1、GMP審計問題交流之質(zhì)量&物料體系張凱鋒5/27/2021.六大體系簡單引見1物料體系的審核要點及警告信2質(zhì)量體系的審核要點及警告信3本次培訓課程安排審核時迎審人員的本卷須知4.一、六大體系簡單引見.六大體系.物料的定義：中國GMP：原料、輔料和包裝資料ICH-Q7a：A general term used to denote raw materials (starting materials, reagents, solvents), process aids, intermediates, APIs and packaging and labelling materials. 1、供應商管

2、理2、庫房原料和產(chǎn)品庫房物料體系 較容易忽視的環(huán)節(jié)：1、中間體的管理2、物料在車間的管理包括在車間周轉(zhuǎn)庫房或待投物料時3、產(chǎn)品出庫運輸階段管理 客戶審計時關注 .質(zhì)量體系 特性有效性平安性純度.質(zhì)量體系主要包括以下內(nèi)容，不限于此：1、APR(Annual Product Review)年度產(chǎn)品回想2、Auditing(External&Internal)審計3、Change Control變卦控制4、Complaints and Returns贊揚與退貨5、Data Review數(shù)據(jù)審核6、Deviation Management偏向管理7、Release放行8、Quality Managem

3、ent質(zhì)量管理9、Reprocess/Rework返工/重新加工10、SOP Management SOP管理11、Training & Personnel 培訓&人員.二、物料體系審核要點及警告信.物料管理的典型規(guī)劃圖.原料庫房 待檢Raw material warehouse .檢測合格Qualified .不合格物料專區(qū)存放，并上鎖管理，有易于識別的形狀標識。Reject .物料現(xiàn)場最容易出現(xiàn)的問題.應對物料供應商進展審計，并建立供應商檔案；對關鍵物料的供應商應定期評價和審計；一切的物料應從合格供應商采購；退讓接受是GMP不允許的；原料的取樣環(huán)境應與其運用級別一致；物料存放區(qū)應劃分不同的

4、區(qū)域，不同的區(qū)域之間要隔離；倉儲區(qū)應有防止昆蟲、老鼠等嚙齒動物的設備；不運用一些老鼠誘捕食物、殺蟲劑、滅鼠劑來除蟲除鼠；倉儲區(qū)應處于良好的維護形狀，如地面無裂痕等；對倉儲區(qū)溫濕度應監(jiān)測；對有溫濕度要求的倉儲區(qū)要進展驗證。(temperature mapping)物料體系審核要點.用于物料自動控制和數(shù)據(jù)管理的計算機系統(tǒng)沒有驗證，包括倉庫物流管理軟件和LIMS軟件。 系統(tǒng)設計文件沒有妥善保管，或者一切軟件更新的記錄文件變卦控制文件沒有保管：包括程序代碼、功能設置變卦、流程圖、一些程序規(guī)格和文本描畫等等發(fā)生變卦；程序沒有按版本號控制以和其他版本區(qū)分；沒有關于記錄保管管理的SOP、變卦的SOP；文件管

5、理上有艱苦缺陷：文件上既沒有日期、短少文件控制號、文件短少、或鉛筆填寫或者日期被劃改后沒有簽名、寫日期或注明緣由等。 FDA warning letter related material.應對每一批新原資料進展鑒定檢測 ，看能否符合關于其純度、質(zhì)量含量等的規(guī)程要求。 (warning letter); 最少應定期開展一次全檢并與供應商的分析報告單對比。分析報告單的可靠性定期檢查。供應商的COA的可靠性沒有經(jīng)過確認 ; (warning letter)用來重新包裝API的秤沒有經(jīng)過校正； (warning letter)FDA warning letter related material.回

6、收溶媒的規(guī)程不完善 1沒有建立溶媒回收的工藝過程，以保證溶媒受控且進展了監(jiān)測，從而回收溶媒在運用前或在和其他合格物料混合前能合格。 2沒有建立回收溶媒規(guī)范或進展檢測； 3沒有建立規(guī)程確定回收工藝中溶媒循環(huán)的次數(shù) 在同一工藝或不同工藝中的溶媒可以回收并重新運用，只需回收過程受控并進展了監(jiān)測，以保證溶媒在重新運用前或在與其他合格物料混合前是符合一定質(zhì)量規(guī)范的。新穎溶媒和回收溶媒可以混合運用，只需有充分檢測闡明它們適宜于其工藝?；厥杖苊降倪\用應該充分記錄。 FDA warning letter related material.1、溫濕度監(jiān)控設備應該到達什么要求？物料體系幾個問題的討論Q7a要求：7

7、.42 Materials should be stored under conditions and for a period that have no adverse effect on their quality, and should normally be controlled so that the oldest stock is used first. 7.42 物料該當在對其質(zhì)量沒有不良影響的條件下和時限內(nèi)儲存，而且通常該當加以控制，做到先進先出。 我們要思索如何做到有效控制？所以要自動監(jiān)控，實時監(jiān)測，報警系統(tǒng).物料體系幾個問題的討論2、大宗化工原料儲存問題需求有溫度控制設備嗎

8、？取決于物料的性質(zhì)。庫房內(nèi)每一個物料的儲存條件要求要盡量一致MSDS)，有特殊溫度要求的房間需求有溫度控制設備空調(diào)機組假設沒有任何儲存要求的物料，可以不加溫控設備，但建議規(guī)定庫房的溫度范圍，可以參考庫房的正常溫度范圍，根據(jù)歷史數(shù)據(jù)確定。.物料體系幾個問題的討論3、關于原資料取樣間問題對于沒有特殊要求的物料需求設置取樣間嗎？有干凈要求的物料，必需有取樣間，毋庸置疑！但無干凈要求的物料呢？建議加上取樣間，防止取樣過程產(chǎn)生交叉污染.二、質(zhì)量體系審核要點及警告信.物料體系審核要點1、APR(Annual Product Review)年度產(chǎn)品回想2、Auditing(External&Internal

9、)審計3、Change Control變卦控制4、Complaints and Returns贊揚與退貨5、Data Review數(shù)據(jù)審核6、Deviation Management偏向管理7、Release放行8、Quality Management質(zhì)量管理9、Reprocess/Rework返工/重新加工10、SOP Management SOP管理11、Training & Personnel 培訓&人員.文件管理文件的類型標識、規(guī)范、工藝規(guī)程批加工及批包裝記錄規(guī)范操作規(guī)程倉儲控制及發(fā)放記錄其它類型.照片也可作為文件，一些中草藥的照片經(jīng)過適當?shù)耐饧翱刂瓶勺鳛殍b別工具。.流程圖能使人一目

10、了然獲得足夠的信息.倉儲控制及發(fā)放記錄應記錄哪些內(nèi)容?對消費廠商和供應商物料和到貨日期信息的可追溯性所需的根本信息 產(chǎn)品召回庫存控制: 批號，形狀，數(shù)量，失效日 ， FIFO, EEFO (最早過期，最先出去)發(fā)貨記錄: 每次發(fā)貨的批號，數(shù)量和目的地 庫存: 庫存記錄的驗證 記錄應保管在哪里?便于拿到為什么這些記錄很重要?物料的可追溯性和形狀 .FDA warning letter related quality不同部門間應協(xié)調(diào)一致開展變卦控制warning letter;公司的QA部門應來否決某一批產(chǎn)品warning letter;建立GMP培訓方案 (warning letter)； 不能

11、保證一切的消費偏向都進展了記錄和判別。檢查中看到了40個“公開了的消費偏向報告。這個數(shù)字后來發(fā)現(xiàn)是不正確的，“公開了的偏向報告減少到19個。 (warning letter).應有一致的員工的SOPs培訓方案：對于員工的再培訓次數(shù)規(guī)定等； 其表現(xiàn)如：1兩周一次的水系統(tǒng)消毒記錄不完好 ；2不能遵守一個確定好的校正日程表 ；3在發(fā)酵微生物實驗室，用于檢測培育情況的培育基沒有進展靈敏度實驗；4批消費記錄手寫涂改，沒有注明日期； FDA warning letter related quality.在決議產(chǎn)品放行前，質(zhì)量部門應審核一切藥品消費控制記錄，包括批包裝和貼簽記錄。不合格物料的調(diào)查不完善，沒有

12、給出否決的真正緣由，也沒有提示問題產(chǎn)生的緣由以及相應的整改措施以防止發(fā)生類似情形；短少一些重要的SOP，如APR、變卦、原資料取樣，水系統(tǒng)取樣等；有些變卦未進展有效控制；產(chǎn)品贊揚應該開展該批產(chǎn)品和相關批次的全面徹底的調(diào)查；cGMP要求應定期對一切贊揚進展調(diào)查 FDA warning letter related quality.四、審核時迎審人員的本卷須知.防止的話語“ 我想這能夠是-這意味著他不知道不了解假設是他擔任，這是不可以接受的-他應該知道不要試圖欺騙，不要說他不知這一情況停頓他的錯誤，讓適宜的人員提供正確的回答。.防止的話語“ 是的，通常是. 立刻會引起檢查人員問不正常情況。應該防止，除非他有文件，驗證等支持不正常的情況。切記-回答僅回答被問的問題。不要試圖猜測檢查人員的下一個問題。.防止的話語“ 那不是我的問題 引出一個非常負面的反響不要把他責任范圍應擔任的問題推給其它部門一定會引發(fā)調(diào)查就這一問題所相關的一切方面的問題寓意著部門間的不調(diào)和。檢查人員一定會從假想的這里一定有相關的問題而開場調(diào)查。.防止的話語“ 那太貴了 一切負面的回應，都是不可接受的。 提出可供選擇的方案當檢查人員以為那是必需采取的措施，價錢是不可接受的緣由.防止的話語“我們改動了那些 通常會闡明SOP沒有被很好的執(zhí)行。對變卦對產(chǎn)質(zhì)量量的影響，沒有可靠的保證。這樣馬上就顯示出變卦缺乏控制管理SO