1、 對(duì)羅格列酮心血管安全性問(wèn)題(wnt)的綜述及思考(sko) 審評(píng)五部(w b) 張杰馬來(lái)酸羅格列酮及片劑于1999年6月在美國(guó)上市。我國(guó)2000年已批準(zhǔn)史克必成天津有限公司的馬來(lái)酸羅格列酮片（商品名“文迪雅”）生產(chǎn)，規(guī)格為2mg和4mg。第一個(gè)獲批上市的噻唑烷二酮類藥物鹽酸曲格列酮，因臨床應(yīng)用中與特異性肝臟毒性有關(guān)，且有肝功能衰竭、肝移植及死亡的罕見(jiàn)報(bào)告，現(xiàn)已退出美國(guó)市場(chǎng)。羅格列酮（Rosiglitazone Maleate）屬噻唑烷二酮類抗糖尿病藥，通過(guò)提高胰島素的敏感性而有效地控制血糖。人類的PPAR受體（過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體）存在于胰島素的主要靶組織如肝臟、脂肪和肌肉組織中，PP

2、AR有3種同源異構(gòu)體，即PPAR-，PPAR-和PPAR-，其中PPAR是脂肪形成的控制調(diào)節(jié)劑，PPAR靶點(diǎn)基因包括質(zhì)脂和碳水化合物代謝調(diào)節(jié)所涉及的基因。羅格列酮為過(guò)氧化物酶PPAR-受體的高選擇性、強(qiáng)效激動(dòng)劑，可激活PPAR-核受體，對(duì)參與葡萄糖生成、轉(zhuǎn)運(yùn)和利用的胰島素反應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄進(jìn)行調(diào)控。此外，PPAR-反應(yīng)基因也參與脂肪酸代謝的調(diào)節(jié)。在羅格列酮的國(guó)外臨床研究結(jié)果顯示，羅格列酮可使空腹血糖（FPG）和HbAlc顯著下降，可改善血糖控制情況，同時(shí)伴有血胰島素和C肽水平降低，也可使餐后血糖和胰島素水平下降。本品對(duì)血糖控制的改善作用較持久。1PAR激動(dòng)劑的臨床前毒理研究據(jù)PPAR激動(dòng)劑的臨床前

3、毒理研究文獻(xiàn)顯示，PPAR激動(dòng)劑的毒性表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：肝毒性急性肝毒性，如鹽酸曲格列酮，已撤市；心臟毒性心臟肥大和體液蓄積；致癌性 人體中無(wú)致癌性。PPAR- 大鼠產(chǎn)生尿道上皮和膀胱癌（ 和a/二重激動(dòng)劑）；嚙齒類動(dòng)物產(chǎn)生血管肉瘤、纖維肉瘤、脂肉瘤。2關(guān)于(guny)羅格列酮的心血管安全性的報(bào)道(bodo)簡(jiǎn)介于2007年5月21日發(fā)表Nissen的Meta-analysis文章, 比較安慰劑和其他治療方案，文迪雅提高心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)。該研究是基于42個(gè)試驗(yàn)，其中一萬(wàn)五千多例使用文迪雅和一萬(wàn)兩千多例使用除去(ch q)含文迪雅方案的治療藥物而得出的結(jié)果。3第67屆美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）年會(huì)有

4、關(guān)“羅格列酮的心血管安全性”的“特別研討會(huì)”介紹羅格列酮是上市多年的治療糖尿病的藥物，對(duì)它的臨床研究一直在不斷的深入。圍繞“羅格列酮的心血管安全性”的爭(zhēng)論成為2007年6月在芝加哥舉行的第67屆美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）年會(huì)的關(guān)注熱點(diǎn)。2007年5月21日發(fā)表在“新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志”上題為“羅格列酮對(duì)心肌梗死及心血管死亡的影響”的文章無(wú)疑是這場(chǎng)爭(zhēng)論的導(dǎo)火索，在本屆ADA年會(huì)上為此臨時(shí)增加了一個(gè)“特別研討會(huì)”，并且特邀該篇臨床薈萃分析文章的第一作者Steven Nissen醫(yī)師及Steven Haffner醫(yī)師作主旨演講，然而Steven Haffner醫(yī)師拒絕大會(huì)組織者的演講邀請(qǐng)又給本次特別研討會(huì)

5、增添了神秘色彩。Steven Nissen醫(yī)師首先進(jìn)行了演講，他回顧了羅格列酮的注冊(cè)審批過(guò)程及背景，并且尖銳地指出早在1999年羅格列酮的最初的注冊(cè)研究資料（5項(xiàng)為期24周的隨機(jī)研究結(jié)果）就已提示該藥存在心血管風(fēng)險(xiǎn)的信號(hào)，然而當(dāng)時(shí)的FDA非常關(guān)注的是噻唑烷二酮類藥物的肝臟安全性（第一個(gè)獲批上市的噻唑烷二酮類藥物：曲格列酮正是由于其肝臟的毒性而撤市），從而忽略了心血管方面的臨床風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)。然而近年隨著一些有關(guān)羅格列酮的大型臨床循證研究結(jié)果的發(fā)表，特別是DREAM及ADOPT研究結(jié)果進(jìn)一步加深了Nissen醫(yī)師對(duì)羅格列酮心血管風(fēng)險(xiǎn)的擔(dān)憂；結(jié)合在臨床應(yīng)用羅格列酮所觀察到的水鈉潴留，體重增加，LDLC增

6、高（約18.6）以及充血性心衰的加重，無(wú)不提示羅格列酮可能給長(zhǎng)期服用者帶來(lái)的潛在心血管風(fēng)險(xiǎn)。通過(guò)文獻(xiàn)檢索及登錄GSK官方網(wǎng)站搜集公開(kāi)發(fā)表的以及未發(fā)表的臨床研究數(shù)據(jù)，Nissen醫(yī)師及同事對(duì)所有42項(xiàng)為期大于24周的隨機(jī)對(duì)照臨床研究（27847例糖尿病或IGT患者）進(jìn)行有關(guān)心血管風(fēng)險(xiǎn)的臨床終點(diǎn)（即心血管死亡和心肌梗死）的薈萃分析發(fā)現(xiàn)：與對(duì)照組相比，羅格列酮治療組其心肌梗死發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加43（HR1.43；95CI：1.031.98；P0.03）；心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加64（HR1.64；95CI：0.982.74；P0.06）。此外，Muraglitazar（另一PPAR 及 雙激動(dòng)劑）也因?yàn)槠湓?/p>

7、II期及III期臨床研究中發(fā)現(xiàn)可能增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)（包括心肌梗死）而未被FDA批準(zhǔn)上市；近年來(lái)大約有50余個(gè)作用于PPAR通路的化合物因各種安全性考量而終止了藥物的進(jìn)一步研發(fā)。Nissen醫(yī)師認(rèn)為他的薈萃分析具有許多優(yōu)勢(shì)：首先樣本量巨大，信息豐富（共42項(xiàng)臨床研究）；其次分析使用了心血管研究領(lǐng)域的硬性臨床終點(diǎn)（hard endpoint）即心肌梗死和心血管死亡（這些終點(diǎn)事件在臨床上不易混淆）；選取較為長(zhǎng)期（24周以上）隨機(jī)對(duì)照研究，設(shè)計(jì)較為科學(xué)；此外分析了公開(kāi)發(fā)表以及未發(fā)表的臨床數(shù)據(jù)，可以有效地避免所謂的“發(fā)表”偏差（即由于陽(yáng)性研究結(jié)果易于發(fā)表，而陰性研究結(jié)果難以發(fā)表所帶來(lái)的薈萃分析偏差）。

8、同時(shí)Nissen醫(yī)師也坦率地承認(rèn)其研究的局限性：即只能獲得在整個(gè)臨床研究水平（trial level）的數(shù)據(jù)，無(wú)法獲得每一個(gè)患者的具體研究數(shù)據(jù)；缺乏時(shí)間事件資料（time to event data），無(wú)法繪制Kaplan Meier生存曲線；所有的臨床研究均非以評(píng)價(jià)心血管臨床結(jié)果作為主要目的，其中發(fā)生的心血管事件未經(jīng)過(guò)進(jìn)一步確認(rèn)與裁定，且整體所發(fā)生的心血管事件絕對(duì)數(shù)字較少。然而Nissen醫(yī)師指出GSK及FDA可以獲得非常詳盡的患者水平數(shù)據(jù)，同時(shí)無(wú)論是GSK還是FDA均進(jìn)行了各自的薈萃分析，其中GSK薈萃分析的結(jié)果顯示羅格列酮可能增加心肌缺血事件的風(fēng)險(xiǎn)約31（HR1.31；95CI：1.01

9、1.70）；FDA薈萃分析的結(jié)果亦顯示羅格列酮可增加心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)約40；以上的分析結(jié)果從不同的側(cè)面進(jìn)一步證實(shí)了Nissen醫(yī)師研究的準(zhǔn)確性。當(dāng)談到RECORD研究結(jié)果是否能夠回答“羅格列酮的心血管安全性”的問(wèn)題時(shí)，Nissen醫(yī)師指出這只是一項(xiàng)開(kāi)放的非劣性設(shè)計(jì)的臨床研究，沒(méi)有應(yīng)用心血管事件的硬性臨床終點(diǎn)（僅僅以心血管死亡及住院為終點(diǎn)）；同時(shí)在研究設(shè)計(jì)時(shí)預(yù)估年臨床事件的發(fā)生率為11，然而在研究中實(shí)際觀察到的年臨床事件發(fā)生率只有2.5，因此RECORD研究無(wú)論是其設(shè)計(jì)（開(kāi)放，非劣性）還是統(tǒng)計(jì)學(xué)分析均無(wú)法科學(xué)地回答羅格列酮在心血管安全性的問(wèn)題。Nissen醫(yī)師認(rèn)為他的薈萃分析結(jié)果有力地提示了羅格

10、列酮與心血管死亡及心肌梗死之間的相關(guān)性，必須引起糖尿病界的重視。RECORD研究的首席研究者Philip Home教授進(jìn)行演講，他首先認(rèn)為Nissen醫(yī)師的薈萃分析僅僅是提出了問(wèn)題(wnt)而根本沒(méi)有回答問(wèn)題，因?yàn)樵贜issen醫(yī)師的研究中始終沒(méi)有檢驗(yàn)任何假設(shè)；同時(shí)Philip Home教授指出在Nissen醫(yī)師在薈萃分析時(shí)排除了一些臨床研究的數(shù)據(jù)；而在所分析的42項(xiàng)研究中，有許多研究?jī)H報(bào)道了1例臨床事件；由于這些臨床研究均非以心血管事件作為主要研究目的，因此臨床事件非臨床終點(diǎn)，而僅是研究者的事件報(bào)告；缺乏時(shí)間事件資料；因此Home教授認(rèn)為Nissen醫(yī)師的薈萃分析結(jié)果是粗糙和值得商榷的。同時(shí)

11、Home教授也承認(rèn)Nissen醫(yī)師的薈萃分析具有十分重要的警示作用，然而該研究結(jié)果無(wú)法為藥品監(jiān)督管理機(jī)構(gòu)作出相關(guān)重大決定提供充分依據(jù)。由于Nissen醫(yī)師在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表的文章導(dǎo)致了學(xué)術(shù)界及公眾的混亂，并且引發(fā)了關(guān)于羅格列酮撤市的討論；此外一些提供給藥品監(jiān)督管理機(jī)構(gòu)的相關(guān)安全性分析數(shù)據(jù)也泄漏到公共媒體（如紐約時(shí)報(bào)）被廣泛報(bào)道，進(jìn)一步加劇了事態(tài)的嚴(yán)重性，因此為了回應(yīng)學(xué)術(shù)界及公眾對(duì)羅格列酮心血管安全性的質(zhì)疑，RECORD研究組決定進(jìn)行非預(yù)期的中期分析，并且在今年6月5日的新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上公布研究結(jié)果。作為一項(xiàng)由4447例2型糖尿病患者參與，預(yù)期進(jìn)行6年的非劣性，隨機(jī)，多中心，開(kāi)放研究，RE

12、CORD研究具有許多優(yōu)勢(shì)：首先該研究以評(píng)估心血管臨床后果為主要研究目的，可以回答羅格列酮心血管安全性的問(wèn)題(wnt)；另外該研究樣本量較大且隨訪時(shí)間較長(zhǎng)；研究中使用活性降糖藥物作為對(duì)照而非安慰劑。當(dāng)然該研究也有其局限性：例如臨床事件的發(fā)生率較低；10的患者失訪；開(kāi)放而非雙盲設(shè)計(jì)；主要臨床終點(diǎn)較為寬泛（包括由于心血管疾病所致的住院）；對(duì)照藥物（磺脲類及雙胍）可能對(duì)心血管系統(tǒng)具有不同的作用。本次中期分析的平均隨訪時(shí)間僅為3.75年，因此從統(tǒng)計(jì)學(xué)分析的角度而言，其檢測(cè)出不同治療組間差別的能力是及其有限的。中期研究報(bào)告并未發(fā)現(xiàn)羅格列酮治療組與對(duì)照組間在心肌梗死和心血管死亡方面存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，然而在羅格

13、列酮治療組中發(fā)生心衰的患者數(shù)較對(duì)照組顯著增多（HR2.15；95CI：1.303.57），因此羅格列酮與心衰的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，而對(duì)該藥是否增加心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)，該中期分析數(shù)據(jù)無(wú)法作出判定?；赗ECORD研究的中期分析結(jié)果，研究數(shù)據(jù)及安全監(jiān)察委員會(huì)決定繼續(xù)進(jìn)行本項(xiàng)研究并且期待整個(gè)研究的完整數(shù)據(jù)分析可能為羅格列酮心血管安全性的相關(guān)問(wèn)題提供回答。最后Home教授認(rèn)為噻唑烷二酮類藥物仍然在臨床降糖治療中占有一席之地。在兩位專家分別闡述了他們對(duì)羅格列酮心血管安全性的不同觀點(diǎn)后，進(jìn)行了熱烈的討論和提問(wèn)，在專家組中作為下屆ADA當(dāng)選主席(zhx)John Buse醫(yī)師亦曾致信GSK及FDA提出對(duì)羅格列酮心血管

14、安全性的擔(dān)憂，當(dāng)被問(wèn)及在臨床上如何應(yīng)對(duì)時(shí)，Buse醫(yī)師認(rèn)為對(duì)于那些血糖控制較差且尚未使用羅格列酮的2型糖尿病患者，目前不建議處方羅格列酮直至有關(guān)羅格列酮心血管安全性的問(wèn)題得到結(jié)論，他相信在未來(lái)的幾個(gè)月內(nèi)FDA會(huì)組織相關(guān)的專家研討會(huì)及聽(tīng)證會(huì)并對(duì)這一問(wèn)題提出解決意見(jiàn)；對(duì)于那些目前正在服用羅格列酮且血糖控制良好的2型糖尿病患者，需進(jìn)一步判斷其代謝控制情況，尤其是血脂LDLC的狀況，若血糖及血脂均控制良好則可以繼續(xù)使用羅格列酮，不需要改變治療方案；對(duì)于那些目前正在服用羅格列酮且血糖控制不佳的患者，應(yīng)重新考慮治療策略而不是單純?cè)黾恿_格列酮的劑量，尤其當(dāng)需要合用胰島素時(shí)，不建議選用(xunyng)羅格列酮

15、，因?yàn)榭赡茉黾映溲孕乃サ娘L(fēng)險(xiǎn)?？紤]到目前對(duì)羅格列酮心血管安全性尚無(wú)定論的情況下，每一位糖尿病醫(yī)師在處方羅格列酮時(shí)應(yīng)該充分權(quán)衡患者從該藥物治療中可能的利弊，因?yàn)槊恳粡執(zhí)幏骄歉魑惶悄虿♂t(yī)師慎重考慮后的決定。GSK（美國(guó)(mi u)史克必成公司）堅(jiān)決不同意該研究結(jié)論，認(rèn)為該項(xiàng)研究建立在不充分的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)之上，同時(shí)DREAM研究的再分析結(jié)果、RECORD中期研究結(jié)果提供了相矛盾的證據(jù)。GSK申明，只要合理使用，羅格列酮是安全的，而且對(duì)患者而言“利大于弊”。FDA將于今年下半年舉行顧問(wèn)委員會(huì)會(huì)議討論羅格列酮心血管安全性的問(wèn)題，屆時(shí)可能會(huì)對(duì)這一爭(zhēng)論焦點(diǎn)問(wèn)題提出官方意見(jiàn)及解決方案，讓我們共同期待。4國(guó)內(nèi)羅

16、格列酮使用現(xiàn)狀(xinzhung)以及國(guó)內(nèi)對(duì)羅格列酮心血管安全性的反應(yīng)(fnyng) 中國(guó)國(guó)家(guji)食品藥品監(jiān)督管理局于2007年5月24日發(fā)表聲明，目前國(guó)家藥品不良反應(yīng)病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)中有關(guān)羅格列酮的不良反應(yīng)主要有水腫(局部或全身)、皮疹、腹瀉、低血糖、頭暈、頭痛等,尚未發(fā)現(xiàn)心血管風(fēng)險(xiǎn)增加的不良事件報(bào)告。國(guó)內(nèi)相關(guān)的學(xué)術(shù)團(tuán)體正在密切關(guān)注羅格列酮的心血管安全性問(wèn)題，為了避免在廣大糖尿病患者中造成不必要的恐慌,我們需要對(duì)文迪雅的安全性問(wèn)題采取科學(xué)和慎重的態(tài)度。同時(shí)認(rèn)為多中心、隨機(jī)對(duì)照分組、嚴(yán)格質(zhì)量控制的、前瞻性的以臨床結(jié)局為終點(diǎn)的臨床試驗(yàn)或?qū)Χ鄠€(gè)以相同臨床結(jié)局為終點(diǎn)的隨機(jī)對(duì)照分組、嚴(yán)格質(zhì)量控制

17、的、前瞻性臨床試驗(yàn)結(jié)果的薈萃分析得出結(jié)論才是肯定的、有充分科學(xué)依據(jù)的。而對(duì)小樣本、研究目的各異的研究結(jié)果的薈萃分析,只能提示應(yīng)對(duì)相關(guān)問(wèn)題進(jìn)行更深入的分析和研究。2型糖尿病是一種慢性進(jìn)展性疾病,可導(dǎo)致多種包括心血管疾病在內(nèi)的嚴(yán)重并發(fā)癥,需要長(zhǎng)期控制血糖以延緩疾病進(jìn)展并降低并發(fā)癥發(fā)生的危險(xiǎn)性。針對(duì)目前多種糖尿病治療藥物的選擇,醫(yī)生應(yīng)認(rèn)真權(quán)衡治療的總體受益和對(duì)每例患者可能有的風(fēng)險(xiǎn)之后再做出治療決定。在沒(méi)有事先征求醫(yī)生意見(jiàn)的情況下,病人不應(yīng)自行停用治療藥物,因?yàn)閾Q用其他治療也可能有其相應(yīng)的不良反應(yīng)。 5思考新藥在注冊(cè)申請(qǐng)上市時(shí)，為確證療效以及安全性，臨床試驗(yàn)是在特定的人群中進(jìn)行，有明確的入選和排除標(biāo)準(zhǔn)

18、，病例數(shù)以及療程等有限，所以臨床試驗(yàn)有一定的局限性，尤其是發(fā)生率較低的安全性很難暴露。在產(chǎn)品上市后，在廣泛的人群中長(zhǎng)期使用，安全性問(wèn)題才能顯現(xiàn)。近年來(lái)有幾個(gè)因心血管問(wèn)題撤市的產(chǎn)品，如治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的萬(wàn)絡(luò)（羅非昔布）、胃腸道消化疾病藥物馬來(lái)酸替加色羅等?；仡櫫_格列酮在申請(qǐng)上市時(shí)，臨床試驗(yàn)已提示該藥存在心血管風(fēng)險(xiǎn)的信號(hào)，如輕度至中度水腫，罕見(jiàn)充血性心力衰竭等。新產(chǎn)品的臨床研究即便設(shè)計(jì)的再周密也有局限性，安全性的信息仍有待上市后的全面檢驗(yàn)。對(duì)評(píng)價(jià)者而言，在這種信息背景下進(jìn)行決策是富于挑戰(zhàn)性的，同時(shí)責(zé)任重大。既要從本專業(yè)領(lǐng)域的治療目的進(jìn)行評(píng)價(jià)，還要從其它專業(yè)領(lǐng)域進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，全面權(quán)衡新藥的風(fēng)險(xiǎn)/效益。國(guó)內(nèi)大多數(shù)藥物(yow)嚴(yán)重不良反應(yīng)都來(lái)自(li z)國(guó)外報(bào)告。從羅格列酮的心血管安全性提示我們，上市后產(chǎn)品的安全性監(jiān)測(cè)的重要性，我國(guó)尤其(yuq)需要加強(qiáng)。參考文獻(xiàn)：Nissen E, Steven, Wolski Kathy. Effec