1、毒作用的影響因素和評價化學(xué)物因素化學(xué)結(jié)構(gòu) 物理性質(zhì) 純度環(huán)境因素氣象因素和物理因素 季節(jié)和晝夜節(jié)律 接觸途徑和媒介種屬及個體因素物種 品系 個體因素毒物的聯(lián)合作用相加作用 協(xié)同作用（增強作用） 拮抗作用 獨立作用第一節(jié) 化學(xué)物因素化學(xué)結(jié)構(gòu)和毒效應(yīng)化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性的關(guān)系化學(xué)結(jié)構(gòu)化學(xué)活性物理性質(zhì)生物活性第一節(jié) 化學(xué)物因素化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒效應(yīng)結(jié)構(gòu)-活性分析把已知生物活性的化學(xué)物的有關(guān)結(jié)構(gòu)參數(shù)與其生物活性歸納分析。如果分析時采用的是生物活性的定量資料，而分析結(jié)果也用定量數(shù)據(jù)表示，就稱為定量結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系法（簡稱QSAR法）第一節(jié) 化學(xué)物因素化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒效應(yīng)研究構(gòu)效關(guān)系的意義有助于從分子水平甚至量子水平闡

2、明化學(xué)物質(zhì)的毒作用機制有助于指導(dǎo)新的化學(xué)物質(zhì)或藥物的設(shè)計和合成有助于通過比較，預(yù)測新化學(xué)物質(zhì)的生物活性，推測其毒性及作用機制有助于依據(jù)此規(guī)律探討中毒急救措施，指導(dǎo)解毒藥物的篩選，制定有效的防治措施有助于預(yù)估新化學(xué)物質(zhì)的安全限量標(biāo)準范圍第一節(jié) 化學(xué)物因素化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒效應(yīng)化學(xué)結(jié)構(gòu)對毒作用性質(zhì)和毒作用的大小是有一定規(guī)律的化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒作用性質(zhì)化學(xué)結(jié)構(gòu)決定毒物在體內(nèi)可能參與和干擾的生化過程與體內(nèi)靶分子選擇性的結(jié)合第一節(jié) 化學(xué)物因素化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒效應(yīng)化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒作用性質(zhì)化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變使毒物表現(xiàn)的毒作用性質(zhì)不同苯麻醉作用 抑制造血功能甲苯麻醉作用增強抑制造血功能不明顯對皮膚、黏膜有強烈的刺激作用對腎臟有損害作

3、用苯胺或硝基苯具有形成高鐵血紅蛋白的作用，導(dǎo)致高鐵血紅蛋白血環(huán)氧化物的環(huán)氧基團處于分子末端才有致敏作用第一節(jié) 化學(xué)物因素化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒效應(yīng)化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒作用性質(zhì)有些物質(zhì)化學(xué)結(jié)構(gòu)不同，卻表現(xiàn)出某些共同的作用脂肪族烴類 醇類 醚類高濃度有麻醉作用此作用常由毒物的整個分子引起，統(tǒng)稱為非電解質(zhì)作用第一節(jié) 化學(xué)物因素化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒效應(yīng)化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒作用大小同系物中碳原子數(shù)與毒作用大小烷、醇、酮等碳氫化合物隨碳原子數(shù)增多，毒性增大（甲醇、甲醛、甲烷、乙醇除外）。但當(dāng)碳原子達一定數(shù)量時（一般為7個以上個碳原子），卻隨碳原子數(shù)增多，毒性減弱。-氟羧酸系列中，分子為偶數(shù)碳原子的毒性大，奇數(shù)碳原子毒性小。據(jù)分析，能形成代

4、謝產(chǎn)物氟醋酸的化合物毒性大，反之毒性則小。第一節(jié) 化學(xué)物因素化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒效應(yīng)化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒作用大小取代基的種類和數(shù)量影響毒作用的大小烷烴類的氫被鹵素取代時，肝臟毒性按氟、氯、溴、碘取代的順序而增強，取代愈多，毒性愈強非烴類化合物引入烴基，使脂溶性增高，易于通過細胞膜，毒性增強。但烴基結(jié)構(gòu)也可增加毒物分子的空間位阻，從而使毒性增加或減少芳香族化合物中引入羥基，分子極性增強，毒性增加毒物分子中引入羧基或璜酸基，水溶性和電離度增高，脂溶性降低，不易吸收和轉(zhuǎn)運，毒性降低烴類引入氨基，堿性增強，易與核酸、蛋白質(zhì)的酸性基團起反應(yīng)，易與酶發(fā)生作用，毒性增強。一般毒性規(guī)律：伯胺仲胺叔胺不飽和烴毒性大于飽和烴，且

5、不飽和鍵增加，毒性增加第一節(jié) 化學(xué)物因素化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒效應(yīng)化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒作用大小空間結(jié)構(gòu)對毒性的影響直鏈烴支鏈烴 如正庚烷毒性異庚烷毒性環(huán)烴鏈烴 如環(huán)己烷毒性正己烷毒性取代基不同，毒性不同帶兩個基團的苯環(huán)，一般是鄰位的毒性大于對位。如鄰氨基酚的毒性大于對氨基酚的毒性分子對稱毒性不對稱者。如1,2-二氯乙烷毒性大于1,1-二氯乙烷構(gòu)型對毒性的影響 L-異構(gòu)體D-異構(gòu)體L-嗎啡對機體有作用，而D-嗎啡對機體無作用L-多巴胺比D-多巴胺更易經(jīng)胃腸道吸收普萘洛爾的S體可選擇性地蓄積于某些組織的腎上腺素能神經(jīng)末梢S-反應(yīng)停致畸性強于R-反應(yīng)停例外 D-尼古丁L-尼古丁第一節(jié) 化學(xué)物因素化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒效應(yīng)化學(xué)結(jié)

6、構(gòu)與毒作用大小有機磷化合物由于磷原子的幾個鍵所連接的基團不同，毒性存在差異R為烷氧基比烷基毒性大；烷基碳原子數(shù)愈多，毒性愈強Y為氧毒性大于Y為硫X為強酸根毒性大于X為弱酸根X為苯基，依苯環(huán)上的取代基，毒性大小為-NO2 -CN-Cl-H-CH3-C4H9-CH3O-NH2RYPXP第一節(jié) 化學(xué)物因素物理性質(zhì)與毒效應(yīng)溶解度脂水分配系數(shù)大毒性大原因 易吸收不易排泄，在體內(nèi)停留時間長水溶性大毒性大As2S3溶解度較 As2O3小3萬倍，其毒性也較小水溶性影響毒物的作用部位易溶于水的刺激性氣體 氯氣、二氧化硫、氟化氫、氨主要刺激呼吸道水溶性較低的氣體 二氧化氮可深入肺泡脂溶性物質(zhì)易在脂肪蓄積，易造成神

7、經(jīng)系統(tǒng)的損害第一節(jié) 化學(xué)物因素物理性質(zhì)與毒效應(yīng)電離度低毒性大弱酸或弱堿性有機化合物呈非離子型時，易于吸收和通過生物膜，發(fā)揮毒效應(yīng)電離度低，易吸收，毒性大離子型比例高，難吸收，易隨尿排出，毒性小第一節(jié) 化學(xué)物因素物理性質(zhì)與毒效應(yīng)揮發(fā)度大毒性大絕對毒性相當(dāng)，揮發(fā)度不同的毒物，其實際毒性可以相差較大。如苯與苯乙烯的LC50值均為45mgL，但苯乙烯的揮發(fā)度僅及苯的111 ，實際上比苯的危害性為低將毒物的揮發(fā)度估計在內(nèi)的毒性稱為相對毒性慢性吸入中毒危險指數(shù)（Ich）是該化合物在20時的蒸汽飽和濃度與慢性閾濃度的比值（ Ich =C20 /Limch）。 Ich越大，產(chǎn)生慢性中毒的危險性越大。第一節(jié) 化

8、學(xué)物因素物理性質(zhì)與毒效應(yīng)分散度高毒性大分散度指物質(zhì)被粉碎的程度，以顆粒粒徑大小（m）的數(shù)量或質(zhì)量的百分比表示，前者稱粒子分散度，后者稱質(zhì)量分散度分散度高，在空氣中漂浮的時間長，沉降速度慢，經(jīng)呼吸道吸入的機會多；而且分散度大，比表面積大，生物活性強分散度與顆粒在呼吸道的阻留有關(guān)粒徑大于10m的顆粒在上呼吸道被阻留粒徑小于5m的顆?？蛇_呼吸道深部粒徑小于m的顆粒易經(jīng)呼吸道再排出粒徑大于m的顆粒因彌散作用易沉積于肺泡壁第一節(jié) 化學(xué)物因素純度工業(yè)化學(xué)物一般會含雜質(zhì)，雜質(zhì)可影響毒性，有時還會改變毒作用性質(zhì)商品樂果大鼠經(jīng)口LD50為247mg/kg，而純品樂果為60mg/kg小鼠吸入80ppm濃度的六氟化

9、硫，24 h無死亡，屬于基本無毒，而工業(yè)品中因含氟化氫和硫酰氟毒性明顯增加吸入工業(yè)生產(chǎn)中產(chǎn)生的全氟異丁烯，肺水腫后期易導(dǎo)致肺纖維化，而吸入純品全氟異丁烯，在肺水腫后期未發(fā)現(xiàn)肺纖維化傾向第二節(jié) 環(huán)境因素氣象因素和物理因素溫度可改變機體生理功能，影響毒物的ADME過程毛細血管擴張，血循環(huán)加快，呼吸加快隨汗液排出的氯化鈉等物質(zhì)增多，胃液分泌減少，胃酸降低排汗增多，尿量減少，易造成經(jīng)腎臟隨尿排出的化合物或其代謝產(chǎn)物在體內(nèi)留存時間延長有些化學(xué)物改變對環(huán)境溫度的反應(yīng)性3種溫度（81、相對濕度902%，261 、相對濕度654%，361、相對濕度353%）條件下，58種化合物大鼠腹腔注射的LD5055種化合

10、物在36毒性最大，26毒性最小五氯酚、2,4-二硝基酚、4,6-二硝基鄰甲酚8毒性最小氯丙嗪8毒性最大第二節(jié) 環(huán)境因素氣象因素和物理因素濕度高，毒性大高濕伴隨高溫的環(huán)境，汗液蒸發(fā)困難，皮膚角質(zhì)層水合作用加強，脂水分配系數(shù)較低的物質(zhì)也易吸收毒物易黏著皮膚表面，延長接觸時間第二節(jié) 環(huán)境因素氣象因素和物理因素高氣壓與低氣壓可引起不同毒作用低氣壓（如高原）洋地黃、士的寧毒性降低氨基丙苯、代謝興奮劑如二硝基酚、一氧化碳毒性增強高氣壓（如潛水作業(yè)）外耳道壓力大心臟活動增強、血壓升高、血流速度加快免疫抑制機體內(nèi)氧自由基生成增多第二節(jié) 環(huán)境因素氣象因素和物理因素其他物理因素如噪音、射頻輻射、微波、X射線紫外線

11、照射不足 降低機體對六氯苯的抵抗力適量照射 提高機體對六氯苯的抵抗力噪聲增加耳毒性藥物如卡那霉素對耳蝸的損害作用第二節(jié) 環(huán)境因素季節(jié)和晝夜節(jié)律生物節(jié)律即生命鐘是生命進化過程中長期形成的基本特征季節(jié)和晝夜變化使生物體的許多功能活動呈周期性波動，對毒物的反應(yīng)有所不同苯巴比妥14點給藥作用強，2點給藥作用弱秋季給藥作用強，春季給藥作用弱一個LD50劑量的茶堿凌晨4點給藥小鼠的死亡率10%下午4點給藥小鼠的死亡率75%鹽酸普萘洛爾凌晨3點給藥，LD50為上午11點給藥， LD50為第二節(jié) 環(huán)境因素季節(jié)和晝夜節(jié)律時間藥理學(xué)探討外源性有害因素與內(nèi)源性生物節(jié)律相互作用及其機制的科學(xué)應(yīng)用時間生物學(xué)的基本理論和

12、方法，對毒理學(xué)中的一些基本問題，從節(jié)律性和動態(tài)變化的角度，探討各種毒性損害的時間特征和作用機制研究內(nèi)容闡明機體內(nèi)在的生物節(jié)律對毒物作用或體內(nèi)過程的影響探討毒物對機體生物節(jié)律的損害作用第二節(jié) 環(huán)境因素接觸途徑和媒介接觸途徑 靜脈注射吸入腹腔注射皮下注射肌內(nèi)注射皮內(nèi)注射經(jīng)口經(jīng)皮小鼠吸入全氟異丁烯2小時，LC50小鼠大鼠兔狗對氧磷的酯解酶活性：小鼠大鼠豚鼠兔狗第三節(jié) 種屬和個體因素物種與毒效應(yīng)不同物種的酶譜和酶活力存在差異，導(dǎo)致代謝途徑不同苯胺在貓、犬體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化為毒性較強的鄰位氨基苯酚在大鼠、地鼠、兔體內(nèi)形成毒性較低的對位氨基苯酚2-乙酰氨基芴（2-AAF）在大鼠體內(nèi)形成3-OH-2-AAF，再與

13、硫酸結(jié)合形成具有致癌性的硫酸酯猴、豚鼠體內(nèi)缺乏硫酸轉(zhuǎn)移酶，不能形成致癌物氯仿在小鼠、大鼠、猴經(jīng)口給與后分別有80%、60%、20%轉(zhuǎn)化成CO2排出，人主要經(jīng)呼吸道原形排出第三節(jié) 種屬和個體因素物種與毒效應(yīng)不同物種對毒物的反應(yīng)不同表現(xiàn)在2方面對毒物的敏感性差異有報道，52種化學(xué)物質(zhì)，分別給小鼠、大鼠、豚鼠、家兔口服，51.9%的化學(xué)物質(zhì)的物種差異系數(shù)在3以下有報道， 300種化學(xué)物質(zhì)的毒性反應(yīng)在動物物種間的差別是10-100倍之間有報道，138個有機物與無機物中，人比大鼠敏感的范圍大致在（）-（）倍之間人對生物堿的敏感性比動物高100-450倍5種有機磷化合物對猴、狗等6種動物相同部位腦勻漿乙酰

14、膽堿酯酶的抑制強度，物種之間的差異在倍之間第三節(jié) 種屬和個體因素物種與毒效應(yīng)不同物種對毒物的反應(yīng)不同表現(xiàn)在2方面對毒作用性質(zhì)方面的差異苯胺對人、狗、貓、豚鼠均能引起高鐵血紅蛋白，對兔很難引起，對小鼠則完全不能引起高鐵血紅蛋白某些有機磷化合物引起遲發(fā)性神經(jīng)病易發(fā)生于雞、貓、狗、鴨等物種，鼠類、兔不敏感第三節(jié) 種屬和個體因素品系與毒效應(yīng)同一品系，在遺傳特征、免疫應(yīng)答、生化酶系等方面存在差異SD、F344、LE三個品系的大鼠肝臟細胞色素P450酶活性分別為、 、 兔降解苯胺的代謝酶在不同品系的變化范圍達倍以上日本人、瑞典人紅細胞中缺乏或根本沒有過氧化氫酶，對過氧化氫的解毒能力低下第三節(jié) 種屬和個體因

15、素品系與毒效應(yīng)不同品系對毒物表現(xiàn)出毒性差異腹腔注射丙烯腈，Stock小鼠LD50為15mg/kg，NR小鼠LD50為40mg/kg三鄰甲苯磷酸酯對SD、F344、LE三個品系的大鼠腦神經(jīng)病靶酯酶抑制50%所需劑量， F344系為209mg/kg，SD為458mg/kg，LE為288mg/kg。不同品系動物腫瘤自發(fā)率不同，對致癌物的敏感性也不同7，12-二甲基苯蒽易在SD和Wistar大鼠誘發(fā)乳腺癌，LE系不易誘發(fā)2-AAF對Wistar與F344系大鼠易誘發(fā)肝臟腫瘤，對LE系大鼠不易誘發(fā)第三節(jié) 種屬和個體因素個體因素與毒效應(yīng)性別一般女性比男性敏感，尤其是孕期、哺乳期、經(jīng)期婦女苯、二硝基苯、對硫

16、磷、艾氏劑等對雌性動物毒性大，馬拉硫磷對雄性大鼠的毒性高于雌性雄性激素能促進細胞色素P450的活力，對一些毒物在雄性體內(nèi)易代謝和降解孕激素能抑制肝微粒體酶的氧化作用和葡萄糖醛酸的結(jié)合作用，懷孕可增加小鼠對某些毒物的敏感性丁基羥基甲苯在雄性大鼠內(nèi)主要經(jīng)尿排出，在雌性體內(nèi)主要經(jīng)糞便排出，可能因其葡萄糖醛酸與硫酸結(jié)合反應(yīng)的速度與性別差異相關(guān)第三節(jié) 種屬和個體因素個體因素與毒效應(yīng)年齡胎兒、嬰兒、兒童、未成年人、老年人對毒性耐受力差，中毒程度往往較嚴重未成年人的器官尚處發(fā)育階段，抵抗力弱，也易中毒需要在體內(nèi)轉(zhuǎn)化后才能發(fā)揮毒效應(yīng)的毒物，對新生或幼年動物較成年動物低；凡在體內(nèi)可迅速經(jīng)酶代謝降解失活的毒物，對

17、新生或幼年動物較成年動物高八甲磷需在體內(nèi)羥化才具有毒性，易35mg/kg灌胃，初生大鼠不引起死亡，成年大鼠100%死亡對硫磷在體內(nèi)降解很快，對仔鼠的毒性大于成年鼠第三節(jié) 種屬和個體因素個體因素與毒效應(yīng)健康狀況當(dāng)疾病對機體產(chǎn)生的損害與毒物的作用部位或方式相同，會加劇或加速毒作用的出現(xiàn)著色性干皮病、共濟失調(diào)性毛細血管擴張病、Bloom綜合癥、先天性全血細胞減少癥等遺傳缺陷或遺傳病的雜合子對紫外線、烷化劑、化學(xué)致癌物作用的敏感性比常人高肝、腎疾病對毒物的吸收、分布、代謝、排泄會產(chǎn)生不同程度的影響嚴重肝炎與肝硬化的患者細胞色素P450含量下降50%急性化學(xué)性肝壞死患者血漿內(nèi)苯巴比妥、安替比林的半衰期延

18、長一倍腎功能下降或衰竭，影響毒物排泄，導(dǎo)致毒物潴留第三節(jié) 種屬和個體因素個體因素與毒效應(yīng)健康狀況免疫狀態(tài)對毒作用的反應(yīng)性質(zhì)和程度有直接影響過低或過高的免疫反應(yīng)水平都可能帶來不良后果精神心理狀態(tài)疾病有影響良好的精神心理環(huán)境增強抗病能力憂郁、悲傷的情緒削弱抗病能力第三節(jié) 種屬和個體因素個體因素與毒效應(yīng)營養(yǎng)狀況營養(yǎng)不足或失調(diào)，影響毒物對機體的毒性膳食中缺乏脂肪酸、磷脂、蛋白質(zhì)、維生素、微量元素，影響一系列酶的生物合成與活性以及正常的細胞結(jié)構(gòu)和生理功能，改變毒物在體內(nèi)的代謝轉(zhuǎn)化及機體對其的防御功能，出現(xiàn)異常的毒性反應(yīng)蛋白質(zhì)不足，導(dǎo)致細胞色素P450與NADPH-細胞色素P450還原酶活性降低，六六六、

19、對硫磷毒性增強某些營養(yǎng)成分有利于拮抗毒物的毒作用維生素C、E微量元素Se、Zn缺乏，毒物的氧化損傷加強第四節(jié) 毒物的聯(lián)合作用聯(lián)合作用的類型相加作用 兩種或兩種以上的毒物作用于機體所產(chǎn)生的毒性總效應(yīng)等于各毒物單獨效應(yīng)的總和相加作用多見于結(jié)構(gòu)相似或同系物，或毒作用的靶器官或靶分子相同，作用機制相似的毒物刺激性氣體有機磷殺蟲劑與膽堿酯酶抑制劑第四節(jié) 毒物的聯(lián)合作用聯(lián)合作用的類型協(xié)同作用 兩種或兩種以上的毒物作用于機體所產(chǎn)生的毒性總效應(yīng)大于各毒物單獨效應(yīng)的總和四氯化碳和乙醇對肝臟的毒作用增強作用 一種物質(zhì)無毒，但可增強另一種有毒物質(zhì)的毒性異丙醇對肝臟無毒，可明顯增強四氯化碳的肝臟毒性第四節(jié) 毒物的聯(lián)合

20、作用聯(lián)合作用的類型協(xié)同作用產(chǎn)生的機制影響毒物在體內(nèi)的ADME過程苯硫磷抑制肝臟降解馬拉硫磷的酯酶誘導(dǎo)酶的改變，尤其是MFO系的誘導(dǎo)與抑制給予苯巴比妥后，在給予溴苯，溴苯氧化增強，毒性增強各化學(xué)物質(zhì)在體內(nèi)交互作用產(chǎn)生新的物質(zhì)亞硝酸鹽與某些胺類化合物在胃內(nèi)生成亞硝胺，毒性增大致癌化學(xué)物質(zhì)與促癌劑之間的關(guān)系也可認為是一種協(xié)同作用第四節(jié) 毒物的聯(lián)合作用聯(lián)合作用的類型拮抗作用 兩種或兩種以上的毒物作用于機體所產(chǎn)生的毒性總效應(yīng)小于各毒物單獨效應(yīng)的總和功能拮抗作用 兩種物質(zhì)作用于同一生理功能但產(chǎn)生相反的效應(yīng)，使其毒作用相互消減阿托品對抗有機磷化合物引起的毒覃堿癥狀化學(xué)拮抗作用 又稱滅活作用，指兩種化學(xué)物質(zhì)發(fā)

21、生化學(xué)反應(yīng)并形成一個低毒產(chǎn)物二巰基丙醇與砷、汞、鉛等金屬離子絡(luò)合，減少這些金屬離子的毒作用第四節(jié) 毒物的聯(lián)合作用聯(lián)合作用的類型拮抗作用 兩種或兩種以上的毒物作用于機體所產(chǎn)生的毒性總效應(yīng)小于各毒物單獨效應(yīng)的總和配置拮抗作用 一種化學(xué)物質(zhì)干擾另一種化學(xué)物質(zhì)的配置過程，使化學(xué)物質(zhì)在靶器官的存留濃度或持續(xù)時間減少，從而降低毒性吐根或活性炭阻止毒物吸收受體拮抗作用 指兩種化學(xué)物質(zhì)同時與同一受體結(jié)合，產(chǎn)生競爭性結(jié)合或一種化學(xué)物質(zhì)拮抗另一種化學(xué)物質(zhì)的效應(yīng)，從而使毒性降低納洛酮治療嗎啡產(chǎn)生的呼吸抑制肟類化合物使有機磷毒性效應(yīng)減弱 第四節(jié) 毒物的聯(lián)合作用聯(lián)合作用的類型獨立作用 兩種或兩種以上的毒物作用于機體，由于其各自作用的受體、部位、靶細胞或靶器官等不同，所引發(fā)的生物效應(yīng)表現(xiàn)為各自的毒效應(yīng)乙醇引起肝細胞的線粒體脂質(zhì)過氧化，氯乙