1、. .74/74一機(jī)構(gòu)與人員檢查要點(diǎn) 藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的組織機(jī)構(gòu)對(duì)做好藥品生產(chǎn)全過程監(jiān)控至關(guān)重要；適當(dāng)?shù)慕M織機(jī)構(gòu)與人員配備是保證藥品質(zhì)量的關(guān)鍵因素；人員的職責(zé)必需以文件形式明確規(guī)定；培訓(xùn)是實(shí)施藥品GMP工作中的重要環(huán)節(jié)。0402 生物制品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)和質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人是否具有相應(yīng)得專業(yè)知識(shí)（細(xì)菌學(xué)、病毒學(xué)、生物學(xué)、分子生物學(xué)、生物化學(xué)、免疫學(xué)、醫(yī)學(xué)、藥學(xué)等），并具有豐富的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)以確保在其生產(chǎn)、質(zhì)量管理中履行其職責(zé)。主管生物制品生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)和質(zhì)量管理的企業(yè)負(fù)責(zé)人應(yīng)具備醫(yī)藥與生物學(xué)等方面的專業(yè)知識(shí)和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)才能確保其在生產(chǎn)、質(zhì)量管理中履行職責(zé)。 生物制品是藥品的一大類別。生物制品是應(yīng)用普通的或

2、以基因工程（Genetic Engineering）、細(xì)胞工程（Cell Engineering）、蛋白質(zhì)工程（Protein Engineering）、發(fā)酵工程（Fermentation Engineering）等生物技術(shù)獲得的微生物（細(xì)菌、噬菌體、立克次體、病毒、寄生蟲等）、細(xì)胞與各種動(dòng)物和人源的組織和體液等生物材料制備，其制備過程是生物學(xué)過程和無(wú)菌操作過程，并用于預(yù)防、治療、診斷疾病的藥品。我國(guó)目前生產(chǎn)和使用的生物制品有200多種，各生物制品生產(chǎn)企業(yè)所生產(chǎn)的品種各不一樣，基于生物制品起始原輔材料、生產(chǎn)制備過程與質(zhì)量控制等的固有特性，細(xì)菌類或病毒類疫苗（包括毒素、類菌素、抗毒素與抗血清等）

3、生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)和質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人應(yīng)具備細(xì)菌學(xué)或病毒學(xué)、生物化學(xué)、分子生物學(xué)、免疫學(xué)、流行病學(xué)等方面的專業(yè)知識(shí)；細(xì)胞因子與其他活性生物制劑生產(chǎn)企業(yè)，應(yīng)具備生物化學(xué)、免疫學(xué)、分子生物等方面的專業(yè)知識(shí)；DNA產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)，應(yīng)具備現(xiàn)代生物技術(shù)、分子生物學(xué)、遺傳學(xué)、免疫學(xué)等方面的專業(yè)知識(shí)；體與體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)具備生物學(xué)、免疫學(xué)、生物化學(xué)等方面的專業(yè)知識(shí)；血液制品生產(chǎn)企業(yè)，應(yīng)具備生物化學(xué)、分析生物學(xué)、病毒學(xué)等方面的專業(yè)知識(shí)。本項(xiàng)規(guī)定應(yīng)具備的相應(yīng)專業(yè)知識(shí)，也不可機(jī)械地局限到一個(gè)人所學(xué)的具體專業(yè)學(xué)科。 例如：醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、生物學(xué)專業(yè)的，通過學(xué)習(xí)和培訓(xùn)可以過得和掌握分子生物學(xué)、細(xì)菌學(xué)、病毒學(xué)、免疫學(xué)等方面的專

4、業(yè)知識(shí)和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)；化學(xué)或其他學(xué)科專業(yè)的通過學(xué)習(xí)和培訓(xùn)同樣可以獲得和掌握生物學(xué)、分子生物學(xué)和微生物學(xué)等專業(yè)知識(shí)和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的多與少，也不能僅看從事工作的年限，關(guān)鍵在于學(xué)習(xí)和掌握的程度，學(xué)以致用，學(xué)習(xí)和掌握了相應(yīng)專業(yè)知識(shí)是手段 ，最終目的是運(yùn)用學(xué)習(xí)和掌握i的專業(yè)知識(shí)和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，確保在生產(chǎn)、質(zhì)量管理 中發(fā)現(xiàn)問題和解軍問題。0702 從事生產(chǎn)制品制造的全體人員（包括清潔人員、維修人員）是否根據(jù)其生產(chǎn)的制品和所從事的生產(chǎn)操作進(jìn)行專業(yè)（衛(wèi)生學(xué)、微生物學(xué)等）和安全防護(hù)培訓(xùn)。 1生物制品生產(chǎn)企業(yè)人員均進(jìn)行專業(yè)培訓(xùn)。“全體人員” 不僅包括所有從事制品生產(chǎn)和質(zhì)量檢驗(yàn)操作的生產(chǎn)、質(zhì)量檢驗(yàn)人員，也包括進(jìn)入車間

5、和在實(shí)驗(yàn)室從事清潔與維修工作的所有清潔、維修人員和其他輔助人員，還包括進(jìn)入車間和實(shí)驗(yàn)室調(diào)查、監(jiān)督與處理問題的企業(yè)領(lǐng)導(dǎo)與其相應(yīng)部門管理人員，以上人員都必須接受培訓(xùn)，了解和熟悉該企業(yè)所生產(chǎn)制品的基本特性和注意事項(xiàng)。2“全體人員”，除進(jìn)行專業(yè)培訓(xùn)外，還必須進(jìn)行安全防護(hù)培訓(xùn)。 有些生物制品是采用天然的或人工改造的微生物（包括細(xì)菌、病毒等）或動(dòng)物與人源組織、體液為起始材料，這些生物活性材料，如不按規(guī)定進(jìn)行特定操作和處理，對(duì)接觸者有一定的感染危險(xiǎn)性，甚至危與其生命健康，還可能污染環(huán)境，嚴(yán)重的可造成重大的災(zāi)難性事故。因此，對(duì)生物制品生產(chǎn)企業(yè)“全體人員”，特別是進(jìn)入省查車間，有可能接觸感染材料的人員，必須進(jìn)行

6、相應(yīng)生物安全防護(hù)教育和培訓(xùn)，務(wù)必使進(jìn)入生產(chǎn)車間或檢驗(yàn)室的所有人員，了解什么地方有感染危險(xiǎn)存在、接觸后如何消毒處理、如何處理突發(fā)事故（如：感染行為、生物傾斜、接觸人體、濺入眼等），以確保生產(chǎn)和人員安全。 二廠房與設(shè)施檢查要點(diǎn)藥品生產(chǎn)的廠房與設(shè)施是實(shí)施藥品GMP的先決條件，其設(shè)計(jì)布局和建造應(yīng)能有效避免交叉污染和差錯(cuò)事故，便于清潔與日常維護(hù)。*2201 生產(chǎn)用菌毒種與非生產(chǎn)用菌毒種、生產(chǎn)用細(xì)胞與非生產(chǎn)用細(xì)胞、強(qiáng)毒與弱毒、死毒與活毒、脫毒前與脫毒后的制品和活疫苗與滅活疫苗、人血液制品、預(yù)防制品等加工或灌裝是否同時(shí)在同一生產(chǎn)廠房進(jìn)行。 本項(xiàng)所舉的生物制品生產(chǎn)中涉與到的專業(yè)術(shù)語(yǔ)均有特定含義，而且又是關(guān)系到

7、高危致病因子的安全生產(chǎn)和防護(hù)的重大問題，必須明確該項(xiàng)規(guī)定的具體要求：凡用于疫苗、毒素、類毒素、抗毒素、抗血清、DNA重組產(chǎn)品等生產(chǎn)用菌種、毒種、工程菌種、細(xì)胞、工程細(xì)胞均為生產(chǎn)用菌、毒種和細(xì)胞。生產(chǎn)用菌、毒種和細(xì)胞須經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)，除此之外的其他菌、毒種與細(xì)胞，均為非生產(chǎn)用菌、毒種與細(xì)胞。 為了確保生產(chǎn)的安全、有效，只有經(jīng)檢定符合要求并經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的上述生產(chǎn)用菌、毒種與細(xì)胞才能進(jìn)入生產(chǎn)車間，其他非生產(chǎn)用菌、毒種與細(xì)胞一律不得進(jìn)入生產(chǎn)車間。如該疫苗生產(chǎn)車間或重組產(chǎn)品生產(chǎn)車間，需交替生產(chǎn)不同制品，必須進(jìn)行有效清潔、消毒和驗(yàn)證后，后一種制品生產(chǎn)用的菌種或毒種或生產(chǎn)用細(xì)胞才能

8、進(jìn)入車間。強(qiáng)毒細(xì)菌與病毒株與弱毒細(xì)菌與病毒株，決不允許混放在一起，亦不允許同時(shí)在同一實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行檢定實(shí)驗(yàn)，更不允許在同一生產(chǎn)車間進(jìn)行強(qiáng)毒和弱毒的疫苗生產(chǎn)制備。 強(qiáng)毒與弱毒是指用于生產(chǎn)的細(xì)菌或病毒株，為毒力和致病力截然不同的兩類菌、毒株。例如：用于生產(chǎn)乙型腦炎滅活疫苗是采用從自然界分離的毒力強(qiáng)、能使人致病、抗原性好的乙型腦炎病毒株制備，經(jīng)甲醛或其他滅活劑殺死活病毒制成滅活疫苗。一般生產(chǎn)滅活疫苗所用毒力強(qiáng)的菌株與病毒株為強(qiáng)毒株（Strong Toxixity Strain）。乙型腦炎減毒活疫苗，是采用人工減毒，并證明其殘留致病力很低，毒力穩(wěn)定并保留自然相應(yīng)免疫原性的乙型腦炎減毒疫苗株來制備生產(chǎn)疫苗。

9、一般生產(chǎn)減毒活疫苗所用毒力弱的菌株與病毒株為弱毒株或減毒株（Attenuated Strain）。疫苗生產(chǎn)的活生物體階段與滅活后死生物體階段的生產(chǎn)操作區(qū)在車間布局時(shí)必須嚴(yán)格分開，決不允許在同一生產(chǎn)區(qū)域既生產(chǎn)“活毒”，又生產(chǎn)“死毒”。 死毒與活毒是指用強(qiáng)毒的細(xì)菌或病毒株制備滅活疫苗的兩個(gè)生產(chǎn)階段。滅活疫苗生產(chǎn)時(shí)，第一階段是采用從自然界分離的毒力強(qiáng)、抗原性好的強(qiáng)毒細(xì)菌菌株或病毒株進(jìn)行大規(guī)模培養(yǎng)制備。制備出的細(xì)菌原液或病毒原液以與使用過 的培養(yǎng)設(shè)備和器材含有大量的活細(xì)菌或活病毒體，稱之為“活毒”( Live Microorganism)，這些活培養(yǎng)物具有致病性，必須在規(guī)定的相互獨(dú)立的潔凈區(qū)生產(chǎn)區(qū)進(jìn)行

10、制備。在第二階段，細(xì)菌原液或病毒原液收獲后加入一定量甲醛或其他適宜滅活劑，在規(guī)定溫度和時(shí)間將活細(xì)菌或活病毒全部殺死，變成對(duì)人體安全、不含活生物體的死菌液或死病毒液，稱之為“死毒”（Inactive Microorganism）。類毒素生產(chǎn)的有毒活素性階段與脫毒后脫去毒素性階段的兩個(gè)生產(chǎn)操作區(qū)域在車間布局與空調(diào)凈化系統(tǒng)等方面都是必須嚴(yán)格分開的，不允許在同一生產(chǎn)區(qū)域，既生產(chǎn)脫毒前制品，又生產(chǎn)脫毒后制品。 脫毒前和脫毒后是指類毒素的不同生產(chǎn)階段。第一階段，將產(chǎn)毒素菌株（如破傷風(fēng)梭菌、白喉?xiàng)U菌等）在其適宜條件下進(jìn)行繁殖培養(yǎng)，使其生產(chǎn)出大量外毒素。毒素對(duì)人體是有致病性的，這一生產(chǎn)階段稱之為“脫毒前”。毒

11、素經(jīng)加入一定量甲醛或其他適宜脫毒劑，在規(guī)定溫度和時(shí)間，將毒素脫去毒性，變成為類毒素，類毒素失去羅勒毒素的致病性，但保存相應(yīng)抗原性和免疫原性。對(duì)人體安全的類毒素稱之為“脫毒后”。血液制品生產(chǎn)車間與疫苗、抗血清制品不能共用，其生產(chǎn)廠房必須為獨(dú)立的建筑物。 血液制品（Blood Products）是由健康人血漿或特異免疫人血漿分離、提取得血漿蛋白組分或血細(xì)胞組分制品，有人血白蛋白、人血免疫球蛋白、人凝血因子（天然或重組的）、紅細(xì)胞濃縮物等。由于血液制品使用人血漿作原料，可能存在經(jīng)血液傳播疾病的潛在危險(xiǎn)性，從而影響其他產(chǎn)品，反之，其他各類制品也可能對(duì)血液制品有用現(xiàn)行的檢驗(yàn)方法無(wú)法鑒別或檢出的潛在影響。

12、* 2202 生產(chǎn)用菌毒種與非生產(chǎn)用菌毒種、生產(chǎn)用細(xì)胞與非生產(chǎn)用細(xì)胞、強(qiáng)毒與弱毒、死毒與或毒、脫毒前與脫毒后的制品和活疫苗與滅活疫苗、人血液制品、預(yù)防制品等貯存是否嚴(yán)格分開。解釋說明 因?yàn)樯镏破肥遣捎锰烊换蚧蚬こ痰热斯じ脑焓侄味@得的微生物細(xì)胞與各種動(dòng)物和人源組織、液體為原材料制備的，這些材料與無(wú)機(jī)物不一樣，都是生物活性物質(zhì)，其成分含有豐富的蛋白質(zhì)、酶、血漿等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，因此菌種一般在28攝氏度保存；不同病毒的菌種，有的可在-40攝氏度 -70攝氏度保存，有的要在液氮存放；細(xì)胞要凍于-130攝氏度以下；血液制品的原料血漿需在-20攝氏度以下冰凍保存等等。不同生物制品的中間體（包括原液與半成品

13、），血液制品的不同組分別規(guī)定有其適宜存放溫度。生物制品的成品只有存放于上述規(guī)定的溫度下才能保持其固有生物活性，才能避免污染。 在生物制品生產(chǎn)過程中，除細(xì)菌、病毒和細(xì)胞培養(yǎng)一般需要在3537攝氏度外，其余操作制備過程，各種制品還有各自規(guī)定的最適的溫度。血漿的分離提取要在低溫乙醇反應(yīng)罐進(jìn)行，細(xì)菌與病毒疫苗的純化宜在28攝氏度進(jìn)行，重組產(chǎn)品的過濾、純化、提取應(yīng)在28 攝氏度冷柜進(jìn)行。 為確保生物制品生產(chǎn)的安全有效性，避免造成差錯(cuò)或重大事故，要求以下各項(xiàng)貯存要嚴(yán)格分開，不允許混合貯存。生產(chǎn)用菌、毒種、與非生產(chǎn)用菌、毒種；生產(chǎn)用細(xì)胞與非生產(chǎn)用細(xì)胞；強(qiáng)毒與弱毒的菌、毒種；死毒與活毒的細(xì)菌原液和病毒原液；脫

14、毒前與脫毒后的制品；減毒活疫苗與滅活疫苗；預(yù)防用生物制品、基因重組制品的種子三級(jí)批；原液、半成品和成品血液制品各工序中間品要專庫(kù)保存。* 2203 不同種類的活疫苗的處理，灌裝是否彼此分開。 1不同種類的細(xì)菌活疫苗和不同種類的病毒活疫苗，不允許同時(shí)在同一生產(chǎn)車間進(jìn)行生產(chǎn)。 無(wú)論是細(xì)菌類減毒活疫苗（如：卡介苗、鼠疫活疫苗、炭疽活疫苗等），還是病毒類減毒活疫苗（如：麻疹活疫苗、脊髓灰質(zhì)炎活疫苗、風(fēng)疹活疫苗等），在 生產(chǎn)制備全過程中（生產(chǎn)用菌種或毒種啟開復(fù)擴(kuò)增培養(yǎng)發(fā)酵罐培養(yǎng)或轉(zhuǎn)瓶培養(yǎng)菌液或病毒液收集細(xì)菌原液或病毒原液配制貯存灌封真空冷凍干燥等）都是處于活生物體狀態(tài)（即都含有大量的活細(xì)菌或病毒），并且

15、這些活疫苗在規(guī)?；a(chǎn)制備過程中，所生產(chǎn)出的減毒活細(xì)菌數(shù)量或病毒數(shù)量是極其巨大的，因此，不允許同時(shí)在同一生產(chǎn)車間進(jìn)行生產(chǎn)。2有些活疫苗所采用的生產(chǎn)用菌、毒種的生物學(xué)特性相接近，且其生產(chǎn)工藝與所用培養(yǎng)基或細(xì)胞基質(zhì)相接近（例如麻疹、風(fēng)疹、腮腺炎疫苗），需要在同一車間進(jìn)行交替生產(chǎn)時(shí)，必須在一種活疫苗生產(chǎn)、灌封完成后，進(jìn)行有效的消毒和清潔，清潔消毒效果經(jīng)驗(yàn)證證明是徹底的、可靠的，然后才能在該生產(chǎn)車間進(jìn)行后一種活疫苗的處理。 3本項(xiàng)中所說“活疫苗處理”的“處理”，是指各種類減毒活疫苗、菌苗的生產(chǎn)制備全過程。 *2004 強(qiáng)毒微生物操作區(qū)是否與相鄰區(qū)域保持相對(duì)負(fù)壓，是否有獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)，排出的空氣是否

16、循環(huán)使用。 1“強(qiáng)毒微生物”是指在我國(guó)衛(wèi)生部頒布的中國(guó)醫(yī)學(xué)微生物菌種保藏管理辦法中規(guī)定的“一類、二類”菌種和毒種。 菌種分類是根據(jù)其危害性決定（包括實(shí)驗(yàn)室感染和感染后發(fā)病的可能性、癥狀輕重與愈后情況、有無(wú)致命危險(xiǎn)與有效的防止實(shí)驗(yàn)室感染方法、用一般的微生物操作坊法能否防止實(shí)驗(yàn)室感染、我國(guó)有否此種與曾否引起流行和人群免疫力等情況）。依其危險(xiǎn)程度的大小，我國(guó)的菌種分為四類。一類：實(shí)驗(yàn)室感染機(jī)會(huì)多，感染后發(fā)病的可能性大，癥狀重并能危與生命，缺乏有效的預(yù)防方法，傳染性強(qiáng)，對(duì)人群危害性大的烈性傳染病，包括國(guó)未發(fā)現(xiàn)或雖已發(fā)現(xiàn)，但無(wú)有效防治方法的烈性傳染病。如：鼠疫耶爾森氏菌，霍亂弧菌（包括EI-tor弧菌）

17、；天花病毒、黃熱病毒（野毒株）、出血熱（克里米亞剛果出血熱）病毒、東、西方馬腦炎病毒、委瑞拉馬腦炎病毒、拉沙熱（Lassa）病毒、馬堡（Marburg）病毒、埃波拉（Ebola）病毒、猴皰疹病毒（猴B病毒）；粗球孢子菌、 莢膜組織胞漿菌、杜波氏組織胞漿菌。二類：實(shí)驗(yàn)室感染的機(jī)會(huì)較多，感染后癥狀較重與危與生命，發(fā)病后不易治療與對(duì)人群危害較大的傳染病毒種。如：土拉弗朗西絲氏菌、布氏菌、炭？芽胞菌、肉毒梭菌、鼻疽假單胞菌、類鼻疽假單胞菌、麻風(fēng)分枝桿菌、結(jié)核分枝桿菌；狂犬病病毒（街菌），森林腦炎病毒，流行性出血熱病毒，國(guó)尚未發(fā)現(xiàn)病人，在國(guó)外引起腦脊髓炎與出血熱的俄其他蟲媒體病毒，登革熱病毒，甲、乙型肝

18、炎病毒；各種立克次體（包括斑疹傷寒、Q熱）；鸚鵡熱、鳥疫衣原體、淋巴肉芽腫衣原體；馬納青霉菌、北美芽生菌、副球孢子菌、新型隱球菌、巴西芽生菌、煙曲霉，著色霉菌。三類：僅具一般性危險(xiǎn)，能引起實(shí)驗(yàn)室感染機(jī)會(huì)較少，一般的俄微生物實(shí)驗(yàn)室采用一般實(shí)驗(yàn)技術(shù)能控制感染或有對(duì)之有效的免疫預(yù)防方法的菌種。如：腦膜炎奈瑟氏菌、肺炎鏈球菌、葡萄狀球菌、鏈球菌、淋病奈瑟氏菌與其他致病性奈瑟氏菌，百日咳博特氏菌、白喉棒桿菌與其他致病性棒桿菌、流感嗜血桿菌、沙門氏菌，志賀氏菌、致病性大腸埃希氏菌、小腸結(jié)腸炎耶爾森氏菌、空腸彎曲菌、副溶血性弧菌、變形桿菌，斯特氏菌、銅綠色綠膿假單胞菌氣腫疽梭菌、生產(chǎn)莢膜梭菌、破傷風(fēng)梭菌與其

19、他致病梭菌；鉤瑞螺旋體、梅毒螺旋體，雅司螺旋體；乙型腦炎病毒、腦心肌炎病毒、淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)叢腦膜炎病毒以與未列入一、二類的其他蟲媒病毒、辛德畢斯（Sindbis）病毒、濾泡性口炎病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒、腺病毒、柯薩基（A與B組）病毒、艾柯（ECHO）病毒與其他腸道病毒、皰疹類病毒（包括單純皰疹、巨細(xì)胞、EB病毒、水痘病毒）、狂犬病固定毒、風(fēng)疹病毒；致病性支原體；黃曲毒，雜色曲毒，梨孢鐮刀菌、蛙類霉毒、放線菌屬、奴卡氏菌屬、石膏樣毛癬菌（粉型）、孢子絲菌。四類：生物制品、菌苗、疫苗生產(chǎn)用各種減毒、弱毒菌種與不屬于上述一、二、三類的各種低致

20、病性的微生物菌種。對(duì)通過分子生物學(xué)方法生產(chǎn)的新菌株，應(yīng)按其原始親本中的最高類別對(duì)待。不允許進(jìn)行兩個(gè)菌株完整基因組的重組試驗(yàn)。2 第一類和二類“強(qiáng)毒微生物”，實(shí)驗(yàn)室感染機(jī)會(huì)多，感染后發(fā)病的可能性大癥狀重，并可能危與生命名，是對(duì)人群危害性較大的傳染病的菌、毒種。為確保“強(qiáng)毒微生物”操作區(qū)操作的活生物體不向外擴(kuò)散逃逸，在建造“強(qiáng)毒微生物”操作間或生產(chǎn)制備間時(shí)，必須設(shè)置氣閘和緩沖區(qū)，與其相鄰區(qū)域保持相對(duì)負(fù)壓，并建立處理突發(fā)事故的相應(yīng)規(guī)程和有效措施。 （1）該操作實(shí)驗(yàn)室可與其他用途房屋設(shè)在一棟建筑物中，但必須自成一區(qū)；該區(qū)通過適當(dāng)措施與公共走廊或公共部分隔離。 （2）進(jìn)入生物安全防護(hù)實(shí)驗(yàn)室，必須通過緩沖

21、通道，通道設(shè)兩道連鎖門，在緩沖間進(jìn)行更衣。 （3）生產(chǎn)一類與二類強(qiáng)毒的操作間安裝II級(jí)或II級(jí)以上生物安全柜，一類與二類強(qiáng)毒微生物操作在上午安全柜進(jìn)行。 （4）操作區(qū)應(yīng)設(shè)有高壓滅菌鍋或化學(xué)清潔裝置等對(duì)廢棄物進(jìn)行原位清毒處理。（5）如需送至生物安全防護(hù)區(qū)外進(jìn)行焚燒的污物和廢棄物須放置于密封袋，并裝入密閉容器直接送至焚燒爐焚燒。（6）相對(duì)實(shí)驗(yàn)操作間外部，操作間部保持負(fù)壓，相對(duì)壓強(qiáng)以-30Pa-40Pa為宜，緩沖間相對(duì)壓強(qiáng)以-15Pa-20Pa為宜。（7）生物安全防護(hù)操作區(qū)的通風(fēng)空調(diào)系統(tǒng)應(yīng)為直排系統(tǒng)，不得采用部分回風(fēng)循環(huán)系統(tǒng)。 （8）為確保操作區(qū)的氣流由“清潔”區(qū)域流向“污染”區(qū)域，不應(yīng)采用上送上排

22、的通風(fēng)設(shè)計(jì)。（9）操作區(qū)送風(fēng)應(yīng)經(jīng)過初、中、高三級(jí)過濾。（10）操作區(qū)的排風(fēng)必須經(jīng)過高效過濾和經(jīng)驗(yàn)證的滅活方法進(jìn)行處理，如火焰滅活或消毒劑滅活，以不低于12m/s的速度直接向空氣中排放。（11）生物安全柜排出的經(jīng)部高效過濾或滅活處理的空氣可通過系統(tǒng)排風(fēng)管直接排至大氣中。（12）生物制品生產(chǎn)過程忠的生物安全防護(hù)應(yīng)按照“微生物和生物醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室生物安全通用準(zhǔn)則”辦理。* 2205 芽胞菌制品操作區(qū)是否與相鄰區(qū)域保持相對(duì)負(fù)壓，是否有獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)，排出的空氣是否循環(huán)使用，芽胞菌制品的操作直至滅活過程完成之前使用專用設(shè)備。 1有些細(xì)菌在一定條件下變成圓形或卵圓形的小體，稱之為芽胞。 醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，某些

23、需氧芽（如炭疽氧孢菌）和厭芽胞菌。（如肉毒酸菌、破傷風(fēng)梭菌等厭芽胞菌），在對(duì)其生長(zhǎng)繁殖不利條件下，諸如營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)缺乏，特別是氮源或碳源營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)都缺乏，代產(chǎn)物逐漸增加，譯碼繁殖體的基因組受到抑制，而譯碼芽胞有關(guān)成分的基因組則被激活，致使原來的桿菌或梭狀菌體變成圓形或卵圓形小體，稱為芽胞。芽胞攜有完整的核質(zhì)、酶系統(tǒng)與合成菌體成分的各種結(jié)構(gòu)，并保存細(xì)菌的全部生命必需物質(zhì)，在適宜條件下可以發(fā)芽又形成細(xì)菌的繁殖體。芽胞菌在對(duì)其不利生存條件下形成芽胞，而使芽胞菌生存下來的這種固有特性是其他細(xì)菌所沒有的。細(xì)菌的芽胞（Gemma Bacteria）是微生物中對(duì)外周環(huán)境抵抗力最強(qiáng)的生命單元，芽胞在自然界可存活數(shù)十

24、年之久，一般細(xì)菌在7080攝氏度熱水中迅速死亡，而芽胞菌在100攝氏度可以耐受2小時(shí)以上；在70%乙醇中可存活20年；低溫核干燥對(duì)芽胞菌幾乎無(wú)任何影響。高壓蒸汽滅菌和焚燒是殺死細(xì)菌芽胞的最有效手段。 2 由于芽胞菌對(duì)溫度、濕度、紫外線、化學(xué)消毒劑具有很強(qiáng)的抵抗力，一般通用的消毒滅菌方法不能將其殺死，因此，只有在專用生產(chǎn)車間或?qū)嶒?yàn)室對(duì)其進(jìn)行操作處理，使用專用設(shè)備和專用器具、物料，除此之外，沒有其他切實(shí)可行的辦法。 （1）生產(chǎn)炭疽桿菌、破傷風(fēng)梭菌、肉毒梭菌等芽胞菌的建筑物須與其他生物制品生產(chǎn)廠房分開。 （2）芽胞菌操作區(qū)與相鄰區(qū)域保持相對(duì)負(fù)壓。 （3）芽胞菌操作區(qū)須有獨(dú)立空氣凈化系統(tǒng)，不得采用部分

25、回風(fēng)循環(huán)空氣凈化系統(tǒng)。 （4）芽胞菌制品的操作直至滅活完成之前必須使用專用設(shè)備。 （5）芽胞菌制品生產(chǎn)操作中需重復(fù)使用的物料和用具必須與其他制品生產(chǎn)所用的物料分開。 （6）芽胞菌菌種保存和處理須有安全防護(hù)措施和操作規(guī)程等。*2206 各類生物制品生產(chǎn)過程中涉與高危致病因子的操作，其空氣凈化系統(tǒng)等設(shè)施是否符合特殊要求。 1本項(xiàng)中“各類生物制品生產(chǎn)過程中涉與高危致病因子的操作”的“高危致病因子”是指本檢察指南的2204項(xiàng)第一款，按“中國(guó)醫(yī)學(xué)微生物菌種保藏管理辦法”所規(guī)定的第一類和第二類細(xì)菌和病毒。 2生物制品生產(chǎn)過程中涉與高危致病因子的操作，其空氣凈化系統(tǒng)、人流、物流應(yīng)全部分開。 3“其空氣凈化系

26、統(tǒng)等設(shè)施的特殊要求”，詳見本檢查指南的2204項(xiàng)第2款所述的要求。*2207 生物制品生產(chǎn)過程中使用某些特定活生物體階段的設(shè)備是否專用是否在隔離或封閉系統(tǒng)進(jìn)行。 1“某些特定活生物體”是指 （1）可能有病原微生物的動(dòng)物臟器組織； （2）中國(guó)醫(yī)學(xué)微生物菌種保藏管理辦法中所規(guī)定的第一類和第二類強(qiáng)毒細(xì)菌和病毒； （3）中國(guó)醫(yī)學(xué)微生物菌種保藏管理辦法中所規(guī)定的第一類和第二類強(qiáng)毒細(xì)菌和病毒的培養(yǎng)物； 2對(duì)于上述活生物體： （）培養(yǎng)和操作所用培養(yǎng)設(shè)備與盛裝容器和離心、粉碎、過濾與純化等設(shè)備須專用；（）生產(chǎn)操作間的建造與設(shè)施，空氣凈化系統(tǒng)須符合項(xiàng)第款的要求。只有這樣，才能確保這些強(qiáng)毒細(xì)菌和病毒活生物體，只局

27、限于規(guī)定的隔離或封閉系統(tǒng)，不致擴(kuò)散或逃逸出來。*2208 卡介苗生產(chǎn)廠房和結(jié)核菌素生產(chǎn)廠房是否與其他食品生產(chǎn)廠房嚴(yán)格分開，卡介苗生產(chǎn)設(shè)備要專用 卡介苗（Bacillus Calmette & Guerin, BCG）是采用減毒的卡介菌制備的減毒活疫苗，是給廣大嬰幼兒皮注射接種的4種EPI制品之一，以預(yù)防結(jié)核菌感染。 卡介苗生產(chǎn)需獨(dú)立建筑物和廠房?？ń槊缟a(chǎn)廠房必須與結(jié)核菌類制品生產(chǎn)車間嚴(yán)格分開?？ń槊?、結(jié)核菌類制品生產(chǎn)廠房要與其他制品生產(chǎn)廠房分開?？ń槊?、結(jié)核菌素的生產(chǎn)設(shè)備要專用。*2209 炭疽桿菌、肉毒梭狀芽胞桿菌和破傷風(fēng)梭狀芽胞桿菌制品是否在相應(yīng)專用設(shè)施生產(chǎn)。 1本檢查指南2205項(xiàng)中已

28、述：炭疽桿菌、肉毒梭狀芽胞桿菌和破傷風(fēng)梭狀芽胞桿菌等在一定條件能形成芽胞，芽胞對(duì)外界環(huán)境抵抗力極強(qiáng)，用一般常規(guī)清潔消毒方法不能將其殺滅，因此，生產(chǎn)炭疽、肉毒與破傷風(fēng)芽胞菌制品必須在其專用生產(chǎn)廠房進(jìn)行。 2生產(chǎn)炭疽、肉毒與破傷風(fēng)芽胞菌制品的生產(chǎn)設(shè)備亦必須專用。*2210 設(shè)備專用于生產(chǎn)孢子形成體，當(dāng)加工處理一種制品時(shí)是否集中生產(chǎn)，某一設(shè)施或一套設(shè)施中分期輪換芽胞菌制品時(shí)，在規(guī)定時(shí)間是否只生產(chǎn)一種制品。 基于炭疽等芽胞菌的特性（見2205項(xiàng)）凡芽胞菌生產(chǎn)均須使用專用設(shè)備。芽胞菌生產(chǎn)車間只能專用，其他制品不能也不允許利用芽胞菌生產(chǎn)車間來進(jìn)行生產(chǎn)。因?yàn)槟壳皩?duì)芽胞菌滅菌最有效的方法是高壓蒸汽滅菌，對(duì)生產(chǎn)

29、車間和專用設(shè)備的徹底滅菌十分困難。因此，芽胞菌類制品生產(chǎn)最好安排在一定時(shí)間集中生產(chǎn)。如要在芽胞菌生產(chǎn)車間分期輪換生產(chǎn)下一個(gè)芽胞菌制品，必須對(duì)生產(chǎn)車間所用專用設(shè)備和器材進(jìn)行徹底高壓蒸汽滅菌，必要時(shí)應(yīng)對(duì)芽胞菌進(jìn)行間歇滅菌（即第一次滅菌處理后，將消毒品放置37攝氏度孵放一定時(shí)間，使芽胞體繁育成繁殖體，再進(jìn)行第二次高壓蒸汽滅菌），這樣才能將全部芽胞體殺死。高壓蒸汽消毒滅菌和間歇滅菌法均進(jìn)行驗(yàn)證。*2211 生物制品生產(chǎn)的廠房與設(shè)施是否對(duì)原材料、中間體和成品存在潛在污染。 1 所有用于生產(chǎn)的設(shè)備，包括蒸汽滅菌柜、干烤箱、空氣過濾系統(tǒng)、水處理系統(tǒng)、除菌過濾與超濾設(shè)備、洗瓶與灌封系統(tǒng)、凍干機(jī)等均應(yīng)定期進(jìn)行維

30、修、保養(yǎng)和驗(yàn)證。這些維修和驗(yàn)證工作須得到質(zhì)量檢驗(yàn)部門的認(rèn)可，以確保最大限度降低潛在污染。生產(chǎn)設(shè)備的配置和維修應(yīng)在重新裝配好后再進(jìn)行消毒滅菌，以防止在設(shè)備重新裝配過程中發(fā)生污染。 2潔凈區(qū)衛(wèi)生設(shè)備的清潔和滅菌尤其重要，應(yīng)按規(guī)定要求對(duì)生產(chǎn)區(qū)衛(wèi)生設(shè)備進(jìn)行經(jīng)常性徹底清潔。需要消毒的地方，應(yīng)選擇多種消毒方法交替進(jìn)行以避免生產(chǎn)耐藥菌株。 3在生產(chǎn)車間或隔離區(qū)域進(jìn)行活生物體操作的過程中和結(jié)束后，對(duì)有可能污染的區(qū)域和物品，應(yīng)與時(shí)原位消毒清潔，以防止污染擴(kuò)散。 4生物制品生產(chǎn)過程中生產(chǎn)的污物和廢棄物，特別是帶有活生物體的污染物，如不能原位消毒處理，需運(yùn)送到別處消毒時(shí)，須放置在密閉容器，用專用運(yùn)輸工具走污物通道，

31、以避免污染擴(kuò)散和交叉污染。*2212 聚合酶鏈反應(yīng)劑（PCR）的省查和檢定是否在各自獨(dú)立的建筑物中進(jìn)行，防止擴(kuò)增時(shí)形成的氣溶膠造成交叉污染。 1為避免靶DNA擴(kuò)增時(shí)形成的氣溶膠所造成的交叉污染，聚合酶鏈反應(yīng)試劑（PCR）生產(chǎn)車間應(yīng)遠(yuǎn)離PCR檢查實(shí)驗(yàn)室，應(yīng)在PCR試劑生產(chǎn)車間外的建筑 物設(shè)置PCR檢查或檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室。 （?。┚酆厦告湻磻?yīng)：對(duì)于極微量的靶DNA，運(yùn)用相應(yīng)的引物、DNA聚合酶和寡核苷酸，則可將DNA擴(kuò)增，理論上可無(wú)限度擴(kuò)增放大。引物可以識(shí)別靶DNA，以單鏈DNA為模板合成一條新的DNA鏈，使目的靶DNA的拷貝數(shù)大大增加，從而使病毒或微生物DNA分子較易檢測(cè)出來，這種核酸檢測(cè)技術(shù)稱之謂聚

32、合酶鏈反應(yīng)（PCR）。PCR技術(shù)是利用現(xiàn)代生物技術(shù)方法在分子水平上對(duì)疾病進(jìn)行診斷，其靈敏度極高。 （2）PCR技術(shù)對(duì)目的靶DNA識(shí)別的檢測(cè)靈敏度雖然極高，可以在分子水平上對(duì)極微量檢測(cè)對(duì)象靶DNA進(jìn)行識(shí)別和檢測(cè)，但是對(duì)參與聚合酶鏈反應(yīng)各種試劑純度要求極高，試劑初度不高，尤其含有有機(jī)物等雜質(zhì)，常易導(dǎo)致假陽(yáng)性結(jié)果；另外，采用PCR技術(shù)對(duì)被檢測(cè)物進(jìn)行檢測(cè)時(shí)，需要使目的靶DNA拷貝數(shù)大大增加，大量靶DNA可以通過氣溶膠微細(xì)顆粒彌散在檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室大氣中，造成交叉污染，導(dǎo)致假陽(yáng)性檢測(cè)結(jié)果。 2 對(duì)于在檢驗(yàn)過程中不會(huì)對(duì)PCR生產(chǎn)過程造成交叉污染的檢定（如：熒光PCR檢定和經(jīng)UV酶處理的PCR檢定等），可以在于生

33、產(chǎn)車間一樣的建筑物進(jìn)行，但必須在不同區(qū)域。*2213 生產(chǎn)人免疫缺陷病毒（HIV）等檢測(cè)試劑，在使用陽(yáng)性樣品時(shí)，是否有符合相應(yīng)規(guī)定的防護(hù)措施和設(shè)施。 對(duì)使用HIV陽(yáng)性樣品的操作間或檢測(cè)室，須按本檢查指南2204項(xiàng)第2 款所列的“微生物和生物醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室生物安全通用準(zhǔn)則”的二、三級(jí)生物安全防護(hù)的設(shè)計(jì)和特殊建造要求進(jìn)行，以確保該操作期間的HIV陽(yáng)性材料不會(huì)擴(kuò)散逃逸出來。（1）人免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus, HIV）, 又稱艾滋病病毒，有I型和II型兩個(gè)亞型（HIV-1和HIV-2），是20世紀(jì)70年代末到80年代初， 法國(guó)和美國(guó)學(xué)者發(fā)現(xiàn)的危害全人類生病健康

34、的極其嚴(yán)重的傳染病病原體。HIV病毒通過注射吸毒、不潔性交、母嬰垂直傳播與使用污染了HIV病毒的血液或血液制品等進(jìn)行傳播，病毒在體大量復(fù)制，全面破壞和損傷人體免疫系統(tǒng)，造成HIV感染者免疫功能極度低下，甚至完全喪失免疫功能，極易導(dǎo)致繼發(fā)感染而死亡。 （2） 目前用于艾滋病檢測(cè)主要診斷試劑為人免疫缺陷病毒抗體診斷酶聯(lián)免疫分析（ELISA）試劑盒，該試劑盒由用人免疫缺陷病毒I型和II型（HIV-1和HIV-2）抗原（合成肽或基因重組蛋白）包被的微孔板和酶標(biāo)記抗人IgG與其他試劑組合而成，應(yīng)用間接法原理（ELISA法）來檢測(cè)人血清或血漿中的HIV-1和HIV-2抗體，這種HIV的ELISA試劑盒式用

35、于初篩檢測(cè)用，如要對(duì)艾滋病確定診斷還要用艾滋病確診試劑。 （3）HIV（1+2）ELISA這段試劑盒除有HIV-1和HIV-2抗原組分、微孔板、酶、顯色劑（底物液A、底物液B）以外，還必須配有隱性對(duì)照血清（即HIV抗體陰性的正常人血清）和陽(yáng)性對(duì)照血清（即HIV抗體陽(yáng)性血清）。陽(yáng)性對(duì)照血清有感染性，為確保HIV試劑生產(chǎn)人員和檢測(cè)人員的安全和防止污染環(huán)境，陽(yáng)性樣品處理應(yīng)在萬(wàn)級(jí)潔凈區(qū)，并保持相對(duì)負(fù)壓。*2214 生產(chǎn)用種子批和細(xì)胞庫(kù)，是否在規(guī)定儲(chǔ)存條件下專庫(kù)存放，是否只允許指定的人員進(jìn)入。 1生物制品生產(chǎn)企業(yè)必須指派專人對(duì)其保存的生產(chǎn)用菌毒種和細(xì)胞的容器貼上或固定上該菌毒種和細(xì)胞的標(biāo)示明確的標(biāo)簽或標(biāo)

36、牌。這些固定的標(biāo)簽或標(biāo)牌應(yīng)能耐受水汽浸泡或超低溫冷凍，始終保證標(biāo)簽或標(biāo)牌的標(biāo)注名稱、傳代代次、傳代日期等容清晰可辨。因?yàn)榫痉N和細(xì)胞的標(biāo)簽或標(biāo)牌字跡不清往往導(dǎo)致發(fā)生菌毒種或細(xì)胞差錯(cuò)，造成不可彌補(bǔ)的責(zé)任事故。 2 生產(chǎn)用菌毒庫(kù)和生產(chǎn)用細(xì)胞庫(kù)，應(yīng)指派兩人負(fù)責(zé)保管，其中任何一個(gè)人都無(wú)法單獨(dú)取得菌毒種和細(xì)胞。非指定的其他人，未經(jīng)企業(yè)主管領(lǐng)導(dǎo)特別批準(zhǔn) 一律不得進(jìn)入該庫(kù)重地。指派保管生產(chǎn)用菌毒種和細(xì)胞庫(kù)的專人必須對(duì)進(jìn)出庫(kù)的菌毒種和細(xì)胞庫(kù)的支數(shù)（ 或容器）與實(shí)際數(shù)量進(jìn)行登記清點(diǎn)，不可有差錯(cuò)。 3儲(chǔ)存設(shè)施和方法應(yīng)符合要求。解釋說明（?。┥a(chǎn)用菌毒種的種子批系統(tǒng)包括三級(jí)種子批。原始種子批（Primary See

37、d Lot）：一定數(shù)目已驗(yàn)明其來源、歷史和生物特性的細(xì)菌菌株或病毒株，并經(jīng)臨床研究證明其安全性和免疫原性良好的細(xì)菌菌株或病毒株，該原始種子應(yīng)確保組成單一，并經(jīng)充分簽定。 主種子批（Master Seed Lot）：一定數(shù)量的來自原始種子批的細(xì)菌菌株或病毒株，每批制備時(shí)應(yīng)達(dá)到一定的數(shù)量，組成均一，并經(jīng)全面簽定。每次生產(chǎn)時(shí)從主種子批中取出1支或數(shù)支用于制備生產(chǎn)疫苗用功能工作種子批。工作種子批（Working Seed Lot）：從主種子批傳代而得到的活細(xì)菌或活病毒，用于生產(chǎn)相關(guān)疫苗。一定數(shù)量的源自主種子批的細(xì)菌菌株、病毒株，每批制備應(yīng)達(dá)到一定數(shù)量、組成均一，并經(jīng)全面檢定合格。從工作種子批中取出1支

38、或數(shù)支用于疫苗生產(chǎn)。一般凍干的細(xì)菌種子批在28攝氏度保存，有些細(xì)菌的菌種如鉤端螺旋體部分血清型菌種，真空冷凍干燥不能存活，仍需在相應(yīng)斜面或半固體中保存。病毒的毒種，一般可以凍存于-40 -80低溫冰箱保存，有些毒種則需要放置于液氮中保存，總之各種不同的細(xì)菌或病毒有其不同的最適保存條件，不可統(tǒng)一要求。（2）細(xì)胞庫(kù)系統(tǒng)亦分為三級(jí)。原始細(xì)胞庫(kù)（Primary Cell Bank）：一定數(shù)量的經(jīng)過充分檢查的人、動(dòng)物或其他來源的細(xì)胞、源自單一組織或細(xì)胞分裝于容器，組成均一。主細(xì)胞庫(kù)（Master Cell Bank）：由原始細(xì)胞庫(kù)的細(xì)胞制備而成，分裝于容器，組成均一。工作細(xì)胞庫(kù)（Working Cell

39、 Bank）：由有線傳代水平的主細(xì)胞庫(kù)制備而來的均一性細(xì)胞懸液，分裝適宜體積于多個(gè)容器中，用于疫苗生產(chǎn)。（3）各種病毒所適應(yīng)不同細(xì)胞的原始細(xì)胞庫(kù)、主細(xì)胞庫(kù)和工作細(xì)胞庫(kù)一般保存于液氮罐。（4）生產(chǎn)用菌、毒種種子批和細(xì)胞種子庫(kù)，是每個(gè)疫苗或重組產(chǎn)品的起始原材料，必須指定專人保管，定期進(jìn)行全面檢查，以防止在傳代過程中出現(xiàn)差錯(cuò)或被外源因子污染。（5）生產(chǎn)用菌、毒種種子批和細(xì)胞種子庫(kù)，至少制備雙份，分別貯存于兩個(gè)適宜貯存條件的專門地方，以防止因低溫冰箱停電或液氮罐液氮干涸造成生產(chǎn)用菌毒種和細(xì)胞等變異和死亡。（6）生物制品生產(chǎn)和檢定用的菌種、毒種建立種子批系統(tǒng)，是確保菌、毒種歷史清楚，來源可以追溯，使生產(chǎn)

40、和檢定用的菌種、毒種工作種子批與主種子批和原始種子批在生物學(xué)特性和遺傳學(xué)特性上保持一致的重要措施。 *2215 以人血、人血漿或動(dòng)物臟器、組織為原料生產(chǎn)的制品是否使用專用設(shè)備，是否與其他生物制品的生產(chǎn)嚴(yán)格分開。 本項(xiàng)是對(duì)以人血、人血漿或動(dòng)物臟器、組織為原材料生產(chǎn)血液制品、細(xì)胞因子與生產(chǎn)藥品等的生產(chǎn)廠房和設(shè)備的要求。由于人血漿有潛在的病毒污染危害，所以不能與其他生物制品共用一樣的生產(chǎn)設(shè)備。 眾所周知，臨床上廣泛使用的各種血液制品，諸如人學(xué)白蛋白、免疫球蛋白與各種凝血因子、人用血液組分制備的各種細(xì)胞因子等，都是治療和搶救危重病人的重要生物制品，保證其使用安全是首要問題。上述以人血、人血漿為原材料制

41、備的血液制品、細(xì)胞因子都是采用大批量混合人血漿、血液組成成分來制備，而人血液可能被各種病原體所污染，特別是被經(jīng)血液傳播的相關(guān)病毒污染。國(guó)外大量檢測(cè)資料已確認(rèn)，人血或血液制品可能攜帶并傳播的病毒主要有：乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、艾滋病病毒（HIV-1和HIV-2）、人類嗜淋巴細(xì)胞I和II型病毒（HTLV-1+2）、丁型肝炎病毒（HDV）、甲型肝炎病毒（HAV）、人類細(xì)小病毒（HPV）以與梅素螺旋體、金氏蟲病、弓形體等病原體等，目前人們重點(diǎn)關(guān)注的主要是HIV（1+2）、HBV和HCV對(duì)人血或血液制品的污染，因?yàn)檫@三種病毒感染率高，危害特別嚴(yán)重。人血漿蛋白和動(dòng)物蛋白屬于不用種屬

42、免疫原，如果動(dòng)物蛋白混入人血漿制品，會(huì)造成嚴(yán)重的過敏反應(yīng)。所以，也不能與其他生物制品共用生產(chǎn)設(shè)備。為加強(qiáng)血液制品管理，預(yù)防和控制經(jīng)血液途徑傳播的疾病，1996年12月30日國(guó)務(wù)院頒布的血液制品管理?xiàng)l例規(guī)定。國(guó)家實(shí)行采血漿站統(tǒng)一規(guī)劃、統(tǒng)一設(shè)置制度，未經(jīng)審核批準(zhǔn)任何單位和個(gè)人不能從事采血漿；（2） 必須按國(guó)家制定標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)供血漿者進(jìn)行健康檢查，根據(jù)國(guó)家制定的血漿采集技術(shù)操作標(biāo)準(zhǔn)和程序，采用機(jī)械采集血漿，并按單人份冰凍保存，不得混裝。（3） 新建、改建或者擴(kuò)建的血液制品生產(chǎn)單位，須經(jīng)國(guó)務(wù)院衛(wèi)生行政主管部門進(jìn)行立項(xiàng)審查，依照藥品管理法規(guī)定審核批準(zhǔn)；（4） 血液制品生產(chǎn)單位必須達(dá)到國(guó)家藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)規(guī)

43、定的標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)審查合格，方可從事血液制品生產(chǎn)。（5）嚴(yán)禁血液制品生產(chǎn)單位出讓、出租、出借以與與他人共用藥品生產(chǎn)企業(yè)許可證和產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)；（6）血液制品生產(chǎn)單位不得向無(wú)單采血漿可許證的單采血漿站或者未與其簽訂質(zhì)量責(zé)任書的單采血漿站收集原料血漿；（7）在原漿投生產(chǎn)之前，必須使用有生產(chǎn)批準(zhǔn)文號(hào)并經(jīng)國(guó)家藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)逐批檢驗(yàn)合格的診斷試劑對(duì)每一人份血漿進(jìn)行全面復(fù)檢，復(fù)檢不合格的血漿不得投料生產(chǎn)；（8）血液制品的生產(chǎn)和產(chǎn)品質(zhì)量，必須符合國(guó)家規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)，血液制品出廠前必須經(jīng)過質(zhì)量檢定，不符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的嚴(yán)禁出廠。*2216 使用密封系統(tǒng)生物發(fā)酵罐生產(chǎn)生物制品可以在同一區(qū)域同時(shí)生產(chǎn)（如單克隆抗體和重組DNA制品）

44、 1我國(guó)現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)和國(guó)際上通行的藥品生產(chǎn)檢查互相承認(rèn)公約（PIC）藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)指南、歐共體藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)等均明確規(guī)定：使用生物發(fā)酵罐密封系統(tǒng)的一些制品可以在同一區(qū)域或者同時(shí)生產(chǎn)，如單克隆抗體和重組DNA產(chǎn)品。 2采用生物發(fā)酵罐這類密封系統(tǒng)生產(chǎn)的單克隆抗體和DNA重組技術(shù)設(shè)備的產(chǎn)品，從工程菌株或工程細(xì)胞接種入發(fā)酵罐，在生物反應(yīng)器（即發(fā)酵罐）發(fā)酵培養(yǎng)，直到培養(yǎng)過程完成后菌體收集或細(xì)胞收集，發(fā)酵產(chǎn)物通過管道進(jìn)入純化工序等，這一生產(chǎn)制備全過程都是在封閉系統(tǒng)進(jìn)行，正常情況下不會(huì)受到外環(huán)境干擾和污染，不會(huì)滲漏出來污染周圍環(huán)境。因此，可以允許一些產(chǎn)品在同一發(fā)酵車間生產(chǎn)或者同時(shí)在同一發(fā)酵

45、車間的不同密封系統(tǒng)進(jìn)行生產(chǎn)。 3非密閉系統(tǒng)不得在同一區(qū)域同時(shí)生產(chǎn)。 *2217 各種滅活疫苗（包括重組DNA產(chǎn)品）、類毒素與細(xì)胞提取物，在其滅活或消毒后可以與其他無(wú)菌制品交替使用同一灌裝間和灌裝、凍干設(shè)施。但在一種制品分裝后，必須進(jìn)行有效的清潔和消毒，清潔消毒效果是否定期驗(yàn)證。 各種滅活疫苗、類毒素（脫毒處理后的毒素）與細(xì)胞提取物，均不含有致病性活細(xì)菌或活病毒所具有的致病因子，因此，只要對(duì)這些制品制備過程中進(jìn)行有效滅活或消毒，即可以與其他無(wú)菌制品交替使用公用的灌裝間、灌裝設(shè)施和凍干設(shè)施。但在一種制品分裝后，必須對(duì)使用過的灌封間、灌裝設(shè)備和凍干設(shè)備等進(jìn)行有效的清潔和消毒，其清潔、消毒效果喲阿定期

46、進(jìn)行驗(yàn)證。 *2218 操作有致病作用的微生物是否在專門的區(qū)域進(jìn)行，是否保持相對(duì)負(fù)壓。 1本項(xiàng)“操作有致病作用的微生物”，是指本檢查指南2204項(xiàng)第1款中所用的中國(guó)醫(yī)學(xué)微生物菌種寶藏管理辦法中規(guī)定的第一類和第二類的細(xì)菌和病毒。 2對(duì)操作上述第一類或第二類有致病作用的活細(xì)菌或活病毒，須在專門區(qū)域 進(jìn)行，該操作區(qū)與相鄰區(qū)域要保持相對(duì)負(fù)壓。關(guān)于操作有致病作用微生物的操作區(qū)設(shè)計(jì)、布局、建造與該操作區(qū)空氣凈化與保持相對(duì)負(fù)壓的要求，參見2004項(xiàng)第2款。 *2219 有菌（毒）操作區(qū)與無(wú)菌（毒）操作區(qū)是否有各自獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)，來自病原體操作區(qū)的空氣是否循環(huán)使用。 1有菌（毒）操作區(qū)與無(wú)菌（毒）操作區(qū)，

47、在本檢查指南2201項(xiàng)第2款中已論述，是指生產(chǎn)各種滅活疫苗時(shí)，生產(chǎn)過程的兩個(gè)階段：第一階段是采用從自然界分離的毒力強(qiáng)、抗原性好的天然強(qiáng)毒細(xì)菌菌株或病毒株，進(jìn)行大規(guī)模培養(yǎng)制備，這一階段制備出的細(xì)菌原液或病毒原液，以與所有使用的培養(yǎng)設(shè)備和器材，有大量活的細(xì)菌或病毒，又稱之謂“活菌”或“活毒”，這些活培養(yǎng)物（生物體）具有致病性，必須在與相鄰區(qū)域保持相對(duì)負(fù)壓的有生物安全防護(hù)區(qū)域進(jìn)行生產(chǎn)操作。在第二階段，細(xì)菌原液或病毒原液收獲后，加入一定量甲醛或其他適宜滅火劑，在規(guī)定溫度和規(guī)定時(shí)間將活的細(xì)菌或活得病毒全部殺死，這時(shí)活菌體或活病毒體即變成無(wú)活菌或無(wú)活病毒了，又稱之謂“死菌”或“死毒”。 2 各種滅活疫苗生

48、產(chǎn)的這來那個(gè)個(gè)階段，是緊密相連的過程，但又是必須嚴(yán)格分開的過程。為了適應(yīng)滅活疫苗的生產(chǎn)工藝流程的連續(xù)性，在設(shè)計(jì)和建造滅活疫苗生產(chǎn)車間時(shí)，必須將該滅活疫苗生產(chǎn)車間，分隔成有菌（毒）操作區(qū)與無(wú)菌（毒）操作區(qū)兩個(gè)獨(dú)立的部分，有各自獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)。有菌（毒）區(qū)域的空氣凈化系統(tǒng)采用直排系統(tǒng)，不得采用部分回風(fēng)循環(huán)系統(tǒng)。詳見2204項(xiàng)第3款的要求。 3 血液制品原料（人血漿）可能被經(jīng)血液傳播的病毒和細(xì)菌污染，因此血漿破袋、合并血漿區(qū)與血漿蛋白分離區(qū)的生產(chǎn)設(shè)施、設(shè)備、用具應(yīng)嚴(yán)格分開。 *2220 來自危險(xiǎn)度為二類以上病原體的空氣是否通過除菌過濾器排放，濾器的性能是否定期檢查。使用二類以上病原體強(qiáng)污染性材料

49、進(jìn)行制品生產(chǎn)時(shí)，對(duì)其排出污物是否有有效的消毒設(shè)施。 來自危險(xiǎn)度二類以上病原體，是指按中國(guó)醫(yī)學(xué)微生物菌種保藏管理辦法所規(guī)定的第一類和第二類所列的細(xì)菌或病毒。在操作危險(xiǎn)屬二類以上病原體（包括細(xì)菌或病毒）的活生物體要在防護(hù)操作區(qū)域操作，其通風(fēng)空調(diào)系統(tǒng)應(yīng)為直排系統(tǒng)，不得采用部分回風(fēng)循環(huán)系統(tǒng)，該操作區(qū)通風(fēng)經(jīng)初、中、高三級(jí)過濾；操作區(qū)排風(fēng)必須經(jīng)過高效過濾或其他方法處理，以不低于12m/s的速度直接向空氣中排放；生物安全柜排出的經(jīng)部高效過濾得空氣可通過系統(tǒng)排風(fēng)管排至大氣中。該生物安全防護(hù)操作區(qū)，應(yīng)設(shè)有高壓蒸汽菌鍋或化學(xué)消毒裝置來對(duì)廢棄物進(jìn)行消毒處理。如需要運(yùn)至生物安全防護(hù)操作區(qū)外進(jìn)行焚燒的污物和廢棄物，應(yīng)裝

50、入密閉容器高壓消毒后運(yùn)至焚燒爐焚燒。 *2221 用于加工處理活生物體的生物制品生產(chǎn)操作區(qū)和設(shè)備是否便于清潔和去除污染，能耐受熏蒸消毒。 1加工處理活生物體的生物制品生產(chǎn)操作區(qū)的地面、物體、天棚、應(yīng)光潔、不產(chǎn)生塵粒、易于清潔消毒。因?yàn)榻?jīng)常要進(jìn)行清潔消毒，地面、物體和天棚等應(yīng)采用能耐受消毒劑或熏蒸消毒的材料。 2用于加工處理活生物體的設(shè)備，如發(fā)酵罐、凍干機(jī)、離心杯等應(yīng)能原位消毒清潔。其他用于加工處理活生物體的玻璃器皿和不銹鋼用具等亦應(yīng)在操作區(qū)先經(jīng)過高壓消毒或化學(xué)消毒后才能清洗。 3歐洲共同體藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)對(duì)生物制品設(shè)備和生產(chǎn)區(qū)的清潔、消毒推薦使用熏蒸消毒法，因?yàn)樵谏a(chǎn)區(qū)有些地方用化學(xué)消毒方法

51、不能進(jìn)行徹底清潔和消毒。WHO于1994年頒布的生物制品生產(chǎn)企業(yè)GMP檢查指南對(duì)生物制品生產(chǎn)廠房的設(shè)計(jì)亦要求能進(jìn)行薰蒸消毒。 *2802 生物檢定、微生物限度檢查是否分室進(jìn)行。解釋說明 生物制品不得含有雜菌（有專門規(guī)定者除外），滅活疫苗不得含有活的該菌或活的該病毒。分裝后的制品按規(guī)定要求進(jìn)行無(wú)菌試驗(yàn)，作為最終檢定。 生物檢定：采用微生物、細(xì)胞或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物來檢定或判定制品效價(jià)與安全性的方法稱為生物檢定法。 微生物限度檢查：微生物限度檢查法系指檢測(cè)非規(guī)定滅菌制劑與其原、輔材料受微生物污染程度的一種檢查方法，包括雜菌量與控制菌的檢查。生物制品無(wú)菌試驗(yàn)應(yīng)在專用100級(jí)潔凈室或萬(wàn)級(jí)潔凈室中的100級(jí)潔凈工

52、作臺(tái)進(jìn)行。非無(wú)菌試驗(yàn)的其他試驗(yàn)不得在此無(wú)菌試驗(yàn)室進(jìn)行。對(duì)用于生產(chǎn)的主細(xì)胞庫(kù)、工作細(xì)胞庫(kù)、病毒種子批、對(duì)照細(xì)胞、培養(yǎng)液以與臨床治療用細(xì)胞進(jìn)行支原體檢查時(shí)（包括培養(yǎng)法或DNA染色法）應(yīng)在專用100級(jí)的潔凈操作室或萬(wàn)級(jí)潔凈室中的100級(jí)潔凈工作臺(tái)進(jìn)行。進(jìn)行生物制品的無(wú)菌試驗(yàn)和支原體檢測(cè)的專用潔凈室，不應(yīng)進(jìn)行無(wú)菌試驗(yàn)，培養(yǎng)基和支原體培養(yǎng)基的靈敏度檢測(cè)試驗(yàn)，如要做培養(yǎng)基靈敏度測(cè)驗(yàn)，必須在其他操作室進(jìn)行。微生物限度檢查時(shí)，其被檢測(cè)樣品是非無(wú)菌制劑，檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)允許有限量的真菌或非致病的雜菌存在，因此，微生物限度檢查與生物制品無(wú)菌試驗(yàn)的目的和要截然不同的，可在100，000級(jí)潔凈室中的100級(jí)潔凈工作臺(tái)進(jìn)行。為

53、確保制品無(wú)菌試驗(yàn)檢測(cè)結(jié)果準(zhǔn)確，不受外部環(huán)境的影響，生物制品無(wú)菌試驗(yàn)檢測(cè)潔凈室，必須要與微生物限度檢測(cè)室分開，不可混用。 *3302 用于生物制品生產(chǎn)的動(dòng)物室、質(zhì)量檢定動(dòng)物室是否與制品生產(chǎn)區(qū)各自分開。 1 該項(xiàng)規(guī)定，在文字表達(dá)上下不夠準(zhǔn)確合理，易使人造成不必要的疑義和誤解。如現(xiàn)行的人用狂犬病疫苗、腎綜合征出血熱滅活疫苗，乙型腦炎減毒活疫苗，乙型腦炎滅活疫苗、森林腦炎滅活疫苗、猴腎脊髓灰質(zhì)炎活疫苗等，都是將疫苗生產(chǎn)用病毒株接種感染地鼠腎細(xì)胞或沙鼠腎細(xì)胞或猴腎細(xì)胞。這些地鼠、沙鼠和猴腎細(xì)胞均是原代細(xì)胞，只有從活得動(dòng)物體取出鮮活的腎臟，消化制備原代細(xì)胞才能用于疫苗生產(chǎn)，從解剖動(dòng)物取腎、消化制備細(xì)胞等是

54、有關(guān)疫苗生產(chǎn)的不可分開的工藝步驟，只能在疫苗的生產(chǎn)車間進(jìn)行。因此，3002項(xiàng)宜改為“用于生物制品生產(chǎn)的動(dòng)物的繁殖飼養(yǎng)區(qū)、質(zhì)量檢定動(dòng)物室是否與制品生產(chǎn)區(qū)各自分開”。 2 用于生物制品生產(chǎn)的動(dòng)物繁殖飼養(yǎng)區(qū)，必須與做制品質(zhì)量檢查用動(dòng)物室（系指制品異常毒性試驗(yàn)、熱原試驗(yàn)以與效力試驗(yàn)動(dòng)物室）各自分開，更要與制品生產(chǎn)區(qū)分開。 *3003 生物制品所使用動(dòng)物的飼養(yǎng)管理要求，是否符合實(shí)驗(yàn)動(dòng)物管理規(guī)定。 國(guó)家科技部下設(shè)中國(guó)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物管理委員會(huì)，各省、直轄市、自治區(qū)的科技廳（局）設(shè)有省級(jí)試驗(yàn)動(dòng)物管理委員會(huì)或試驗(yàn)動(dòng)物管理中心，負(fù)責(zé)制定實(shí)驗(yàn)動(dòng)物檢測(cè)和試驗(yàn)動(dòng)物設(shè)施評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)放實(shí)驗(yàn)動(dòng)物等級(jí)合格證書和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物飼養(yǎng)條件證書。

55、因此，GMP認(rèn)證檢查時(shí)，應(yīng)要求被檢查單位提供省級(jí)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物管理部門核發(fā)的“實(shí)驗(yàn)動(dòng)物登記合格證書”和“實(shí)驗(yàn)動(dòng)物飼養(yǎng)條件可許證書”。如被檢查單位所用的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物是外購(gòu)的，應(yīng)要求被檢查單位提供與出售實(shí)驗(yàn)動(dòng)物單位簽訂的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物供貨合同與相應(yīng)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并提供動(dòng)物供應(yīng)單位的“實(shí)驗(yàn)動(dòng)物等級(jí)合格證書”（復(fù)印件）和“實(shí)驗(yàn)動(dòng)物飼養(yǎng)條件許可證書”（復(fù)印件）。 解釋說明生物制品生產(chǎn)與檢定所用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物按其所攜帶的微生物可分為四個(gè)不同等級(jí)。 （1）普通級(jí)動(dòng)物（一級(jí)動(dòng)物）：應(yīng)排除人畜共患病與動(dòng)物烈性傳染病病原體；實(shí)驗(yàn)動(dòng)物設(shè)施為開放系統(tǒng)，要求通風(fēng)良好，保持清潔。 （2）清潔級(jí)動(dòng)物（二級(jí)動(dòng)物）；除應(yīng)排除人畜共患病與動(dòng)物烈性

56、傳染病原體外，還應(yīng)排除影響動(dòng)物健康的動(dòng)物傳染病與對(duì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果影響大的疾病原體；清潔級(jí)動(dòng)物須在有相應(yīng)潔凈級(jí)別的亞屏障系統(tǒng)繁殖飼養(yǎng)。 （3）SPD動(dòng)物（三級(jí)動(dòng)物）：除排除普通級(jí)、清潔級(jí)動(dòng)物應(yīng)排除的病原體外，還應(yīng)排除動(dòng)物隱性感染的所致干擾動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果的病原體；SPD動(dòng)物須在萬(wàn)級(jí)潔凈級(jí)別的屏障系統(tǒng)繁殖飼養(yǎng)。 （4）無(wú)菌動(dòng)物（四級(jí)動(dòng)物）：無(wú)可檢定的一切微生物體，無(wú)菌動(dòng)物必須在規(guī)定潔凈級(jí)別的隔離系統(tǒng)繁殖飼養(yǎng)。 （5）悉生動(dòng)物（四級(jí)動(dòng)物）：無(wú)菌動(dòng)物體植入已知微生物的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物；悉生動(dòng)物必須如無(wú)菌動(dòng)物一樣在隔離系統(tǒng)飼養(yǎng)。 上述四個(gè)等級(jí)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，以與實(shí)驗(yàn)動(dòng)物飼養(yǎng)設(shè)施要求，國(guó)家實(shí)驗(yàn)動(dòng)物管理部門均已制定有相

57、關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。 2中國(guó)生物制品規(guī)程要求有關(guān)預(yù)防與治療用制品生產(chǎn)與檢定實(shí)驗(yàn)動(dòng)物小鼠、豚鼠、地鼠與沙鼠為清潔級(jí)動(dòng)物；雞胚為SPF雞胚。 由于到目前為止，能繁殖和供應(yīng)清潔級(jí)以上小鼠、大白鼠和豚鼠的，國(guó)只有中檢所等少數(shù)幾家單位。要達(dá)到清潔級(jí)以上等級(jí)動(dòng)物，不是建造有潔凈級(jí)別的動(dòng)物飼養(yǎng)室就能達(dá)到的，其中還要有無(wú)特定病原體動(dòng)物種群的選育系統(tǒng)和建立對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物病原菌、病毒、寄生蟲等的各種檢定和檢測(cè)方法，對(duì)動(dòng)物飼養(yǎng)人員、管理人員和檢測(cè)人員的系統(tǒng)培訓(xùn)，涉與圍很多，投資成本較高，不是短時(shí)間就能實(shí)現(xiàn)的。再如日本、歐盟等國(guó)家和地區(qū)，到目前為止，對(duì)生產(chǎn)用胚數(shù)量巨大的流行性感冒疫苗和水痘疫苗也沒有完全采用SPF雞胚。 綜上，國(guó)家食

58、品藥品監(jiān)督管理局?jǐn)M在中國(guó)生物制品規(guī)程（2005年版）中考慮實(shí)施。三、設(shè)備檢查要點(diǎn) 設(shè)備的設(shè)計(jì)、選型和安裝應(yīng)有利于避免交叉污染、避免差錯(cuò)并便于清潔與日常維護(hù)。3103 生物制品生產(chǎn)使用的管道系統(tǒng)、閥門和通氣過濾是否便于清潔和滅菌，封閉性容器（如發(fā)酵罐）是否用蒸汽滅菌。 1藥品生產(chǎn)檢查國(guó)承認(rèn)公約（PIC）1992年頒布的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)指南“廠房和設(shè)備”中要求：生物制品生產(chǎn)管路系統(tǒng)、閥門和通風(fēng)口過濾器的設(shè)計(jì)都應(yīng)便于清潔和滅菌。應(yīng)鼓勵(lì)使用“原位清潔”和“原位滅菌”系統(tǒng)。發(fā)酵罐與其閥門應(yīng)采用蒸汽徹底滅菌?？諝獬隹谶^濾器應(yīng)是疏水的，并應(yīng)驗(yàn)證其預(yù)計(jì)使用壽命。歐洲共同體1992年頒布的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)中

59、亦有上述規(guī)定。 2生物制品生產(chǎn)所用的各種反應(yīng)罐、發(fā)酵罐與其管道等系統(tǒng)和閥門，在生產(chǎn)操作結(jié)束后，如不進(jìn)行徹底清潔和滅菌，在容器、管道系統(tǒng)和閥門處極易殘留生物活性物質(zhì)，是細(xì)菌或病毒生長(zhǎng)繁殖的物質(zhì)基礎(chǔ)，必須與時(shí)進(jìn)行清潔和滅菌。滅菌可以用化學(xué)消毒劑 ，如體積較小的容器、可拆卸閥門和軟管道等可以完全浸沒于化學(xué)消毒劑中，其消毒效果是可靠的；但大的反應(yīng)罐、發(fā)酵罐和不可拆卸的管道、閥門等采用消毒劑噴霧消毒或擦拭消毒或沖洗消毒，可能有消毒不到的死角，其消毒效果不與蒸汽消毒可靠，因此，清潔完后應(yīng)采用蒸汽消毒滅菌。 3由于通風(fēng)口過濾的濾材多為紙板、纖維材料或發(fā)泡材料，不宜采用蒸汽或薰蒸消毒，可采用用臭氧消毒、環(huán)氧乙

60、烷消毒、紫外線或輻射消毒等方法，但所用方法需經(jīng)驗(yàn)證。*3402 注射用水的制備、儲(chǔ)存和分配是否能防止微生物的滋生和污染，儲(chǔ)罐的通氣口是否安裝不脫落纖維的疏水性除菌過濾，儲(chǔ)存是否采用80攝氏度以上保溫、65攝氏度以上保溫循環(huán)或4攝氏度以下存放。 1世界衛(wèi)生組織（WHO）1994年頒布的生物制品生產(chǎn)企業(yè)GMP檢查指南“注射用水系統(tǒng)”中規(guī)定，生物制品生產(chǎn)注射用水應(yīng)是=80攝氏度循環(huán)貯存，如不是循環(huán)貯存，其注射用水貯存24小時(shí)后就要排放掉或轉(zhuǎn)作其他用途。 WHO的上述要求與我國(guó)現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)的有關(guān)規(guī)定存在不一致的地方，只能作為一種建議列出，不作為認(rèn)證檢查時(shí)判定“通過”或“不通過”的依據(jù)，只是希