDAFoo

3、d and Drug Administration美國(guó)食品藥品管理局隸屬于美國(guó)衛(wèi)生教育福利部，負(fù)責(zé)全國(guó)藥品、食品、生物制品、化裝品、獸藥、醫(yī)療器械以及診斷用品等的管理。FDA 的任務(wù) 定義標(biāo)準(zhǔn)和法規(guī) 認(rèn)證新產(chǎn)品 對(duì)新風(fēng)險(xiǎn)和制造業(yè)的售后監(jiān)視 為保護(hù)公共健康申請(qǐng)強(qiáng)制執(zhí)行判決的訴訟FDA 相關(guān)法規(guī) 21 CFR 210 Current Good Manufacturing Practice in Manufacturing, Processing, Packing, or Holding Of Drugs 針對(duì)藥品 21 CFR 211 Current Good Manufacturing Prac

4、tice for Finished Pharmaceuticals 針對(duì)藥品 21 CFR Part 11 Electronic Records, Electronic Signatures 21 CFR 58 Good Laboratory Practice for Non clinical Laboratory Studies 21 CFR 606 Current Good Manufacturing Practice for Blood and Blood Components 21 CFR 820 Quality Systems Regulations 醫(yī)用設(shè)備GMPGMP( Good

5、 Manufacturing Practice)即優(yōu)良生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)，是一個(gè)用來(lái)確保產(chǎn)品按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)始終如一地生產(chǎn)和控制的系統(tǒng)。最早是應(yīng)藥品生產(chǎn)的要求而產(chǎn)生，并強(qiáng)制應(yīng)用于制藥行業(yè)，但其方式和方法也可以運(yùn)用于其他非強(qiáng)制性驗(yàn)證行業(yè)，如食品、化裝品等。狹義上講用來(lái)定義藥品生產(chǎn)、加工、包裝、存貯的方法及設(shè)備和質(zhì)量檢測(cè)的最低要求，確保按照這些要求生產(chǎn)的藥品符合平安要求并具備適當(dāng)?shù)某煞?、?nèi)容、質(zhì)量和純度。GMP規(guī)那么 (1) GMP法規(guī)(Regulators) 由管理機(jī)構(gòu)如FDA 或歐盟管理委員會(huì)制定的，醫(yī)藥制造商必須依法強(qiáng)制執(zhí)行的法律條文，如 FDA 21 CFR Part 210, 211, 11 etc.

6、 EU-GMP Directive EU-GMPRegulations法規(guī) Legally binding (mandatory) character 合法性強(qiáng)制特性 Define the “What and not the “How定義“什么而不是“如何GMP規(guī)那么Guidance Documents and Recommendations 指導(dǎo)性文件和建議 Not mandatory 非強(qiáng)制性 Support for interpretation/Implementation 支持解釋/執(zhí)行，告訴您“如何做(2) GMP指導(dǎo)文件 來(lái)自管理機(jī)構(gòu)或委員會(huì)的指導(dǎo)文件和推薦信,不具有強(qiáng)制性，用來(lái)支

7、持法規(guī)的解釋和執(zhí)行GMP機(jī)構(gòu) 按照作用可分為兩類， 法規(guī)制定機(jī)構(gòu)，制定需強(qiáng)制執(zhí)行的法規(guī)，也制定一些輔助法規(guī)執(zhí)行的文件，如FDA、EU-GMP等 輔助執(zhí)行機(jī)構(gòu)，制定輔助法規(guī)執(zhí)行的文件，如ISPE等ISPE (International Society for Pharmaceutical Engineering )國(guó)際制藥工程協(xié)會(huì) 簡(jiǎn)述 為醫(yī)藥制造業(yè)提供教育、培訓(xùn)和技術(shù)出版物的全球、非營(yíng)利性組織使命提供最新技術(shù)及法規(guī)趨勢(shì)的專業(yè)信息提供最優(yōu)方法和改善效率成員 制藥的專業(yè)人員包括工程師、生物學(xué)家、化學(xué)家、質(zhì)量保證/質(zhì)量控制、產(chǎn)品、工藝過(guò)程開發(fā)、藥劑師、法律及培訓(xùn)人員、學(xué)術(shù)界、提供者和其他專業(yè)人員。I

8、SPE (International Society for Pharmaceutical Engineering )GAMP-Forum?ISPE的技術(shù)小組委員會(huì)目的促進(jìn)理解法律在衛(wèi)生工業(yè)中的自動(dòng)化系統(tǒng)的使用成員在衛(wèi)生保健行業(yè)內(nèi)從事自動(dòng)化系統(tǒng)驗(yàn)證的相關(guān)行業(yè)專家相關(guān)出版物GAMP 4 Guide for Validation of Automated Systems GAMP Good Practice Guides: Validation of Process Controls Systems Validation of Legacy SystemsGMP認(rèn)證 藥物要進(jìn)入一個(gè)國(guó)家或地區(qū)，必須

9、要通過(guò)該國(guó)家過(guò)地區(qū)相應(yīng)機(jī)構(gòu)的GMP認(rèn)證。認(rèn)證主要包含兩個(gè)階段： 藥品生產(chǎn)者要向認(rèn)證主管部門(如FDA)提交相應(yīng)的證據(jù)，來(lái)證明生產(chǎn)者只要按照其生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)能夠并總能夠生產(chǎn)出具備相應(yīng)質(zhì)量的產(chǎn)品。認(rèn)證主管部門派員現(xiàn)場(chǎng)檢查。驗(yàn)證 (Validation)Specification forPharmaceutical Product ValidatedPharmaceutical Product Specification forPharmaceutical Plant QualifiedPharmaceutical PlantValidationQualificationGoal: Drug safety

10、 through GMP 驗(yàn)證與確認(rèn)的關(guān)系： 驗(yàn)證：用戶獲得產(chǎn)品 工藝質(zhì)量的證據(jù)； 確認(rèn)：獲得設(shè)備及輔助系統(tǒng) 功能正常的證據(jù)。醫(yī)藥生產(chǎn)領(lǐng)域必須驗(yàn)證的方面包含原料、人員、方法/過(guò)程、設(shè)備等。是GMP的先決條件。驗(yàn)證(Validation) ：生產(chǎn)者生成證據(jù)的過(guò)程，驗(yàn)證指南法規(guī)制定機(jī)構(gòu)及設(shè)備供給商制定出相應(yīng)的驗(yàn)證指導(dǎo)方法，用于確保成功的驗(yàn)證： FDA于1987年發(fā)布了“過(guò)程驗(yàn)證通用原那么指南(Guideline on General Principles of Process Validation); 具體到計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的驗(yàn)證，不同的機(jī)構(gòu)與組織也發(fā)布了相應(yīng)的驗(yàn)證手冊(cè)： 國(guó)際制藥科技協(xié)會(huì)(PDA)：T

11、echnical Report No.18 on the Validation of Computer-related System 國(guó)際制藥工程協(xié)會(huì)(ISPE)：Good Automated Manufacturing Practice, Supplier Guide,即我們常說(shuō)的GAMP 一些有實(shí)力的大型設(shè)備供給商也有各自的自動(dòng)化系統(tǒng)驗(yàn)證手冊(cè)，這些手冊(cè)一般都同GAMP4一致，遵守了如FDA、EU及其他機(jī)構(gòu)的驗(yàn)證要求。如西門子發(fā)布的：SIEMENS Validation Manual。 如何驗(yàn)證 什么是需要驗(yàn)證的？ 醫(yī)藥生產(chǎn)領(lǐng)域必須驗(yàn)證的方面包含原料、人員、方法/過(guò)程、設(shè)備等。 驗(yàn)證方法 對(duì)

12、需要驗(yàn)證各方面可以采用不同的驗(yàn)證方法，我們這里討論的是對(duì)自動(dòng)化系統(tǒng)的驗(yàn)證。如何驗(yàn)證自動(dòng)化系統(tǒng) 驗(yàn)證是一個(gè)很繁瑣的過(guò)程，通常，模塊化的方法可以使驗(yàn)證更容易管理。對(duì)于自動(dòng)化系統(tǒng)的驗(yàn)證公認(rèn)的方法是基于生命周期模型,我們就GAMP4中描述的生命周期模型進(jìn)行闡述。 生命周期模型(Life Cycle Model)生命周期模型主要包含以下階段: 準(zhǔn)備階段標(biāo)準(zhǔn)(Specification)實(shí)施(Implementation)測(cè)試/確認(rèn)(Test/Qualification)結(jié)束階段準(zhǔn)備階段驗(yàn)證方案確認(rèn)方案質(zhì)量與工程方案準(zhǔn)備階段驗(yàn)證方案(VP)：說(shuō)明整個(gè)系統(tǒng)(包含原料、人、方法/過(guò)程、設(shè)備等)的總體驗(yàn)證策略及

13、相關(guān)驗(yàn)證的負(fù)責(zé)方，VP由用戶完成。質(zhì)量和工程方案(QPP)：定義工程和質(zhì)量管理的框架和流程。例如定義管理文檔流程和改變控制(Change Control)流程等，描述工程生命周期模型及相關(guān)的質(zhì)量活動(dòng)，并指明相關(guān)階段的責(zé)任人。本文檔應(yīng)由客戶在首個(gè)設(shè)備供給者(Supplier)文檔前完成，以確保定義的質(zhì)量流程被應(yīng)用到整個(gè)工程。確認(rèn)方案(QP)：詳細(xì)描述確認(rèn)活動(dòng)，定義要進(jìn)行的測(cè)試并明確對(duì)應(yīng)的責(zé)任人，描述每個(gè)測(cè)試階段的測(cè)試流程。如果工程中沒(méi)有QPP,那么QP必須包含QPP的主題內(nèi)容。標(biāo)準(zhǔn)(Specification)用戶需求標(biāo)準(zhǔn)功能標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)(Specification)用戶需求標(biāo)準(zhǔn)(URS)：

14、描述用戶的需求，明確和準(zhǔn)確定義用戶需要系統(tǒng)去做什么 。由客戶提供。功能標(biāo)準(zhǔn)(FS)：根據(jù)URS，描述系統(tǒng)的詳細(xì)功能，即如何實(shí)現(xiàn)URS的需求。由系統(tǒng)提供者生成并有由客戶檢查其可行性，并最終由用戶批準(zhǔn)。設(shè)計(jì)規(guī)劃(DS)：系統(tǒng)提供者基于FS并使用具體描述對(duì)其進(jìn)行擴(kuò)展，最終得出實(shí)施工程所需的具體硬件、軟件，并說(shuō)明他們各自屬于什么級(jí)別，定義過(guò)程變量列表等，包含以下文檔：硬件設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn) (HDS)軟件設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)(SDS)軟件模塊標(biāo)準(zhǔn)(SMDS)變量表、I/O-列表 、參數(shù)列表等.實(shí)施(Implementation)創(chuàng)立模塊測(cè)試模塊創(chuàng)立工程程序?qū)嵤?Implementation)按照設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)來(lái)建設(shè)系統(tǒng)。實(shí)施過(guò)程

15、中要遵守：(質(zhì)量與工程方案)QPP中定義的流程與指導(dǎo)(如代碼標(biāo)準(zhǔn)，命名習(xí)慣，數(shù)據(jù)備份)外良好工程標(biāo)準(zhǔn)(GEP)： 文檔管理 配置管理，工程和客戶的標(biāo)準(zhǔn)操作標(biāo)準(zhǔn) SOP 變更控制流程的建立 控制供給商的工作 工程員工的培訓(xùn)和資格認(rèn)證測(cè)試/確認(rèn)(Testing/Qualification)出廠測(cè)試現(xiàn)場(chǎng)測(cè)試安裝確認(rèn)操作確認(rèn)性能確認(rèn)FATSAT-IQSAT-OQPQ測(cè)試/確認(rèn)(Testing/Qualification)FAT (Factory Acceptance Test)出廠測(cè)試,用于出廠前發(fā)現(xiàn)和去除所有編程錯(cuò)誤，測(cè)試由系統(tǒng)提供者進(jìn)行，并由用戶批準(zhǔn)，這意味著用戶接受了軟件方案并同意將系統(tǒng)運(yùn)送到現(xiàn)

16、場(chǎng)。SAT (Site Acceptance Test):現(xiàn)場(chǎng)測(cè)試,用來(lái)證明系統(tǒng)可以在現(xiàn)場(chǎng)環(huán)境下正常工作，并同現(xiàn)場(chǎng)儀器及設(shè)備配合良好。IQ( Installation Qualification):安裝確認(rèn),在設(shè)備安裝時(shí)確認(rèn)所安裝的是否是標(biāo)準(zhǔn)中所描述的。OQ( Operation Qualification):操作確認(rèn),確認(rèn)設(shè)備是否具備標(biāo)準(zhǔn)中所描述的操作功能。PQ( Performance Qualification):性能確認(rèn),確認(rèn)設(shè)備是否具備標(biāo)準(zhǔn)中所描述的性能。注意：同時(shí)進(jìn)行測(cè)試和確認(rèn)是一個(gè)省錢省時(shí)的好方法，可細(xì)分為現(xiàn)場(chǎng)安裝確認(rèn)(SAT-IQ)和現(xiàn)場(chǎng)操作確認(rèn)(SAT-OQ)，在確認(rèn)方案中應(yīng)

17、方案好哪些在FAT中已進(jìn)行的測(cè)試在SAT中不再重復(fù)。結(jié)束階段確認(rèn)報(bào)告出廠測(cè)試驗(yàn)證報(bào)告結(jié)束階段確認(rèn)報(bào)告(QR):總結(jié)所有的測(cè)試結(jié)果，用以表示確認(rèn)階段的結(jié)束。由系統(tǒng)提供者/客戶完成，客戶批準(zhǔn)。驗(yàn)證報(bào)告(VR)：完成所有確認(rèn)階段和客戶附加的驗(yàn)證活動(dòng)后，由客戶書寫驗(yàn)證報(bào)告，確認(rèn)的結(jié)果和驗(yàn)證活動(dòng)被總結(jié)，從而證明該系統(tǒng)已經(jīng)被驗(yàn)證。職責(zé)客戶負(fù)責(zé)提供者負(fù)責(zé)客戶、提供者共同負(fù)責(zé)GMP環(huán)境下對(duì)自動(dòng)化系統(tǒng)的要求前言: 本章將描述GMP環(huán)境下對(duì)自動(dòng)化系統(tǒng)的要求，這些要求應(yīng)根據(jù)情況在生命周期模型的標(biāo)準(zhǔn)(Specification)階段做充分地描述。硬件分類按照GAMP4自動(dòng)化系統(tǒng)中的硬件分為2類：類1 ：標(biāo)準(zhǔn)硬件 成品

18、商用硬件，這些硬件必須是經(jīng)過(guò)質(zhì)檢的。 這些硬件在安裝確認(rèn)(IQ)中被確認(rèn)并記錄。類2：用戶定制硬件 其功能必須被詳細(xì)測(cè)試并記錄。軟件分類(1)按照GAMP4自動(dòng)化系統(tǒng)中的軟件分為5類：類5：客戶自定義軟件 用戶自定義用來(lái)滿足特殊需求的軟件。 所有自定義模塊須進(jìn)行測(cè)試。類4：可組態(tài)軟件包 可組態(tài)的預(yù)制軟件模塊 名稱和版本須在安裝確認(rèn)(IQ)時(shí)確認(rèn)和記錄，用戶用到軟件包的功能在操作確認(rèn)(OP)中確認(rèn)和記錄。類3：標(biāo)準(zhǔn)軟件包 商用的標(biāo)準(zhǔn)軟件包 名稱和版本須在安裝確認(rèn)(IQ)時(shí)確認(rèn)和記錄，用戶用到的功能(如平安、報(bào)警、消息等)須在操作確認(rèn)(OP)中確認(rèn)和記錄。類2：固件 軟硬件的結(jié)合體，如現(xiàn)場(chǎng)儀表和微型控制器等 名稱、版本及其配置須在安裝確認(rèn)(IQ)時(shí)確認(rèn)和記錄，其功能須在操作確認(rèn)(OP)中確認(rèn)和記錄。類1：操作系統(tǒng) 已有的商用操作系統(tǒng)。 不必驗(yàn)證，但在安裝確認(rèn)(IQ)時(shí)需要確認(rèn)并記錄其名稱和版本。軟件分類(2) 注意：軟件的類別越高，測(cè)試所需的工作量越大， 因此盡量使用