1、第20章 治療充血性心力衰竭的藥物 Chapter 20 Drugs Used in Congestive Heart Failure 治療充血性心力衰竭的藥物優(yōu)秀第一節(jié) 心力衰竭的病理生理機(jī)制和藥物作用的環(huán)節(jié) 一、 交感神經(jīng)激活和受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的變化二、 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活三、 心臟重構(gòu) 治療充血性心力衰竭的藥物優(yōu)秀The pathophysiological mechanisms of heart failure and the major sites of drugs action. 治療充血性心力衰竭的藥物優(yōu)秀 常用藥物一、 正性肌力藥 二、 -受體阻斷藥三、 ACE抑制

2、藥血管緊張素受體拮抗藥 和醛固酮拮抗藥四、利尿藥 五、血管擴(kuò)張藥 治療充血性心力衰竭的藥物優(yōu)秀 正性肌力藥 治療充血性心力衰竭的藥物優(yōu)秀（一）強(qiáng)心苷 Cardiac glycosides 強(qiáng)心苷指選擇性作用于心臟、加強(qiáng)心肌收縮性、主要用于治療CHF及某些心律失常的藥物。來源： 植物：洋地黃、康毗毒毛旋花以及鈴蘭等 動物：蟾酥分級： 一級心苷：植物中原有的，如毛花苷丙（cedilanid）； 二級心苷：提取過程中經(jīng)水解而得的，如地高辛（digoxin）、洋地黃毒苷（digitoxin）等。治療充血性心力衰竭的藥物優(yōu)秀化學(xué)結(jié)構(gòu)苷元：帶不飽和內(nèi)酯環(huán)的甾核，強(qiáng)心，但作用弱糖：洋地黃糖等，無強(qiáng)心，但其對

3、心肌穿透力、附著力各種cardiac glycosides的作用性質(zhì)基本相同，只是因化學(xué)結(jié)構(gòu)上的某些取代基不同，而有作用強(qiáng)弱、快慢和久暫之分。治療充血性心力衰竭的藥物優(yōu)秀藥理作用 1. 正性肌力作用（positive inotropic effect，加強(qiáng)心收縮力的作用）。 2. 負(fù)性頻率作用（negative chronotropic effect，減慢心率的作用）。 3. 負(fù)性傳導(dǎo)（negative conduction，減慢房室結(jié)傳導(dǎo)）。 4. 其他。治療充血性心力衰竭的藥物優(yōu)秀1正性肌力作用（Positive inotropic action）直接的選擇性地加強(qiáng)心肌收縮性(1) 心肌纖

4、維縮短速度 ，心室收縮期 （心電圖上表現(xiàn)為Q-T間期 ），舒張期相對 心肌供血和回心血量 。(2) 心肌收縮力 ，心排血量 ，心室殘余血量 ，心室容積 ，室壁張力 心肌耗氧量 。 治療充血性心力衰竭的藥物優(yōu)秀（1）強(qiáng)心甙對正常人和患者心臟都有正性肌力作用，但它只增加患者心搏出量，而不增加正常人的搏出量。（2）強(qiáng)心甙對心肌耗氧量的影響也隨心功能狀態(tài)而異。對正常心因加強(qiáng)收縮性而增加氧耗量，但心衰患者總氧耗量下降。治療充血性心力衰竭的藥物優(yōu)秀當(dāng)前比較一的看法是治療量強(qiáng)心甙能與膜上a-KATP酶發(fā)生特異性的高親和性結(jié)合。如果a-KATP酶受抑制，結(jié)果細(xì)胞內(nèi)鈉離子量增多，鉀離子量減少。細(xì)胞內(nèi)鈉離子增多后

5、就會通過a-Ca交換機(jī)制使細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度增加。另外也證實(shí)，細(xì)胞內(nèi)鈣離子少量增多時(shí)，還能增強(qiáng)鈣離子內(nèi)流，使每一動作電位相內(nèi)流的鈣離子增多，此鈣離子又能促進(jìn)肌槳網(wǎng)釋放出鈣離子，即“以鈣釋鈣”。治療充血性心力衰竭的藥物優(yōu)秀2. 負(fù)性頻率作用（negative chronotropic effect） 可使心功能不全患者過快的心率明顯減慢（心電圖表現(xiàn)：P-P間期延長），因此進(jìn)一步延長心室舒張期，并降低心肌耗氧量。是前述正性肌力作用的結(jié)果，由于心肌收縮力加強(qiáng)，心排出量增加，反射性興奮迷走神經(jīng)而使心率減慢。治療充血性心力衰竭的藥物優(yōu)秀3. 負(fù)性傳導(dǎo)（negative conduction） 作用于房室結(jié)

6、：興奮迷走神經(jīng)減慢Ca2+內(nèi)流使傳導(dǎo)減慢（心電圖表現(xiàn)為P-R間期延長）。（大劑量）直接減慢房室結(jié)和浦肯野纖維的傳導(dǎo)速度。延長房室結(jié)的有效不應(yīng)期。 治療充血性心力衰竭的藥物優(yōu)秀 4其他 利尿（增加腎血流量和腎小球?yàn)V過功能 ）擴(kuò)張血管治療充血性心力衰竭的藥物優(yōu)秀臨床應(yīng)用 1CHF(1)伴有心房纖顫或心室率快的心功能不全，療效最好。(2)風(fēng)濕性、高血壓性心臟病以及慢性冠心病尤其是心臟已擴(kuò)大者引起的心功能不全，療效也好 。(3)甲亢、嚴(yán)重貧血和維生素B1缺乏癥誘發(fā)的心功能不全，因能量產(chǎn)生障礙，療效較差。 (4)心肌炎等心肌嚴(yán)重?fù)p傷以及肺心病所致的心功能不全，療效也差且易致中毒。(5)伴有機(jī)械阻塞性病變

7、，如縮窄性心包炎，重度二尖瓣狹窄等也比較差，甚至無效或有害。 治療充血性心力衰竭的藥物優(yōu)秀 2某些心律失常 房顫 不能終止房顫發(fā)作、但能心室率，而對心室起保護(hù)作用。(2) 房撲 因本品能心房肌ERP而促使房撲轉(zhuǎn)為房顫，繼而對房顫起治療作用。少數(shù)經(jīng)治療的房撲患者停用本品能恢復(fù)竇性心律。(3) 陣發(fā)性室上性心動過速，已少用。治療充血性心力衰竭的藥物優(yōu)秀不良反應(yīng)及其防治胃腸道反應(yīng)神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng) 眩暈、頭痛、乏力、失眠、譫妄等，黃視癥、綠視癥等。心臟毒性(1)心動過速型心律失常 室性期前收縮（33%）、房室結(jié)性心動過速（17%)、室性心動過速（8%）、室顫等(2) 房室傳導(dǎo)阻滯（10%）(3)竇性心動過

8、緩，竇性停搏（2%） （1）和（ 2 ）項(xiàng)可合并存在治療充血性心力衰竭的藥物優(yōu)秀中毒的預(yù)防劑量個(gè)體化。警惕中毒先兆：如惡心、嘔吐、視覺異常。心室率低于60次min及頻發(fā)性室性期前收縮、二聯(lián)律和三聯(lián)律應(yīng)立即停藥。但要注意，兒童則以房性心律失常為最可靠的中毒征兆。必要時(shí)監(jiān)測血藥濃度。 Digoxin血藥濃度在3 ngmL或digitoxin在45 ngmL以上，可以判定為中毒；注意避免各種促發(fā)因素。低血鉀、低血鎂、高血鈣、心肌缺血缺氧、老年人及腎功能降低者。 治療充血性心力衰竭的藥物優(yōu)秀中毒的治療 ：立即停用強(qiáng)心苷及排K+利尿藥(1)心動過緩、房室傳導(dǎo)阻滯：用阿托品(2) 心動過速型心律失常：KC

9、l：iv或po苯妥英鈉:抗心率失常，與強(qiáng)心苷競爭與Na+-K+-ATP酶利多卡因 iv地高辛抗體Fab片斷iv，用于嚴(yán)重地高辛中毒者。 抗體Fab每80 mg能拮抗1 mg地高辛，20min起效，80 min效應(yīng)達(dá)高峰.治療充血性心力衰竭的藥物優(yōu)秀禁忌癥 房室傳導(dǎo)阻滯室性心律失常病態(tài)竇房結(jié)綜合征和預(yù)激綜合征梗阻性心肌病主動脈瘤嚴(yán)重的心肌衰竭性CHF 治療充血性心力衰竭的藥物優(yōu)秀給藥方法 （1）全效量法：即先在短期內(nèi)給予能充分發(fā)揮效應(yīng)，而不致中毒的最大耐受劑量，使達(dá)“洋地黃化”，即全效量。然后再給予維持量。分為速給法及緩給法兩種。（2）每日維持量法：不先給全效量，而是每日給維持量，經(jīng)45個(gè)半衰期

10、在體內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度而發(fā)揮療效。此法優(yōu)點(diǎn)是明顯降低毒性發(fā)生率，但不適用于急性病例的治療。 治療充血性心力衰竭的藥物優(yōu)秀（二）擬交感神經(jīng)藥 特點(diǎn)： 通過興奮心臟的1和2受體以及血管平滑肌上的2和DA受體，分別產(chǎn)生正性肌力和血管擴(kuò)張作用。常用制劑：多巴胺（DA）、多巴酚丁胺（dobutamine），以及新的選擇性DA1受體激動藥如異波帕胺（ibopamine）等。治療充血性心力衰竭的藥物優(yōu)秀（三）磷酸二酯酶抑制劑 代表藥：氨力農(nóng)（amrinone） 米力農(nóng)（milrinone） 這類藥物在治療急性心功能不全時(shí)有效，但現(xiàn)有資料證明它們對嚴(yán)重CHF的治療并無很好的療效，反而對其生存有害。 治療充血性

11、心力衰竭的藥物優(yōu)秀血管擴(kuò)張藥 作用： 減輕CHF時(shí)由于神經(jīng)-內(nèi)分泌反應(yīng)引起的水、鈉潴留和周圍血管收縮，并降低心室前、后負(fù)荷，在CHF的治療中有一定的重要性。 它們能明顯改善難治性CHF的治療效果和預(yù)后，本身很少直接產(chǎn)生正性肌力作用。治療充血性心力衰竭的藥物優(yōu)秀常用的血管擴(kuò)張藥包括：硝酸酯類（nitrates），以舒張小靜脈為主；肼屈嗪（hydralazine）和鈣拮抗藥（calcium antagonist），以舒張小動脈為主；哌唑嗪（prazosin）和硝普鈉（sodium nitroprusside）， 它們均衡型地舒張小動脈和小靜脈。 治療充血性心力衰竭的藥物優(yōu)秀藥理作用 擴(kuò)張小動脈；擴(kuò)

12、張小靜脈；均衡性擴(kuò)張血管；改善左室舒張期順應(yīng)性。治療充血性心力衰竭的藥物優(yōu)秀注意事項(xiàng)與評價(jià) 不同的血管擴(kuò)張藥對血管的選擇性作用不同，作用機(jī)制及血流動力學(xué)效應(yīng)亦不盡相同。2. 需注意經(jīng)常測量血壓，以調(diào)整給藥劑量。3. Hydralazine和硝酸酯類聯(lián)合應(yīng)用可以明顯提高生存率。但研究表明，這種聯(lián)合應(yīng)用的效果仍然比依那普利差。治療充血性心力衰竭的藥物優(yōu)秀4Sodium nitroprusside作用迅速短暫，可迅速降低心室的充盈壓和外周阻力，但低血壓是一個(gè)常見的不良反應(yīng)，并可反射性的增加交感神經(jīng)系統(tǒng)張力。5. 易產(chǎn)生快速耐受性。6目前仍未能證實(shí)鈣拮抗藥對CHF有良好的治療效果。治療充血性心力衰竭的

13、藥物優(yōu)秀 -受體阻斷藥 作用 能降低輕、中度，甚至重度CHF患者的死亡率，而且明顯降低各種原因的心血管病患者的住院率并改善心功能，尤其明顯提高左心室的射血分?jǐn)?shù)。 以卡維地洛（carvedilol）最為常用，它可以阻斷1、2和 1受體。 治療充血性心力衰竭的藥物優(yōu)秀藥理作用和作用機(jī)制 抗交感神經(jīng)作用； 長期應(yīng)用可以上調(diào)1腎上腺素受體；阻斷突觸前膜的2受體，抑制NA釋放（carvedilo ）；阻斷1受體（carvedilo ） ；具有強(qiáng)烈的抗氧化作用和抗炎作用 （carvedilo ） 。治療充血性心力衰竭的藥物優(yōu)秀臨床應(yīng)用 適用于各種原因?qū)е碌腃HF，但療效最好的為擴(kuò)張性心肌病或缺血性心肌病導(dǎo)

14、致的CHF。應(yīng)在患者病情穩(wěn)定時(shí)使用該類藥。受體阻斷藥應(yīng)用的初期可出現(xiàn)短暫的（第35周內(nèi)）心功能惡化，因此，受體阻斷藥的初始劑量很低，從小劑量開始逐漸增加劑量到臨床有效劑量。 治療充血性心力衰竭的藥物優(yōu)秀不良反應(yīng) 受體阻斷藥可使血壓降低、心率減慢和暫時(shí)的心功能惡化。 可以通過采用其他的抗CHF藥物或暫時(shí)減少受體阻斷藥的劑量來避免。 要注意長期用藥后不能突然停藥，以免出現(xiàn)撤藥反應(yīng)。 治療充血性心力衰竭的藥物優(yōu)秀禁忌證急性CHF； 伴有哮喘、低血壓、心動過緩（心率 每分鐘60次）、度以上房室傳導(dǎo)阻滯者；心功能級的不穩(wěn)定CHF和心功能級者不應(yīng)常規(guī)使用。治療充血性心力衰竭的藥物優(yōu)秀 ACE抑制藥和血管緊

15、張素受體拮抗藥 治療充血性心力衰竭的藥物優(yōu)秀（一）ACE抑制藥 ACEI對CHF療效緩解或消除CHF癥狀改善血流動力學(xué)變化改善左室功能運(yùn)動耐力逆轉(zhuǎn)左室肥厚病死率約20%40%治療充血性心力衰竭的藥物優(yōu)秀藥理作用與作用機(jī)制抑制ACE，減少血液循環(huán)中和局部組織中Ang的產(chǎn)生，減輕Ang的不利作用。2. 增加緩激肽的水平。3.抑制心臟重構(gòu)。治療充血性心力衰竭的藥物優(yōu)秀不良反應(yīng) 高血鉀癥低血壓咳嗽腎功能不全雙側(cè)腎動脈狹窄者忌用。 治療充血性心力衰竭的藥物優(yōu)秀注意事項(xiàng) ACEI的治療應(yīng)以低劑量開始，逐漸增量至大規(guī)模臨床實(shí)驗(yàn)所使用的最大耐受劑量。達(dá)到目標(biāo)劑量后，應(yīng)長期維持以繼續(xù)緩解癥狀并降低心血管事件的危險(xiǎn)性，不應(yīng)輕易停藥。 治療充血性心力衰竭的藥物優(yōu)秀（二） 血管緊張素受體拮抗藥（ARAs） 主要拮抗AT1受體。 可以劑量依賴性地降低左心室充盈壓，且對神經(jīng)激素?zé)o明顯不良影響。