1、急性心肌梗塞的溶栓治療急性冠狀動(dòng)脈綜合癥（ACS）發(fā)病機(jī)制 斑塊破裂血栓形成ST段抬高者：基礎(chǔ)病變常較輕，血栓持續(xù)閉塞，“紅血栓”ST段壓低者：基礎(chǔ)病變常較重，血栓斷續(xù)閉塞，“白血栓”AMI治療歷程1960s以前 保守治療，住院死亡率可高達(dá)301960s CCU 有效治療心律失常， 住院死亡率約為151980s 冠脈內(nèi)及隨后的靜脈溶栓，住院死亡率10%左右1990s 直接PTCA及/或支架置入， 住院死亡率5左右溶栓治療在STEMI再灌注治療中的地位雖然，近年來介入治療技術(shù)的快速發(fā)展使溶栓在心肌梗死急性期治療中的地位受到輕視，但是溶栓治療具有簡便、經(jīng)濟(jì)、易操作的特點(diǎn)。即使在歐美國家，接受再灌注

2、治療的急性心肌梗死患者溶栓治療與直接PCI治療的比例相當(dāng)。在目前國內(nèi)經(jīng)濟(jì)和醫(yī)療資源分布不均衡的條件下，溶栓治療仍然具有重要地位。而且，新型溶栓藥物的研發(fā)大大改進(jìn)了溶栓的開通率和安全性。溶栓治療在STEMI再灌注治療中的地位轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間及發(fā)作時(shí)間決定再灌注方式 轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間60分鐘: 溶栓 轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間3060分鐘: 若發(fā)作時(shí)間3小時(shí):PCI就診時(shí)間至球囊時(shí)間90分鐘者: PCI優(yōu)勢盡失溶栓治療在STEMI再灌注治療中的地位 溶栓選擇適應(yīng)癥：AMI患者來院早(發(fā)病60分鐘)醫(yī)院不具備急診PCI條件溶栓治療的理論基礎(chǔ) 源于2個(gè)觀察：1. AMI早期閉塞性血栓的發(fā)生高； Dewood (1980)：AMI 24

3、小時(shí)內(nèi)冠造IRA閉塞者：6h為86；812h為68；1224h為64 2. 及時(shí)進(jìn)行再灌注可終止心肌壞死的進(jìn)程。 大多數(shù)AMI患者，冠脈閉塞是由血栓形成于破裂的斑塊上所致。應(yīng)用溶栓劑早期灌注可限制梗死面積，增加左室功能，并減低充血性心衰的發(fā)生，從而使急性期及長期死亡率下降。 凝血過程 3個(gè)步驟：因子激活成a，因子（凝血酶原）激活成a（凝血酶），因子（纖維蛋白原）激活成a（纖維蛋白）。因子的激活通過： 內(nèi)源性途徑（，）； 外源性途徑（，）。 血小板（提供磷脂表明）在兩途徑中起重要作用 纖溶過程 激活物（溶栓劑） 纖溶酶原 纖溶酶 抑制劑 纖維蛋白（纖維蛋白原）降解產(chǎn)物 溶栓劑分類按對(duì)纖溶酶激活方

4、式分為： 直接： t-PA(阿替普酶)及其衍生物 ,UK(尿激酶) , scu-PA , APSAC 間接：SK(鏈激酶), SAK(葡激酶)按對(duì)纖維蛋白的選擇性分為： 選擇性：t-PA, scu-PA, SAK 非選擇性：SK，UK, APSAC溶栓劑分代第一代：UK，SK第二代：t-PA, scu-PA第三代： t-PA突變體(如:瑞替普酶)等各種溶栓劑簡介(第一代)鏈激酶（SK） 由C組溶血性鏈球菌產(chǎn)生 半衰期1033分鐘 需與纖溶酶原結(jié)合后才可激活纖溶酶原（間接激活作用） 用法：150萬U，60分鐘靜滴 抗原性，過敏反應(yīng)，低血壓 FIB非特異性：血液循環(huán)（血漿）及血栓處纖溶酶原各種溶栓

5、劑簡介(第一代)尿激酶（UK） 腎臟產(chǎn)生，可從尿中提取 血管內(nèi)皮細(xì)胞可產(chǎn)生uPA，因而無抗原性 非特異性纖溶激活劑 用法：2.2萬U/kg，30分鐘靜滴 第一代溶栓劑第一代溶栓劑是有效的溶栓藥 ，但其具有激活循環(huán)中纖溶酶原的特性(治療劑量時(shí))，可造成體循環(huán)纖溶狀態(tài)，致出血增加。同時(shí)，由于血栓中纖溶酶原與血漿中者處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，使血栓局部纖溶酶原逐漸耗竭，該現(xiàn)象稱為“纖溶酶原竊取(偷竊)”現(xiàn)象，特別在使用SK 時(shí)易于發(fā)生，可消弱這些溶栓劑的治療效果。另外SK有抗原性(免疫原性)可導(dǎo)致耐藥及過敏反應(yīng)。SK非特異性激活補(bǔ)體及緩激肽系統(tǒng)可致低血壓。各種溶栓劑簡介（第二代）茴香酰化纖溶酶原鏈激酶激活劑

6、復(fù)合物（APSAC） 理論上有選擇性，臨床未證實(shí) 半衰期95分鐘，可靜推，30毫克一次性 有抗原性 各種溶栓劑簡介（第二代）組織型纖溶酶原激活劑(t-PA, rt-PA)人血管內(nèi)皮合成雙鏈絲氨酸類蛋白酶與纖維蛋白結(jié)合時(shí)活性加強(qiáng)（特異性）半衰期短5分鐘加速給藥法：100毫克67頭30分鐘，33后60分鐘TUCC給藥法：8毫克沖擊，42毫克90分鐘 各種溶栓劑簡介（第二代）單鏈尿激酶纖溶酶原激活劑（scuPA）1979年人尿中發(fā)現(xiàn)，UK前體在血漿中無活性不被PAI1抑制選擇性受劑量影響，最適劑量4070mg，60分鐘IV劑量大時(shí)選擇性部分喪失激活與FIB結(jié)合的纖溶酶原，同時(shí)于局部激活成UKrt-P

7、A被FIB D片斷激活，而scu-PA被E片斷激活兩者有協(xié)同作用（小劑量各10mg） 第二代溶栓劑t-PA及scu-PA是纖維蛋白的特異性(選擇性)溶栓劑，避免了體循環(huán)纖溶狀態(tài)，據(jù)認(rèn)為體循環(huán)纖溶狀態(tài)是導(dǎo)致出血的主要原因。但t-PA及scu-PA在治療劑量時(shí)仍可產(chǎn)生輕度體循環(huán)纖溶狀態(tài)。而且t-PA腦出血發(fā)生率仍輕度高于鏈激酶(0.7對(duì)0.55%)第二代溶栓劑第二代溶栓劑有4個(gè)重要的缺點(diǎn)( limitations) ： 1 90 TIMI 3級(jí)只有50，(1540不能早期再灌注) 2 獲此前向血流平均約需45 3 10左右的再堵率(5-25%) 4 顱內(nèi)出血并發(fā)率0.3-0.7%溶栓治療者的死亡率

8、并不降低于未溶栓者的50以上研發(fā)第三代溶栓劑第3代溶栓劑： 研制目的：提高對(duì)FIB特異性；延長半衰期；減少出血 主要采用分子生物學(xué)及基因工程技術(shù)研發(fā)t-PA突變體，嵌合體（兩種PA有效成分融合）及抗體標(biāo)靶物 各種溶栓劑簡介（第三代）瑞替普酶（重組纖溶酶原激活劑,rPA)目前國內(nèi)唯一上市的第三代溶栓藥半衰期15分鐘給藥法：靜推，1000萬U兩次，間隔30分鐘比t-PA更快恢復(fù)血流 各種溶栓劑簡介（第三代）nPA(蘭替普酶)野生型t-PA突變體抗PAI1能力比t-PA強(qiáng)各種溶栓劑簡介（第三代）替奈普酶(TNKtPA)改變t-PA分子3個(gè)部位而產(chǎn)生的新分子半衰期是rt-PA的5倍，可靜推，3050毫

9、克一次。體重90kg，最大劑量為50mg。纖維蛋白特異性較t-PA高各種溶栓劑簡介（第三代）葡激酶（SAK）1908年Much發(fā)現(xiàn)于金黃色葡萄球菌（血塊溶解）SAK與纖溶酶原結(jié)合后遇FIB時(shí)才具纖溶活性（間接與特異性的基礎(chǔ)）血漿中SAK纖溶酶原復(fù)合物被2抗纖溶酶抑制對(duì)富含血小板血栓亦有作用（與SK不同）亦有抗原性用法：20mg, 30分鐘靜滴各種溶栓劑的特性區(qū)別 指標(biāo)： 纖維蛋白的選擇性 抗原性 副作用 纖溶酶激活方式 價(jià)格各種溶栓劑的特性區(qū)別纖維蛋白選擇性： ： TNKtPA、 葡激酶、吸血蝠PA(vb-PA) ： t-PA + ：rPA、 scu-PA 、n-PA ：SK UK APSAC

10、各種溶栓劑的特性區(qū)別抗原性：SK， 葡激酶， APASC激活方式： 直接：t-PA家族(rt-PA, TNK-tPA, rPA, nPA), APSAC, UK, scu-PA 間接：SK， 葡激酶，吸血蝠PA各種溶栓劑的特性PAI1抗性： Yes: TNK-tPA No: rt-PA ? : r-PA, scu-PA, nPA, 葡激酶,vb-PA是否基因改造： 是：rPA ,TNK-tPA, nPA 否：rt-PA(重組), 葡激酶(重組), scu-PA(重組), vb-PA, SK, UK各種溶栓劑的特性副作用：共同點(diǎn)是出血。腦出血： nPAt-PATNK-tPA再堵 再堵后是否可溶栓

11、，劑量如何？如果患者有證據(jù)顯示血管持續(xù)閉塞、開通后再閉塞或下降ST段再次抬高等提示發(fā)生再梗死?；颊邞?yīng)該立即進(jìn)行PCI或轉(zhuǎn)運(yùn)至可行PCI的醫(yī)院。如不能迅速進(jìn)行PCI，可考慮進(jìn)行再次溶栓治療，并選擇無免疫原性的溶栓藥物。劑量：常規(guī)劑量。溶栓劑給藥途徑 冠脈內(nèi)給藥：早年應(yīng)用，適于SK或UK非選擇性溶栓藥，可減少劑量 SK：2萬U沖擊，24千U/分，再通后減半維持1小時(shí)，總量2550萬U UK：4萬U沖擊，8千U/分，再通后減半維持1小時(shí)靜脈用藥適于所有纖溶劑非選擇性溶栓藥SK或UK引起體循環(huán)纖溶現(xiàn)象纖維蛋白原小于100毫克每分升易出血溶栓治療的適應(yīng)癥 AMI持續(xù)疼痛30分鐘心電圖：ST段相鄰兩導(dǎo)聯(lián)抬

12、高肢導(dǎo)0.1mv（胸導(dǎo)0.2mv ）；新出現(xiàn)左束支阻滯癥狀出現(xiàn)時(shí)間：最好6小時(shí)，次之612小時(shí)。12小時(shí)依情況定晚期通暢的益處：作為形成側(cè)枝的備用血管電穩(wěn)定作用左室應(yīng)力下降及降低室壁瘤形成減輕左室重構(gòu)及擴(kuò)張 當(dāng)然再灌注越早越好 溶栓治療的適應(yīng)癥左傾今后有效的溶栓治療指癥應(yīng)為：非常早期的AMI(4h-6h)年齡75歲者212h者3束支阻滯者(診斷AMI有疑問)4高血壓或短暫心肺復(fù)蘇者目前認(rèn)為：大多數(shù)這類患者可進(jìn)行溶栓治療。溶栓治療絕對(duì)禁忌癥 活動(dòng)性出血懷疑夾層A瘤最近有頭部外傷或顱內(nèi)腫瘤(3mos)出血性腦卒中史3個(gè)月內(nèi)的缺血性腦卒中(不含3小時(shí)內(nèi))2周大手術(shù)或創(chuàng)傷凝血功能障礙一個(gè)月內(nèi)的胃腸出血

13、溶栓治療相對(duì)禁忌癥 高血壓180/110mmHg活動(dòng)性消化性潰瘍腦血管意外史正用抗凝治療延長CPRDM出血性視網(wǎng)膜病懷孕 心原性休克？ # 以往為絕對(duì)禁忌癥溶栓過程中注意事項(xiàng) 爭分奪秒，越早越好迅速詢問病史，有無禁忌癥查相關(guān)化驗(yàn)，凝血系統(tǒng)，血型溶栓過程中密切觀察癥狀和體征變化查心肌酶變化（10小時(shí)后2小時(shí)一次）溶栓治療的療效溶栓劑與安慰劑比較： 1994 Lancet，薈萃分析，9個(gè)大臨床試驗(yàn) GISSI1， ISAN， AIMS， ISIS2， ASSET， USAM， ISIS-3，EMERAS， and latue 方法：隨機(jī)納入溶栓及安慰劑組 病例數(shù)：58600(總)溶栓治療的療效病例

14、特點(diǎn)：68有ST段抬高，4新出現(xiàn)束支阻滯，其余為ST段壓低或其它ECG不正常者 62 6小時(shí)內(nèi)來醫(yī)院，90患者75歲 20 OMI 病史，75為男性，10伴DM 4初始收縮期血壓100次/分) 溶栓治療的療效結(jié)果 1 .從ECG來說前壁ST抬高及束支阻滯者，死亡率降得最低，所有ST抬高者均從溶栓中獲益。ST壓低者，溶栓后死亡率上升。 2 越早溶栓獲益越大，每延緩1小時(shí)， 死亡率增加2。 12h溶栓者幾乎不獲益 3 年輕者獲益更大：按比例死亡率降低， 獲益最大的為75歲者按比例死亡率降低最少，但其絕對(duì)死亡率降低與55歲者相似。 溶栓治療的療效 4低血壓及心動(dòng)過速者顯著獲益(與傳統(tǒng)觀念不同)，因而

15、溶栓治療實(shí)用于這些患者，特別在無急診PTCA之可能的情況下。 5有OMI史及DM患者，亦從溶栓中獲益。 6從絕對(duì)死亡率降低的角度看 4h內(nèi)溶栓者 每1000人可多救活約30人。 6h內(nèi)溶栓者, 每1000人可多救活約20人 7溶栓組每1000人有3.9人發(fā)生額外腦卒中，多發(fā)生于01天，絕大多數(shù)為腦出血，在這4個(gè)人中， 2例死亡， 1例嚴(yán)重致殘，1例不殘。年齡大者易發(fā)生腦出血 55歲者，腦出血的增加可以忽略不計(jì)溶栓治療的療效溶栓劑與溶栓劑之間的比較 3個(gè)較早臨床試驗(yàn)直接對(duì)比了不同溶栓劑之間的療效GISSI2研究方法：20000例患者隨機(jī)分為t-PA(100mg)組或SK(150萬U)組，同時(shí)第2

16、次隨機(jī)分為肝素組(12500U 皮下Bid)或安慰劑組所有患者接受阿司匹林治療 36接受阻滯劑結(jié)果：SK與t-PA組的死亡率分別為8.5%及8.9%.溶栓治療的療效ISIS3研究： 方法：46000例患者隨機(jī)分為SK，APSAC 或t-PA組 結(jié)果：5周的死亡率分別為10.5%、10.6%及10.3% 出血性腦卒中的發(fā)生率t-PA及APSAC組略高于SK組(分別為0.7% 0.6% 及0.3%)溶栓治療的療效GUSTO1研究：唯一證實(shí)t-PA治療后死亡率低于SK 者的試驗(yàn)41021例患者隨機(jī)分為4組：SK組(150萬U)皮下肝素 SK靜脈肝素加速t-PA療法靜脈肝素SKt-PA+靜脈肝素加速t

17、-PA療法：100mg的2/3劑量在頭30分鐘內(nèi)給予，剩余1/3在后1小時(shí)給予溶栓治療的療效結(jié)果：1t-PA死亡率(30天) 為6.3%，而SK及聯(lián)合治療組分別為7.3%及7.0%2腦卒中，聯(lián)合治療組為1.64%,SK組為1.3% ，t-PA組1.55%3亞組分析： 年齡75歲的患者中較高，但該組的死亡及非致命性致殘腦卒中聯(lián)合終點(diǎn)仍低于SK組 溶栓治療的療效GUSTO造影亞組(2431例)研究顯示： 1t-PA組IRA通暢率(81%)高于SK組(57%, P=0.001) 290 TIMI 3級(jí)血流t-PA組亦明顯高于SK組(分別為54%及31)溶栓治療的療效而IRA獲得早期正常血流率與死亡率

18、有重要關(guān)系：閉塞組死亡率為8.9%TIMI2 級(jí)血流組為7.4%TIMI3級(jí)血流組為4.4%，顯著低于前2組其它研究亦證實(shí)血流率與死亡率的關(guān)系，這就是目前滿意的溶栓治療的目的是追求正常的血流再灌注(TIMI 3級(jí))的原因溶栓治療的療效第三代溶栓劑與第二代比較：總體來說TIMI 3級(jí)分別為60和50病死率相近TNK-tPA及r-PA可單劑或雙劑注射TNK-t-PA 腦出血發(fā)生率及其它主要出血并發(fā)癥發(fā)生率更低(與t-PA比較) 相反, n-PA(lanoteplase)，纖維蛋白特異性稍差(與t-PA比較)，腦出血發(fā)生率較加速輸注t-PA者高。溶栓再通臨床標(biāo)準(zhǔn)ST段2小時(shí)（目前主張90分鐘）內(nèi)或其

19、間每半小時(shí)下降50胸痛2小時(shí)緩解70以上2小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)再灌注心律失常伴低血壓酶峰提前：CKMB14小時(shí)；CK16小時(shí)；肌鈣蛋白75歲或腎功能不全的患者，不給負(fù)荷劑量，依諾肝素減少劑量至0.75mg/kg，每天2次。嚴(yán)重腎功能不全，肌酐清除率小于30ml/min,減量至1.0mg/kg，每天1次，或改用靜脈普通肝素，監(jiān)測APTT。溶栓治療的輔助治療(5) 凝血酶直接抑制劑 并不比普通肝素有效(雖再通率増加，但出血率亦增加）。但對(duì)發(fā)生或懷疑肝素誘導(dǎo)的血小板減少患者，應(yīng)當(dāng)考慮直接凝血酶抑制劑替代肝素。 HERO-2研究中使用比伐盧定（bivalirudin）代替肝素與鏈激酶合用。兩段給藥（0.25 m

20、g/kg沖擊量后，12小時(shí)每小時(shí)靜脈注射 0.5 mg/kg ，隨后36小時(shí)每小時(shí)0.25 mg/kg），如果12小時(shí)內(nèi)APTT 75s應(yīng)當(dāng)減量。 國內(nèi)目前有阿加曲班，劑量：30100g/kg靜脈推注，然后每分鐘24g/kg滴注72小時(shí)，根據(jù)APTT調(diào)整劑量。溶栓治療的輔助治療(6)a抑制劑磺達(dá)肝癸鈉：磺達(dá)肝癸鈉是人工合成的戊糖，為間接a因子抑制劑。無嚴(yán)重腎功不全的患者（血肌酐水平30ml/min），初始劑量2.5mg靜脈注射，隨后2.5mg,每天1次皮下注射，共8天或出院。對(duì)于纖維蛋白非特異性溶栓患者，OASIS-6研究顯示30天主要終點(diǎn)磺達(dá)肝癸鈉組低于對(duì)照（UFH或安慰劑），嚴(yán)重出血危險(xiǎn)明

21、顯下降。因此，對(duì)于非纖維蛋白特異性溶栓治療、出血危險(xiǎn)相對(duì)較高或以往有過HIT病史或懷疑HIT的患者首選磺達(dá)肝癸鈉。但是，對(duì)于纖維蛋白特異性溶栓患者磺達(dá)肝癸鈉沒有明顯優(yōu)勢。溶栓治療的輔助治療GPb/IIIa受體抑制劑：再通率高，但出血并發(fā)癥高 以前臨床證據(jù)表明，GPIIb/IIIa拮抗劑(Reopro)半量溶栓劑(rt-PA,rPA)不僅增加再通率而且改善組織灌注，并且易化介入治療。2個(gè)大型臨床試驗(yàn)（3期）正在驗(yàn)證其有效性和安全性(GUSTO-IV AMI and ASSENT-3) 溶栓治療的局限性盡管溶栓治療已有較大進(jìn)展，但充分而滿意的再灌注率，即使用最好的藥物，90分鐘內(nèi)TIMI 3級(jí)血流者不超過60，而顱內(nèi)出血發(fā)生率在1左右，嚴(yán)重出血并發(fā)癥在5左右 與溶栓有關(guān)的介入治療的概念直接PCI (Primnry PCI) 不進(jìn)行溶栓而直接PCI。有PCI條件醫(yī)院STEMI再灌注治療