1、肺癌靶向診斷與靶向治療的分子影像學(xué)研究張振峰醫(yī)學(xué)影像與微創(chuàng)介入中心中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院華南腫瘤學(xué)國家重點實驗室2015年8月15 第三屆中國肺癌微創(chuàng)綜合治療研討會單個癌細(xì)胞10-15年0.3 cm原位癌治愈近100，發(fā)現(xiàn)早期肺癌，才能改善預(yù)后；發(fā)展新診斷方法，就能提高生存率。2-3年1cm2-3年(不治療)死亡5cm,LN(-)小支氣管肺癌 IASLC 7th TNM分期Size (cm)5-y OS (%)0Tis, 0.3-1100IA373IB3-558IIA546IIB736III20IV5總體16%，30年來沒變化惡性腫瘤生物學(xué)演化肺癌分子影像醫(yī)學(xué)影像CT/MRI手術(shù)/化療/放療CT

2、分子影像 肺癌診斷示意圖平掃增強(qiáng)掃描：EGFR分子探針暗夜里的星星！ 分子探針 + 藥 = 靶向治療 （精準(zhǔn)納米級巡航導(dǎo)彈）納米金The anatomy lesson of Dr. Nicolaes Tulp January 1632 Anatomy lecture: 2015, molecular anatomy21世紀(jì)是分子醫(yī)學(xué)的時代（傳統(tǒng)） 醫(yī)學(xué)基礎(chǔ) 醫(yī)學(xué)臨床 醫(yī)學(xué)分子 醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)分子醫(yī)學(xué)臨床分子醫(yī)學(xué)病理-分子病理診斷影像-分子影像診斷化療-分子靶向治療（個體化治療 /精確治療）臨床臨床前研究中Targeted diagnostics + Targeted therapy = Theran

3、ostics / Theragnosis核心： 對不同治療方案進(jìn)行診斷，篩選對個體最有效的靶向/非靶向治療方案精準(zhǔn)醫(yī)療的新時代！臨床臨床前臨床Building a knowledge network for biomedical research and a new taxonomy of disease. NAS/IOM 2012 Obama 1/20/2015 Toward precision medicine 邁向精準(zhǔn)醫(yī)療Molecular imagingObama拋出2.15億美元助力“精準(zhǔn)醫(yī)療”分子影像學(xué)：分子生物學(xué)、物理化學(xué)、影像醫(yī)學(xué)、計算機(jī)科學(xué)等交叉融合，需要熟悉和了解各個學(xué)科的

4、基礎(chǔ)知識和最新成果并加以綜合利用。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)影像學(xué)：影像診斷（X線、CT、MR、超聲、核醫(yī)學(xué)等）+ 導(dǎo)引微創(chuàng)介入治療：顯示分子改變的終效應(yīng)，疾病末期的解剖學(xué)/功能的改變；13影像醫(yī)學(xué)(放射醫(yī)學(xué))的發(fā)展分子影像學(xué)：靶向影像診斷 + 靶向治療 靶向診斷（基因診斷）：分子顯像劑（分子探針）對疾病過程中細(xì) 胞/分子水平的異常行靶向診斷，在尚無解剖改變的疾病前期即檢出異常； 靶向治療：靶向藥物/細(xì)胞/基因治療2分子影像學(xué) (Molecular Imaging)分子影像學(xué)是影像醫(yī)學(xué)和現(xiàn)代分子生物學(xué)發(fā)展相融合而形成的一個新的研究領(lǐng)域最初由哈佛大學(xué)Ralph Werssieder于1999提出，廣義定義為運用現(xiàn)

5、代醫(yī)學(xué)成像技術(shù)，對活體狀態(tài)的生物過程進(jìn)行細(xì)胞/分子水平的定性定量定位研究，最終運用于人類疾病的亞臨床期診斷和治療。在2002年的第一次美國分子影像學(xué)會，他們在學(xué)會的章程中重點強(qiáng)調(diào)了無創(chuàng)或微創(chuàng)的影像技術(shù)，主要包括PET，CT, MRI。分子影像學(xué)被美國醫(yī)學(xué)會評為未來最具發(fā)展?jié)摿Φ氖筢t(yī)學(xué)科學(xué)前沿領(lǐng)域之一，被譽為21世紀(jì)的醫(yī)學(xué)影像學(xué) 。分子影像學(xué)的研究內(nèi)容1、成像技術(shù)：CT, MRI, MRS, PET, PET/CT ，光學(xué)/光聲/熱聲成像, 紅外線光學(xué)體層等2. 顯像劑：分子探針 （核心）3. 臨床前研究：探針的體內(nèi)外檢測4. 臨床研究：人體試驗5. 臨床運用：推廣和普及分子影像在腫瘤學(xué)的運用

6、早早期診斷: EGFR, P53, KRAS 突變的靶向成像治療診斷學(xué) (Theragnosis/Theranostics: Therapeutics-diagnostics): 靶向診斷和靶向治療; 檢測腫瘤異質(zhì)性(Heterogeneity)3. 監(jiān)測治療效果: 有效/無效檢測腫瘤復(fù)發(fā): 部位, 大小等基因功能分析/基因治療的研究: 設(shè)計特異性探針，建立高通量基因功能體內(nèi)分析系統(tǒng)，可實時顯示該基因在體內(nèi)表達(dá)的豐度、作用過程，也可在體內(nèi)觀察目的基因表達(dá)效率，直接評價療效。（干細(xì)胞示蹤與治療）腫瘤藥物研發(fā)：設(shè)計特異性探針，直接在體顯示藥物與其治療靶點的動態(tài)相互作用，評價藥物的釋放，分布，療效等

7、, 通過建立高能量的影像學(xué)分析系統(tǒng)，加快藥物的篩選和開發(fā). （大型制藥公司都有尖端的分子影像實驗室）超微超順磁性氧化鐵顆粒 (USPIO, ultra-small superparamagnetic iron oxide)分子探針分子成像靶標(biāo)1. 肺癌：EGFR, 突變EGFR， AXL，F(xiàn)GFR2. 肝癌：GPC-33. 結(jié)腸癌: EGFR, BMI-1, EphA24. 乳腺癌：HER2，ER5. 鼻咽癌: CD44, LMP1/2, EBNA1 6. 卵巢癌: 葉酸受體7. 胃癌：MET 8. 腫瘤血管/淋巴管：VEGFR/Lyve-1最理想靶標(biāo)：細(xì)胞表面膜受體 成熟的單抗Identif

8、ication of AXL as a resistant gene for EGFR-targeted therapy of lung cancer2. Targeting of AXL for molecular diagnosis of lung cancerT790M (55%)AXL (20%)HER2 (12%)MET(5%)Cancer Discovery 2012: 1/21Cancer Discovery 2012: 3/26 Nature Genetics 2012: 7/35 casesScience 2007: 4/18NEJM 2005: 1 casePLoS Med

9、 2005: 3/6 casesMAPK1 (5%)AXL as a novel resistance gene against EGFR-targeted therapy in lung cancer07/01/2012 onlineNature Genetics, 44(8):852-860 (2012).2. Targeting of AXL for molecular diagnosis of lung cancerAXL/EGFRAXL/EGFR as diagnosis biomarker for lung cancerAXL expressed in 60% lung cance

10、r; very low in normal tissue;AXL highly expressed in 20% lung cancer resistant to EGFR-targeted therapy;EGFR expressed in 70% lung cancer.Cetuximab: antibodyErlotinib: TKISynthesize probes AXL/EGFR 靶向性分子探針設(shè)計1. 納米顆粒：熒光載體: quantum dots, GFP-virus, AIE（Aggregation-Induced Emission），熒光成像2. CT 成像: NanoAu

11、; NanoI for positive visualizing3. AXL/EGFR 靶向配體: Monoclonal antibody; Fragment of antibody; Aptamer; TKI 分子探針 + 藥 = 靶向治療（精準(zhǔn)納米級巡航導(dǎo)彈）AXL/EGFR 靶向性分子探針合成1. AIE - PEG NanoI/Au - EGFR : CT分子顯像肺癌2. AIE - PEG NanoGd - EGFR : MRI分子顯像3. AIE - PEG NanoI/Au/Gd EGFR/HER2 : CT/MRI分子顯像 分子探針 + 藥/基因 = 靶向治療/基因治療 （精準(zhǔn)

12、納米級巡航導(dǎo)彈）AXL/EGFR 靶向性分子探針合成合成中！下回分解！Introduce myselfMD, Radiology, in China, 1992; PhD, Pathology, in America, 2010;10 year, Radiologist, 1992-2002;11 years, Molecular and Biomedical research, 2002-2013;影像 + 分子生物學(xué) = 分子影像學(xué)2013年4月1日回國：醫(yī)學(xué)影像與微創(chuàng)介入治療臨床 + 分子影像學(xué)科研2000, X ray- guided therapy, SYSUCC2012, MRI/CT-guided therapy, Harvard UniversityMolecular Imaging Lab: from 04/01/2013分子影像 AXL/EGFR 基金支持：1癌基因AXL 調(diào)控肺癌侵襲轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制研究201