1、硬件設施的管理和制藥用水2主要內容廠房的管理 設施 設備管理制藥用水3一、 廠房與設施主要內容：廠區(qū)的選擇、設計廠房與設施的維護管理；必要的通風、照明、溫度、濕度和通風設施的設計、安裝和運行維護；廠房與設施必要的防蟲等衛(wèi)生裝置的設置；生產區(qū)、倉儲區(qū)與質量控制區(qū)等不同區(qū)域的基本功能。廠房與設施原則生產區(qū)倉儲區(qū)質量控制區(qū)輔助區(qū)4與98版相比主要的變化 增加廠房與設施的總的原則最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差錯根據(jù)不同區(qū)域需求規(guī)定基本要求生產廠房的共用廠房、設施、設備的評估明確藥品與非藥用產品的生產廠房共用限制要求關鍵的潔凈設施的設計原則的變化潔凈等級的變化，采用ISO 14644標準沒有具體

2、的潔凈區(qū)域溫濕度的數(shù)值的要求不同潔凈等級直接的壓差為10Pa捕塵裝置硬性規(guī)定的取消5廠房與設施的主要變化 明確對廠房選址的要求，第38、39條對廠房、生產區(qū)溫濕度、靜壓差、照明等條件的要求第40條、42條、48條 10帕壓差第43條 增加對防昆蟲設施的要求第45條 保存竣工圖紙第49條 同98版第11條對比：范圍、“弧形”第50條 “盡可能在生產區(qū)外部對其進行維護”第51條 “防倒灌” “避免明溝排水” “明溝宜淺”第52條 增加 通常在稱量室進行對倉儲區(qū)的要求增加6條6（一）原則原則1廠房、設施的設計和安裝應當能夠有效防止昆蟲或其它動物進入。避免所使用的滅鼠藥、殺蟲劑、煙熏劑等對設備、物料、

3、產品造成污染。應當采取適當措施，防止未經(jīng)批準人員的進入。生產、貯存和質量控制區(qū)不應當作為非本區(qū)工作人員的直接通道。 企業(yè)應當有整潔的生產環(huán)境；廠區(qū)的地面、路面及運輸?shù)炔粦攲λ幤返纳a造成污染；生產、行政、生活和輔助區(qū)的總體布局應當合理，不得互相妨礙；廠區(qū)和廠房內的人、物流走向應當合理。原則2原則3廠房的選址、設計、布局、建造、改造和維護必須符合藥品生產要求，應當能夠最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差錯，便于清潔、操作和維護。7原則原則4應當保存廠房、公用設施、固定管道建造或改造后的竣工圖紙。應當對廠房進行適當維護，并確保維修活動不影響藥品的質量。應當按照詳細的書面操作規(guī)程對廠房進行清潔或

4、必要的消毒。廠房應當有適當?shù)恼彰?、溫度、濕度和通風，確保生產和貯存的產品質量以及相關設備性能不會直接或間接地受到影響。原則6原則58（二）廠址的選擇 基本要求：天時、地利、人和。主要考慮：1.周圍環(huán)境2.交通情況3.政策優(yōu)惠 廠房的選址、設計、布局、建造、改造和維護必須符合藥品生產要求，應當能夠最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差錯，便于清潔、操作和維護。9（三）廠房的總體設計與要求 藥品生產企業(yè)必須有整潔的生產環(huán)境，生產區(qū)的地面、路面及運輸?shù)炔粦獙λ幤返纳a造成污染。101.廠區(qū)規(guī)劃布置 生產、行政、生活和輔助區(qū)總體布局應合理，不得妨礙。 廠房應按生產工藝流程及所要求的潔凈級別合理布局。同

5、一廠房和鄰近廠房進行的各項生產操作不得相互妨礙。（1）在建廠或改造時，應將廠區(qū)總平面按建筑物的使用性質進行全廠性的歸類分區(qū)布置（按生產、行政、生活和輔助區(qū)劃分）。（2）廠區(qū)規(guī)劃要考慮主、輔車間分開，人流、物流分開、消防安全要求及公用工程等要求。 （3）潔凈廠房周圍應綠化，盡量減少廠區(qū)的露土面積。11（4）廠房應有防止昆蟲和其他動物進行的設施；廠房建筑布局應考慮風向的影響。 （5）廠房在設計和施工時，應考慮便于進行清潔工作。（6）生產區(qū)和儲存區(qū)就有與生產規(guī)模相適應的面積和空間，確保有序地存放設備、物料、中間產品、待包裝產品和成品，避免不同產品或物料的混淆、交叉污染，避免生產或質量控制操作發(fā)生遺漏

6、或差錯。 122.廠房建筑要求工藝布局工藝布局遵循“人流物流協(xié)調、工藝流程協(xié)調、潔凈級別協(xié)調”的原則。廠房應當有適當?shù)恼彰?、溫度、濕度和通風，確保生產和貯存的產品質量以及相關設備性能不會直接或間接地受到影響。潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級別潔凈區(qū)之間的壓差應有一定的壓差。 應當保存廠房、公用設施、固定管道建造或改造后的竣工圖紙。 13產塵操作間（如干燥物料或產品的取樣、稱量、混合、包裝等操作間）應當保持相對負壓或采取專門的措施，防止粉塵擴散、避免交叉污染并便于清潔。 用于藥品包裝的廠房或區(qū)域應當合理設計和布局，以避免混淆或交叉污染。如同一區(qū)域內有數(shù)條包裝線，應當有隔離措施。14（四）潔凈室內的室

7、內裝修 1.潔凈廠房應具有防火、控制溫度變形和不均勻沉陷性能。廠房變形縫應避免穿過潔凈區(qū)。2.對材料的要求（1）主體結構：應在溫濕度變化和震動時不易引起變形，以防止生產裂縫和間隙；發(fā)塵少不易產生及積存粒子；無吸濕性，且不易產生細菌；為保持室內所要求的溫、濕度，要有良好的絕緣性。 （2） 地面：不剝離，不易產生裂縫；強度較高，耐磨損、耐沖擊、耐酸堿腐蝕；光滑、平整、不積聚靜電，易除塵清洗。15（3）天花板、內墻面：光滑、平整、不易剝離；無裂縫，不積灰塵；耐磨損，耐沖擊，易除塵清洗；減少凹凸面；內墻面不能使用瓷磚。（4）潔凈室內的色彩宜淺雅柔和。（5） 潔凈室內禁用壁紙、壁布；禁止掛窗簾；禁止鋪地

8、毯。16其他施工要求1.外窗應采用雙層玻璃金屬窗，玻璃四周應密封，盡量不設窗。2.不同潔凈級別的房間之間的門密封性要好，并向潔凈度高的方向開啟。3.潔凈室內應避免使用木制品。4. 潔凈廠房的耐火等級不應低于二級。5. 在潔凈區(qū)內為便于在發(fā)生事故時迅速疏散。 從生產地點到安全出口不用經(jīng)過人員凈化道路。6.有防爆要求的潔凈室宜靠外墻布置。17（五）生產區(qū) 生產區(qū)潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級別潔凈區(qū)之間的壓差應當不低于10帕斯卡。必要時，相同潔凈度級別的不同功能區(qū)域（操作間）之間也應當保持適當?shù)膲翰钐荻?。藥品生產廠房不得用于生產對藥品質量有不利影響的非藥用產品。應當綜合考慮藥品的特性、工藝和預定用途

9、等因素，確定廠房、生產設施和設備多產品共用的可行性，并有相應評估報告。 18生產區(qū) 生產區(qū)排水設施應當大小適宜，并安裝防止倒灌的裝置。應當盡可能避免明溝排水；不可避免時，明溝宜淺，以方便清潔和消毒。各種管道、照明設施、風口和其他公用設施的設計和安裝應當避免出現(xiàn)不易清潔的部位，應當盡可能在生產區(qū)外部對其進行維護。 潔凈區(qū)的內表面（墻壁、地面、天棚）應當平整光滑、無裂縫、接口嚴密、無顆粒物脫落，避免積塵，便于有效清潔，必要時應當進行消毒。19生產區(qū) 生產區(qū)生產區(qū)內可設中間控制區(qū)域，但中間控制操作不得給藥品帶來質量風險。 生產區(qū)應當有適度的照明，目視操作區(qū)域的照明應當滿足操作要求。 產塵操作間（如干

10、燥物料或產品的取樣、稱量、混合、包裝等操作間）應當保持相對負壓或采取專門的措施，防止粉塵擴散、避免交叉污染并便于清潔。 20（六）輔助用房1.輔助用房設置（1）倉貯區(qū)，外包裝清潔場所及取樣室的設置；（2）備料室的設置；（3）檢驗室、實驗室等設置。應當與生產區(qū)分開。生物檢定、微生物和放射性同位素的實驗室還應當彼此分開。（4）休息室的設置不應當對生產區(qū)、倉儲區(qū)和質量控制區(qū)造成不良影響。（5）更衣室和盥洗室應當方便人員進出，并與使用人數(shù)相適應。盥洗室不得與生產區(qū)和倉儲區(qū)直接相通。（6）維修間應當盡可能遠離生產區(qū)。存放在潔凈區(qū)內的維修用備件和工具，應當放置在專門的房間或工具柜中。212.生產輔助用室的

11、布置要求（1）稱量室：宜靠近原輔料室，其空氣潔凈度等級宜同生產區(qū)，要有捕、吸塵裝置。（2）設備及容器具清洗、存放室：應設置與生產區(qū)潔凈級別相同的設備及容器具清洗、存放室。地漏應加密封。并應設純化水供應設施。無菌制劑還需增加滅菌設備。（3）清潔工具洗滌、存放室：為方便操作、使用，避免污染在不同潔凈區(qū)內應設置相應級別的衛(wèi)生潔具室，作為儲存、清潔衛(wèi)生潔具用。 22（4）潔凈工作服的洗滌室、整衣室：清洗、整衣場所應與穿用生產區(qū)潔凈級別相同。三十萬級的潔凈服也可在一般區(qū)洗滌，但不可與一般區(qū)工作服用同一臺設備洗滌。233.倉儲區(qū)倉儲區(qū)倉儲區(qū)應當有足夠的空間，確保有序存放待驗、合格、不合格、退貨或召回的原輔

12、料、包裝材料、中間產品、待包裝產品和成品等各類物料和產品。設計和建造應確保良好的倉儲條件，并有通風和照明設施。倉儲區(qū)應當能夠滿足物料或產品的貯存條件（如溫濕度、避光）和安全貯存的要求，并進行檢查和監(jiān)控。接收、發(fā)放和發(fā)運區(qū)域應當能夠保護物料、產品免受外界天氣的影響。接收區(qū)的布局和設施應當能夠確保到貨物料在進入倉儲區(qū)前可對外包裝進行必要的清潔。24倉儲區(qū)倉儲區(qū)如采用單獨的隔離區(qū)域貯存待驗物料，待驗區(qū)應當有醒目的標識，且只限于經(jīng)批準的人員出入。不合格、退貨或召回的物料或產品應當隔離存放。 通常應當有單獨的物料取樣區(qū)。取樣區(qū)的空氣潔凈度級別應與生產要求一致。如在其他區(qū)域或采用其他方式取樣，應能夠防止污

13、染或交叉污染。 高活性的物料或產品以及印刷包裝材料應當貯存于安全的區(qū)域。 254.質控區(qū)實驗室的設計應當確保其適用于預定的用途，并能夠避免混淆和交叉污染，應當有足夠的區(qū)域用于樣品處置、留樣和穩(wěn)定性考察樣品的存放以及記錄的保存。 必要時，應當設置專門的儀器室，使靈敏度高的儀器免受靜電、震動、潮濕或其他外界因素的干擾。質量控制實驗室通常應當與生產區(qū)分開。生物檢定、微生物和放射性同位素的實驗室還應當彼此分開。質控區(qū)265.其他輔助區(qū) 輔助區(qū)休息室的設置不應當對生產區(qū)、倉儲區(qū)和質量控制區(qū)造成不良影響。更衣室和盥洗室應當方便人員進出，并與使用人數(shù)相適應。盥洗室不得與生產區(qū)和倉儲區(qū)直接相通。 維修間應當盡

14、可能遠離生產區(qū)。存放在潔凈區(qū)內的維修用備件和工具，應當放置在專門的房間或工具柜中。27二、潔凈區(qū)（無菌藥品）空調凈化 系統(tǒng)設計與實施28（一）新版GMP對潔凈區(qū)主要變化潔凈區(qū)級別劃分靜態(tài)-動態(tài)的變更，送風量加大A級區(qū)風速：國際上已統(tǒng)一為米/秒20%無菌生產區(qū)：將無菌萬級修改為A/B；潔凈區(qū)功能的調整凍干半壓塞瓶傳輸(B+A)；軋蓋(C+A，歐盟最低：D+A)可能時，將更衣間進、出分開，避免交叉無菌藥品生產的監(jiān)控要求對C、D級，按質量風險管理監(jiān)測受影響大的劑型：凍干、生物制品、無菌粉針29GMP在HVAC上的變化空調凈化系統(tǒng)必須通過設計確認（DQ）、安裝確認（IQ）、運行確認（OQ）和性能確認（

15、PQ）保持壓力梯度在線監(jiān)控動態(tài)“符合”報警限度和糾偏限度在驗證周期等30HVAC-潔凈區(qū)控制參數(shù)GMP-98換氣次數(shù)：自凈時間：壓差：對外10；區(qū)間5帕潔凈度/級別：100、1萬、10萬、30萬微生物浮游菌：沉降菌：表面微生物：GMP新版換氣次數(shù)：自凈時間：10-15分鐘壓差：10-15 Pa潔凈度/級別：A/B/C/D微生物浮游菌: 沉降菌: 表面微生物: 311 懸浮粒子和微生物：主要影響產品純度、交叉污染和無菌程度。2 溫度和相對濕度：主要影響產品工藝條件和細菌的繁殖條件、由操作舒適度帶來的對產品質量的影響。3 換氣次數(shù)：影響潔凈度和人員舒適度。4 工作面截面風速：影響潔凈度和人員舒適度

16、。5 靜壓差：影響潔凈度。6 照度：影響產品的工藝條件。7 噪聲：影響人員舒適度。8 新風量：影響人員舒適度。9 自凈時間：代表系統(tǒng)的“恢復能力”。（二）HVAC-潔凈區(qū)控制參數(shù)及影響32（三）潔凈級別與監(jiān)測高風險操作區(qū)，如灌裝區(qū)、放置膠塞桶和與無菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域，應用單向流操作臺（罩）維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)域須均勻送風，風速為（指導值）。應有數(shù)據(jù)證明單向流的狀態(tài)并經(jīng)驗證。在密閉的隔離器或手套箱內，可使用較低的風速。物料應當由指定人員簽名批準放行 A級指無菌配制和灌裝等高風險操作A級潔凈區(qū)所處的背景區(qū)域。B級指無菌藥品生產過程中重要

17、程度較低操作步驟的潔凈區(qū)。C級D級指無菌藥品生產過程中重要程度較低操作步驟的潔凈區(qū)。33空氣懸浮粒子的標準潔凈度級別懸浮粒子最大允許數(shù)/立方米靜態(tài)動態(tài)0.5m5.0m0.5m5.0mA級352020352020 B級3520293520002900C級352000290029000D級29000不作規(guī)定不作規(guī)定34微生物監(jiān)測的動態(tài)標準 潔凈度級別浮游菌cfu/m沉降菌（90mm）cfu /4小時表面微生物接觸（55mm）cfu /碟5指手套cfu /手套A級1111B級10555C級1005025D級2001005035潔凈室(區(qū))應根據(jù)生產要求提供足夠的照度。潔凈室(區(qū))的照明光源宜采用熒光

18、燈。主要工作室照明的照度為300lx(勒克斯)；輔助工作室、走廊、氣閘室、人員凈化用室可低于300lx，但不低于150lx。對照度有特殊要求的生產區(qū)域可設置局部照明 。36（四）無菌藥品空調凈化系統(tǒng)設計與實施設計原則 布局原則廠房和工藝設計 廠房和設計中可能出現(xiàn)的問題無菌生產核心區(qū)（參考）無菌操作關鍵區(qū) 無菌操作區(qū)舉例HVAC系統(tǒng)圖37的設計原則生產工藝一般由設施內部或鄰近區(qū)域其它功能輔助支持。包括倉儲，辦公室和實驗室。生產設施的每個因素設計都應有助于最小化污染風險。例如，外來污染通過采用人員更衣制度或組分的前處理達到最小化。生產環(huán)境通過空氣過濾，空氣流和加壓方式控制。封閉環(huán)境通過物理隔離如墻

19、等達到。人員和物料從一個區(qū)域進入另一個區(qū)域，同時要保持產品受到要求的保護，設計時必須將設施作為一個整體考慮而不是單獨分離個體。38無菌生產線D/M空調凈化系統(tǒng)/公用系統(tǒng)偏差處理/環(huán)境趨勢控制消毒程序/操作無菌生產時需要介質灌裝試驗日?！盁o菌保證”廠房設施D/MQA/QC人員工藝人流物流布局HVAC的設計原則39的布局原則潔凈房間一般被設計成有特殊目的的功能性單元。 潔凈房間應由容易清潔和消毒的材料制成。潔凈房間而且應該不含有不必要的專制和固定設備、物料。地漏不應該出現(xiàn)在無菌房間內。如果可行，設備應該被設計能夠滅菌。在關鍵區(qū)域，設備不應該阻隔氣流。40HVAC 的布局原則當房間完整性很關鍵時，應

20、最小化設備與建筑材料/涂料的接觸面。當不能避免時，設備的位置應保證可以從設備四周輕易接觸設備，以方便設備在密封房間內安裝，清潔和保養(yǎng)。如可能，功能分布和管道應位于潔凈室外，設備在鄰近獨立輔助房內以便于保養(yǎng)維修。設備可交換性也應和日常/長期保養(yǎng)/替換問題一起被說明，如可能應將接觸要求也加入設計中。41HVAC的布局原則建筑內部的一般管道和功能分布應通過水平和垂直分布區(qū)分配闡明。HVAC產生的氣流模式應與設備分布比較，確保不符合要求的亂流或死角在關鍵區(qū)不存在，且氣流應位于產品接觸面可能被污染的區(qū)域。隔斷隔離技術的采用會嚴重影響隔斷隔離裝置內物流以及人員的接近。在無菌中心區(qū)應避免平坦表面，以防止對層

21、流造成不必要的干擾。無菌加工區(qū)不允許有水槽。423.廠房和工藝設計強調良好的廠房與工藝設計對于控制污染風險的重要性空氣潔凈度/單向流（用煙霧測試來評價是否有來自于相鄰低級別潔凈區(qū)的空氣亂流和渦流）關鍵區(qū)和儲罐應保持正壓防止微生物進入物流、生產設備、人流和產品的良好設計考慮操作人員數(shù)量以及影響設備的設計應防止低潔凈度級別的空氣進入關鍵區(qū)有監(jiān)測系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)偏差43廠房和工藝設計過時的技術 更多的污染機會現(xiàn)代無菌工藝技術 隔離器 特殊屏障（附帶適宜的嚴格控制程序） 現(xiàn)代吹灌封一體機技術 機器人系統(tǒng)44生產用隔離器454.廠房和設計中可能出現(xiàn)的問題層流不足（單向流較差）不恰當?shù)臐崈舴块g設計增加了人為干預工

22、藝流程中人為干預因素極大同一樓面其它的房間在施工，增加了廠房內的空氣污染無菌連接設計很差更衣程序設計差：增加了新的硬質塑料眼罩，卻發(fā)現(xiàn)是一個污染源層流罩內敞口的西林瓶轉盤處，發(fā)現(xiàn)保護幕簾被打開465.無菌生產核心區(qū)（參考）無菌藥品的分裝/灌裝區(qū)滅菌后的小瓶/膠塞進入無菌操作的區(qū)域產品/容器在無菌操作區(qū)內暴露的區(qū)域任何與產品容器相連接的區(qū)域滅菌后的容器/包裝物以及設備接觸表面在無菌操作區(qū)內的停留區(qū)域采用熱力滅菌的容器/包裝物以及設備接觸表面經(jīng)過滅菌后在無菌操作區(qū)內的冷卻區(qū)域容器/包裝物和設備接觸表面清洗后等待滅菌以進入無菌操作區(qū)無菌過濾器的連接、打開和組裝滅菌后的設備的組裝47清洗設備蒸汽滅菌干

23、熱滅菌水預處理純蒸汽發(fā)生器高風險操作區(qū)域混合灌裝其他VHP,EO發(fā)生器凍干機最終滅菌蒸餾水機無菌藥品生產工藝流程示意圖486.無菌關鍵操作區(qū)2011-248MMSCIP滅菌直接包材接觸部0.4520% m/sGrade”A”Grade”B”操作者不能進入Grade”A”區(qū)域。使之不受操作者的呼吸影響。關鍵點497.無菌操作區(qū)舉例 50防蟲濾器 新風 高濕排風 除濕干燥風 化學轉輪除濕機 初效 中效 多葉調節(jié)閥送風機新風送風管表冷器加熱器排風熏蒸排氣鋁板網(wǎng)風口回風表冷器高 效過濾器高效過濾中效過濾低噪音風機循環(huán)回風簾膜A級區(qū)B級區(qū)=無菌控制 C級區(qū)回風 D級區(qū)HHCCCCA級區(qū)D區(qū)：清洗區(qū)歐盟、

24、WHO級區(qū)示意系統(tǒng)圖51關鍵參數(shù)52過濾器53高效過濾器袋式初(中)效過濾器空氣凈化過濾54潔凈系統(tǒng)控制-溫濕度Temperature and Relative Humidity/溫度和相對濕度Cleanness/潔凈度Temperature/溫度Relative humidity/相對濕度Grade BS:22W:2055Grade C, Grad DS:24W:2055此數(shù)值用于設計，參數(shù)可根據(jù)需要進行調整55潔凈系統(tǒng)控制-壓差 Adjacent rooms of different grades should have a pressure differential of 10 - 15

25、 pascals (guidance values). 相鄰潔凈區(qū)房間之間的壓差應為10-15帕斯卡（指導值）。 -EUcGMP 潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同等級潔凈區(qū)之間的壓差應不低于10帕斯卡，相同潔凈度等級不同功能的操作間之間應保持適當?shù)膲翰钐荻?，以防止污染和交叉污染?-中國新版GMP 相鄰潔凈區(qū)房間之間的壓差應為帕斯卡 -FDAPressure Differential/壓差56關于換氣次數(shù)設計620次/h（Grade D）2040次/h（Grade C）4060次/h（Grade B）氣流流速和氣流流型一樣重要ISPE HVAC 設計原則（2009）57單向流流型58單向流氣流的凈化

26、原理是活塞和擠壓原理，把灰塵從一端向另一端擠壓出去，用潔凈氣流置換污染氣流。包括有垂直單向流和水平單向流。垂直單向流是氣流以一定的速度從頂棚流向地坪的氣流流型。水平單向流是氣流以一定的速度從一面墻流向對面的墻的氣流流型。單向流凈化原理59設高效過濾器的面積為1米2，從送風口到被保護面的距離為米，按送風速度米/秒計每小時送風量相當?shù)膿Q氣次數(shù)： 米/秒3600秒1米2=1620米3 1620m3(1m22.5m)=648次/時B級：一般40-60次/小時（ISPE），應根據(jù)生產實際情況調節(jié)LVP層流故障，影響無菌保證！ 單向流的保護作用1米2.5米工作面0.45米/秒60非單向流氣流的凈化原理是稀

27、釋原理。一般型式為高效過濾器送風口頂部送風；回風的型式有下部回風、側下部回風和頂部回風等。依不同送風換氣次數(shù)，實現(xiàn)不同的凈化級別，其初投資和運行費用也不同。 非單向流凈化原理61非單向流流型62（三）HVAC設計確認（DQ）廠房與設施布局潔凈分區(qū)人流/物流關于隔離物理隔離靜態(tài)隔離（壓差隔離）動態(tài)隔離（流動氣流隔離）63物理隔離64壓差隔離65流動氣流隔離66氣鎖室67氣鎖室68HVAC設計確認（DQ）系統(tǒng)設置獨立系統(tǒng)內酰胺結構類藥物、青霉素等強致敏性藥物、避孕藥、放射性藥物、抗腫瘤類藥物、強毒微生物及芽孢桿菌制品、其他特別需要防范的有菌有毒操作區(qū)、產塵量大的工序、生產無菌制劑的產品暴露位置如分

28、裝口和壓塞、軋蓋應有單向流5級潔凈空氣保護。不宜使用循環(huán)風的系統(tǒng)產生易爆易燃氣體或粉塵的場合、產生有劇毒、有嚴重危害物質的場合、有可能通過系統(tǒng)混藥并有嚴重后果的場合、有可能通過系統(tǒng)交叉污染的場合等。69HVAC設計確認（DQ）負壓系統(tǒng)青霉素等高致敏性藥品的精制、干燥特別是分裝車間。強毒、致病微生物及芽孢制品車間。產塵量大對相鄰環(huán)境潔凈度構成威脅的，如口服固體制劑的配料、制粒和壓片等操作室。70（四）HVAC系統(tǒng)的運行成本HVAC系統(tǒng)設計會影響生產設施的運行成本，尤其因為通常要求24小時運作。設計師可以通過在設計過程中考慮以下因素而影響運行成本：最優(yōu)換氣次數(shù)適合設施運行性質的最優(yōu)投資回報周期最優(yōu)

29、化壓差空氣過濾安排以最大化HEPA過濾器的使用壽命所有設計中使用同樣尺寸的HEPA過濾器，減少零部件投入良好的保養(yǎng)檢測規(guī)程設計使用循環(huán)空氣或熱量回收使用，如果交叉污染問題能解決良好的工藝/設備確認和設施檢驗以及試車應符合工程質量管理規(guī)范（GEP）規(guī)劃布局的最小化成本71空調凈化系統(tǒng)的節(jié)能運行 通過合理使用變頻器降低能耗通過二次回風節(jié)約空調冷量通過熱交換回收排出的冷(熱)量系統(tǒng)處于值班狀態(tài)時降低轉速系統(tǒng)阻力低時降低轉速用于室內熱負荷小的空調系統(tǒng)用于要求相對濕度小的系統(tǒng)用于系統(tǒng)排風量大的系統(tǒng)用于相對送風量大的系統(tǒng)設計要點節(jié)能環(huán)保72不同潔凈級別潔凈廠房的送風量、冷量投資耗電的指標 氣流流型潔凈級別

30、（級）送風量（m/s）（次/h）耗冷指標（W/m2）投資指標（元/ m2）耗電指標（W/m2）單向流垂直10100A0.25m/s1300150010000130001.251.35水平100A0.3m/s8001000500060000.91.0非單向流10005060次/h 600700280030000.250.3310000C2530次/h500600200022000.220.26100000D1520次/h350400140016000.130.1673（五）無菌生產工藝中的幾個指標Selected items in aseptic process空氣的潔凈級別Air Classi

31、fication人員Personnel監(jiān)控Monitoring驗證Validation741.空氣潔凈級別（FDA CGMP 2004/9）Air classification在靜態(tài)條件下進行驗收和最終房間級別確定在動態(tài)條件下進行（有人員參與，操作在進行中）在線監(jiān)控752.人員Personnel只有通過穿衣驗證和相關質量要求的人員才能進入無菌灌裝區(qū)域無菌衣應該覆蓋所有的皮膚和毛發(fā)（面罩，兜縫，手套，潔凈房穿的靴子）76好的無菌操作接觸無菌物料時只能用無菌的工具 （例如：鑷子）動作緩慢，從容不迫保持良好的穿衣規(guī)范操作人員周圍的氣流應保持暢通無阻、保持良好的生產操作規(guī)范，講話時應遠離產品，以免產品

32、受到污染77系統(tǒng)驗證的測試項目氣溶膠對HEPA的檢漏自凈時間、恢復測試動態(tài)的重現(xiàn)性核心區(qū)的控制、換氣次數(shù)、粒子、微生物、壓力梯度等其它常規(guī)項目的測試驗證評價再驗證等風險管理-FMEA等784.浮游菌/沉降菌/表面接觸菌測試浮游菌測試前應檢查采樣器培養(yǎng)皿等消毒氣流速度和采樣時間沉降菌測試前的檢查采樣的步驟真菌的采樣表面接觸菌79微粒數(shù)量測量80無菌測試81浮游菌采樣儀82潔凈室圍護結構-墻板密胺樹脂面層的墻體板材/Melamine skin panel : 彩鋼板面層的墻體板材/Steel skin panel83潔凈室圍護結構-頂板84潔凈室圍護結構-門需要考慮：電子互鎖 窗 門鎖 應急推桿

33、磁力鎖 自動閉門器 （帶合頁）85潔凈室圍護結構-窗86潔凈室圍護結構-地面PVC環(huán)氧自流坪87潔凈室圍護結構-附件內部通風的整體更衣柜88清潔外包潔具清洗潔具存放緩沖稱量室中間站消毒液配制制漿制粒壓片室前室中間站容器存放容器清洗模具包衣除塵除塵制漿包衣干燥包衣中檢手消毒二更一更二更一更 過道整衣洗衣膠囊存放膠囊不合格品存放中間站內包材存放鋁塑包裝顆粒內包外包換鞋值班室門廳更衣更衣樓梯間潔凈內廊潔凈內廊潔凈內廊車間工藝平面圖潔凈車間設計舉例89車間潔凈區(qū)域劃分圖清潔外包潔具清洗潔具存放氣閘稱量室中間站消毒液配制制漿制粒壓片室前室中間站容器存放容器清洗模具包衣除塵除塵制漿包衣干燥包衣中檢手消毒二

34、更一更二更一更 過道整衣洗衣膠囊存放膠囊不合格品存放中間站內包材存放鋁塑包裝顆粒內包外包換鞋值班室門廳更衣更衣樓梯間潔凈內廊潔凈內廊潔凈內廊D級潔凈區(qū)域 非潔凈生產區(qū)域 非生產區(qū)域90清潔外包潔具清洗潔具存放緩沖稱量室中間站消毒液配制制漿制粒壓片室前室中間站容器存放容器清洗模具包衣除塵除塵制漿包衣干燥包衣中檢手消毒二更一更二更一更 過道整衣洗衣膠囊存放膠囊不合格品存放中間站內包材存放鋁塑包裝顆粒內包外包換鞋值班室門廳更衣更衣樓梯間潔凈內廊潔凈內廊潔凈內廊“ 非生產區(qū)”人流“ 非潔凈生產區(qū) ” 人流D級潔凈區(qū)人流人員流動圖91清潔外包潔具清洗潔具存放緩沖稱量室中間站消毒液配制制漿制粒壓片室前室中

35、間站容器存放容器清洗模具包衣除塵除塵制漿包衣干燥包衣中檢手消毒二更一更二更一更 過道整衣洗衣膠囊存放膠囊不合格品存放中間站內包材存放鋁塑包裝顆粒內包外包換鞋值班室門廳更衣更衣樓梯間 原料、內包材 包裝材料 半成品 成品物流圖92三、設備管理93主要內容 設計與安裝 維修與維護 使用和清潔 校準 制藥用水94與98版相比主要的變化 強化了設備的設計、安裝與維護的要求強化了計量校驗的管理校準的概念提出失效、失準的計量儀表的控制對制藥用水的設計、安裝與運行控制和監(jiān)測措施進行了具體要求注射水貯存方式的變化（70以上保溫循環(huán)）水系統(tǒng)的日常監(jiān)測與趨勢分析95（一）設備的設計、選型與安裝原則：（1）必須符合預定用途 ；（2）應當盡可能降低產生污染、交叉污染、混淆和差錯的風險 ；（3）便于操作、清潔、維護，以及必要時進行的消毒或滅菌。 應當建立并保存設備采購、安裝、確認的文件和記錄。961.適用性預確認2.潔凈性（1）應與生產相適應，便于徹底清洗、消毒或滅菌；（2）凡與藥品直接接觸的設備表面均應光潔、平整、耐腐蝕，不得與所加工的藥品發(fā)生化學變化或吸附所生產藥品；（3）所使用的潤滑劑等應不污染物料與容器。（4）與設備連接的主要固定管道應標明管內物料名稱、流向；管道設計與安裝就避免死角、盲管。973.方便、可靠（1）操作、維修、保養(yǎng)方便、可靠（2)售后服務維修保證（3）使用壽命？性價比？4、用