1、全面認(rèn)識(shí)帕金森氏病的非運(yùn)動(dòng)癥狀 帕金森氏病的典型癥狀靜止性震顫運(yùn)動(dòng)遲緩肌強(qiáng)直姿勢(shì)步態(tài)障礙帕金森氏病經(jīng)典的四大運(yùn)動(dòng)癥狀PD的非運(yùn)動(dòng)癥狀一直以來(lái)人們普遍認(rèn)為PD只累及運(yùn)動(dòng)功能，然而, 近年來(lái)隨著人們對(duì)該疾病的更多認(rèn)識(shí)和了解, 越來(lái)越多的PD 的非運(yùn)動(dòng)癥狀( non-motor symptoms, NMS ) 被人們所關(guān)注。非運(yùn)動(dòng)癥狀(NMS)是一類不直接影響運(yùn)動(dòng)功能的癥狀，包括感覺(jué)障礙、 睡眠障礙、精神、認(rèn)知功能障礙、自主神經(jīng)功能障礙等。PD非運(yùn)動(dòng)癥狀的認(rèn)識(shí)過(guò)程1817年 James Parkinson對(duì)PD的最早描述 “the senses and intellect remain uninju

2、red”2006年3月，歐洲神經(jīng)病學(xué)聯(lián)盟(EFNS)和國(guó)際運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)會(huì)發(fā)布“晚期PD治療指南”，關(guān)注非運(yùn)動(dòng)癥狀 2006年4月：美國(guó)神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)(ANN)發(fā)布“PD合并抑郁、精神障礙和癡呆的診斷及治療指南”2006年6月：英國(guó)國(guó)家臨床技術(shù)研究院將PD非運(yùn)動(dòng)癥狀列為亟需解決的臨床問(wèn)題之一2009年9月：中國(guó)帕金森病治療指南（修訂版）2010年7月：美國(guó)神經(jīng)病學(xué)會(huì)“PD非運(yùn)動(dòng)癥狀的治療指南”P(pán)D非運(yùn)動(dòng)癥狀基本情況 發(fā)生率高60%的PD患者具有一項(xiàng)以上的非運(yùn)動(dòng)癥狀25%的患者具有四項(xiàng)以上的非運(yùn)動(dòng)癥狀21%的PD患者以非運(yùn)動(dòng)癥狀起病 識(shí)別率低62%的非運(yùn)動(dòng)癥狀沒(méi)有報(bào)告 影響生活質(zhì)量非運(yùn)動(dòng)癥狀對(duì)生活質(zhì)量

3、有顯著的影響，可能超過(guò)運(yùn)動(dòng)癥狀 治療困難目前應(yīng)用的抗PD藥物僅對(duì)部分非運(yùn)動(dòng)癥狀有效，并能誘發(fā)或加重某些非運(yùn)動(dòng)癥狀有關(guān)非運(yùn)動(dòng)癥狀治療的RCT證據(jù)相對(duì)較少PD非運(yùn)動(dòng)癥狀的病理基礎(chǔ)原發(fā)性非運(yùn)動(dòng)性癥狀 黑質(zhì)和紋狀體結(jié)構(gòu)之外的相關(guān)神經(jīng)核團(tuán)和結(jié)構(gòu)的直接或間接受損所致。繼發(fā)性非運(yùn)動(dòng)性癥狀 抗帕金森病藥物的不良反應(yīng)所引起。6Heiko Braak（2003年）假說(shuō)PD發(fā)病模式前運(yùn)動(dòng)障礙期：1期（運(yùn)動(dòng)前期）：(IX,X運(yùn)動(dòng)神經(jīng)背核、前嗅核,嗅球) 嗅覺(jué)2期（運(yùn)動(dòng)前期）：(延髓和橋腦被蓋) 睡眠，頭痛，運(yùn)動(dòng)減少運(yùn)動(dòng)障礙期：3期（運(yùn)動(dòng)前期）：(中腦:黑質(zhì)致密部致密部) 色覺(jué)，體溫調(diào)節(jié)，認(rèn)知，抑郁，背疼4期：四主癥運(yùn)

4、動(dòng)精神障礙期：5期：(新皮層) 運(yùn)動(dòng)波動(dòng)，頻發(fā)疲勞6期：(新皮層) 錯(cuò)亂，視幻覺(jué)，癡呆，精神癥狀非運(yùn)動(dòng)癥狀的病理生理機(jī)制PD主要非運(yùn)動(dòng)癥狀分類一、感覺(jué)障礙：嗅覺(jué)障礙、疼痛二、睡眠障礙：入睡困難、睡眠維持困難、日間過(guò)度睡眠，不寧腿綜合征三、神經(jīng)精神障礙抑郁、焦慮和淡漠認(rèn)知功能障礙：MCI、癡呆幻覺(jué)及其他精神癥狀四、自主神經(jīng)功能障礙交感神經(jīng)受損的癥狀：直立性低血壓、少汗副交感神經(jīng)受損癥狀：便秘、尿潴留、陽(yáng)痿一、感覺(jué)障礙嗅覺(jué)障礙80%-90%的PD患者存在嗅覺(jué)障礙嗅覺(jué)障礙可能發(fā)生在運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)之前，具有早期診斷價(jià)值2006年美國(guó)ANN “新發(fā)PD診斷和預(yù)后指南”： 嗅覺(jué)功能檢測(cè)可能有助于鑒別PD和帕

5、金森綜合征，明顯的嗅覺(jué)功能障礙提示為PD，而非帕金森綜合征一、感覺(jué)障礙疼痛發(fā)生率：60%-70%臨床特點(diǎn)：多位于頸部、脊柱旁、腓腸肌、關(guān)節(jié)痛、全身痛與癥狀波動(dòng)相關(guān)的疼痛：劑末現(xiàn)象、異動(dòng)癥、痛性肌張力障礙。PD患者疼痛的處理：適當(dāng)加大DA類藥物鎮(zhèn)痛劑應(yīng)用二、睡眠障礙入睡困難睡眠維持困難（睡眠片斷化） 日間過(guò)度嗜睡不寧腿綜合征（Restless Legs Syndrome，RLS）快速眼球運(yùn)動(dòng)睡眠行為障礙（REM sleep behavior disorder RBD）入睡困難和睡眠維持困難與夜間PD癥狀有關(guān)：加用左旋多巴控釋片、DR激動(dòng)劑或COMT抑制劑與異動(dòng)癥有關(guān)：將睡前服用的抗PD藥物減量調(diào)

6、整服藥時(shí)間：司來(lái)吉蘭早、中午服，金剛烷胺下午4點(diǎn)前服加用鎮(zhèn)靜催眠藥二、睡眠障礙日間過(guò)度嗜睡(EDS)發(fā)生機(jī)制：部分是夜間失眠的補(bǔ)償部分與藥物有關(guān)部分與抑郁和認(rèn)知功能障礙有關(guān)治療：停用對(duì)睡眠有影響的藥物鼓勵(lì)患者增加活動(dòng)養(yǎng)成良好的睡眠衛(wèi)生習(xí)慣應(yīng)用莫達(dá)非尼二、睡眠障礙不寧腿綜合癥(RLS)：發(fā)生率：PD患者約為正常人的兩倍臨床特點(diǎn)強(qiáng)烈的活動(dòng)下肢的沖動(dòng)、下肢不適感休息或靜止?fàn)顟B(tài)下癥狀加重活動(dòng)后癥狀緩解夜間癥狀加重治療首選多巴胺受體激動(dòng)劑或左旋多巴次選加巴噴丁、鴉片類藥物、氯硝西泮二、睡眠障礙REM睡眠期行為障礙(RBD)臨床表現(xiàn)：REM睡眠期生動(dòng)的夢(mèng)境，伴肢體活動(dòng),常出現(xiàn)夜間亂喊、拳打腳踢現(xiàn)象，容易墜

7、床跌傷，或者打傷同床入眠的配偶發(fā)生率：約為1/3，可先于運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)治療停用三環(huán)類抗抑郁藥和思來(lái)吉蘭氯硝西泮可能是控制RBD最有效的藥物 (睡前0.25-1.0mg)褪黑素(睡前3-12 mg)左旋多巴和多巴胺受體激動(dòng)劑可能有效二、睡眠障礙三、精神癥狀精神障礙抑郁焦慮精神癥狀認(rèn)知功能障礙 1、抑郁發(fā)生率：約10-45%，可高達(dá)76%，這種抑郁是一種平淡性抑郁，無(wú)欲無(wú)求。治療：三環(huán)類抗抑郁藥：阿米替林可能用于治療PD相關(guān)抑郁癥狀（ANN指南，C級(jí)）SSRIs和其他新型抗抑郁藥物：副作用發(fā)生率可能低于三環(huán)類抗抑郁藥最佳抗PD治療，普拉克索是當(dāng)前改善PD伴發(fā)抑郁證據(jù)最強(qiáng)的藥物三、精神癥狀 2、焦慮發(fā)

8、生率：約40%臨床表現(xiàn)可表現(xiàn)為廣泛性焦慮癥、社交焦慮和驚恐發(fā)作與運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)關(guān)系密切，66%的癥狀波動(dòng)患者存在焦慮， 大部分發(fā)生在“關(guān)”期治療“關(guān)”期焦慮癥患者多巴胺能藥物治療有效抗焦慮藥物，如SSRIs、苯二氮卓類丘腦底核DBS能有效控制焦慮癥狀三、精神癥狀3、情感淡漠癥狀特點(diǎn)是PD特征性的表現(xiàn)可以與抑郁同時(shí)出現(xiàn)，也可單獨(dú)出現(xiàn)治療利地林安非拉酮多巴胺受體激動(dòng)劑三、精神癥狀三、精神癥狀4、精神障礙臨床表現(xiàn)：發(fā)生率約40%，最突出的癥狀是幻覺(jué)和妄想。以視幻覺(jué)多件，常為人物、動(dòng)物等非恐怖的影像。而妄想：以懷疑配偶不忠、親屬偷竊自己財(cái)物為主題的多見(jiàn)。發(fā)病機(jī)制與PD本身有關(guān)：杏仁核和海馬旁回病變藥物副

9、作用繼發(fā)于認(rèn)知功能障礙三、精神癥狀4、精神障礙一般治療：控制誘因、減少多藥合用、減少抗PD藥物劑量。藥物治療增加非典型抗精神病藥物 氯氮平：ANN指南B級(jí)推薦，應(yīng)監(jiān)測(cè)血常規(guī)和肝功能 奎硫平：ANN指南C級(jí)推薦 奧氮平和利培酮：不推薦典型抗精神病藥物，可加重PD癥狀，不推薦5、帕金森病癡呆（PD with Dementia，PDD）PDD概念：指臨床確診的PD患者，在病程中出現(xiàn)癡呆，患病率20-40%，為一般人群4-6倍早期認(rèn)知功能減退主要表現(xiàn)為記憶力和邏輯思維能力下降，患者會(huì)發(fā)現(xiàn)工作能力不如從前，以往能輕易記住或解決的問(wèn)題，現(xiàn)在需要拿筆寫(xiě)下來(lái)。隨著病情發(fā)展，認(rèn)知障礙繼續(xù)加重，伴發(fā)了一些精神癥狀

10、，如行為異常、妄想、攪鬧家人、與以往判若兩人等，被認(rèn)為“磨人、胡攪蠻纏”，才想到是病態(tài)而就醫(yī)。三、精神癥狀5、帕金森病癡呆（PD with Dementia，PDD）PDD臨床特征運(yùn)動(dòng)癥狀： 以震顫為主者較少發(fā)生癡呆 以強(qiáng)直、姿勢(shì)、步態(tài)障礙者多見(jiàn)認(rèn)知功能障礙：以皮質(zhì)下癡呆為特征 執(zhí)行功能障礙、注意力下降 視空間辨別能力減退 言語(yǔ)功能、定向力相對(duì)保留精神癥狀： 視幻覺(jué)是PDD最突出癥狀 抑郁淡漠是PDD常見(jiàn)情感障礙 很少出現(xiàn)幻聽(tīng)、幻嗅等三、精神癥狀認(rèn)知功能障礙治療策略(ANN指南，2006)證據(jù)分析結(jié)論：對(duì)PDD患者，卡巴拉汀很可能能夠改善認(rèn)知功能，但改善的程度為中等，而且有可能加重震顫（兩項(xiàng)2

11、級(jí)證據(jù)）對(duì)PDD患者，多奈哌齊很可能能夠改善認(rèn)知功能，但改善的程度為中等（一項(xiàng)1級(jí)研究和一項(xiàng)2級(jí)研究）尚無(wú)足夠證據(jù)支持或否定吡拉西坦的療效(U級(jí))推薦：可以考慮給予多奈哌齊治療PDD (B級(jí))可以考慮給予卡巴拉汀治療PDD (B級(jí))Miyasaki JM, et al. Neurology, 2006, 66:996-1002三、精神癥狀1、胃腸道功能障礙2、排尿障礙3、直立性低血壓4、出汗異常5、性功能障礙四、自主神經(jīng)功能障礙發(fā)生機(jī)制中樞機(jī)制：迷走神經(jīng)背核、疑核等自主神經(jīng)核團(tuán)損傷。外周機(jī)制副交感膽堿能神經(jīng)功能障礙：口干、便秘、尿潴留、性功能障礙交感腎上腺素能功能障礙：直立性低血壓交感膽堿能功

12、能障礙：出汗減少四、自主神經(jīng)功能障礙 1、便秘發(fā)生率：約70%臨床特點(diǎn)可能發(fā)生在運(yùn)動(dòng)癥狀之前對(duì)多巴胺能藥物反應(yīng)差治療停用抗膽堿藥物非藥物治療：增加飲水、高纖維食物、增加活動(dòng)使用軟便劑、緩瀉藥、乳果糖等加用多潘立酮四、自主神經(jīng)功能障礙 2、吞咽困難和流涎吞咽困難一般發(fā)生在疾病晚期，是由于唇舌、咽喉、食道括約肌運(yùn)動(dòng)功能減少所致?？蓪?dǎo)致窒息和誤吸處理：軟食、流質(zhì)飲食，必要時(shí)胃造瘺手術(shù)流涎主要原因?yàn)橥萄蕼p少所致，可使用抗膽堿能藥物或肉毒素封閉唾液腺處理四、自主神經(jīng)功能障礙 3、排尿異常逼尿肌活性增高：尿頻、尿急、夜尿，發(fā)生率：57%-83%。逼尿肌活性降低：小便起始困難、排尿延遲、漏尿癥。發(fā)生率17%-27%。四、自主神經(jīng)功能障礙 4、體位性低血壓發(fā)生率：約50%非藥物治療避免加重因素：飽餐、飲酒、高溫、藥物（包括左旋多巴和DR激動(dòng)劑 ）增加鈉鹽攝入抬高床頭10-30度穿彈力絲襪僅餐后血壓降低者，應(yīng)鼓勵(lì)少食多餐四、自主神經(jīng)功能障礙 4、體位性低血壓藥物治療米多君（管通）：興奮外周腎上腺素受體，起始劑量2.5 mg/日（EFNS指南A級(jí)推薦）氟氫可的松，增加水鈉潴留，起始劑量0.1 mg/日監(jiān)測(cè)血壓，防止出現(xiàn)臥位高血壓四、自主神經(jīng)功能障礙 5、出汗異常臨床表現(xiàn)：大部分為多汗，少數(shù)為少汗發(fā)病機(jī)制：可能與