1、-. z.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法在藥學(xué)研發(fā)、生產(chǎn)與質(zhì)量管理中的應(yīng)用(2014-05-30 20:37:17)分類：專業(yè)知識(shí)與綜合材料統(tǒng)計(jì)學(xué)方法在藥學(xué)研發(fā)、生產(chǎn)與質(zhì)量管理中的應(yīng)用代駿豪，強(qiáng)（大學(xué)藥物信息與工程研究中心，大學(xué)工學(xué)院工業(yè)工程與管理系， 100871）DAI Jun-hao, ZHENG Qiang(Center for Pharmaceutical Information and Engineering Research, Peking University, Beijing 100871, China; Department of Industry Engineering and Manage

2、ment, College of Engineering, Peking University, Beijing 100871, China)摘要 本文綜述統(tǒng)計(jì)學(xué)在藥品的化學(xué)、生產(chǎn)、控制和質(zhì)量管理中的應(yīng)用，涵蓋試驗(yàn)設(shè)計(jì)，配方和工藝優(yōu)化，穩(wěn)定性研究和有效期確定，分析方法驗(yàn)證，中間控制和放行標(biāo)準(zhǔn)制定，工藝和質(zhì)量監(jiān)測(cè)，取樣方案。綜述關(guān)注統(tǒng)計(jì)學(xué)方法與制藥領(lǐng)域應(yīng)用的聯(lián)系，系統(tǒng)地梳理了統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對(duì)制藥領(lǐng)域具體問題的適用性，以及監(jiān)管部門對(duì)統(tǒng)計(jì)學(xué)應(yīng)用的要求和引導(dǎo)。關(guān)鍵詞 統(tǒng)計(jì)學(xué)；化學(xué)、生產(chǎn)、控制；質(zhì)量；試驗(yàn)設(shè)計(jì)；制藥應(yīng)用Application of Statistics Methodology in Phar

3、maceutical R&D, Manufacturing and Quality ManagementAbstract A review of pharmaceutical applications of statistics of chemistry, manufacturing, control and quality management, including topics of e*perimental design, formulation and process optimization, stability study and shelf life determination,

4、 analytical method validation, in-process control and releasing specification determination, process and quality monitoring, and sampling. The review focuses on the linkage between the methodology of statistics and the pharmaceutical application, aiming to gain understanding on how to choose proper

5、statistical methods for particular tasks. The relationship between the usage of statistics and the regulatory requirement and encouragement is also presented.Key words statistics; chemistry, manufacturing, control; quality; design of e*periment, pharmaceutical application監(jiān)管科學(xué)是關(guān)于發(fā)展新工具、標(biāo)準(zhǔn)及方式來(lái)評(píng)估藥物安全性、有

6、效性、質(zhì)量可控性及效用的科學(xué)，是基于量化數(shù)據(jù)的科學(xué)。藥物的安全性和有效性，往往是基于臨床試驗(yàn)或觀測(cè)數(shù)據(jù)，與這類數(shù)據(jù)相關(guān)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)及分析方法是生物統(tǒng)計(jì)學(xué)疇，無(wú)論在學(xué)術(shù)界和企業(yè)界都受到長(zhǎng)期和積極的關(guān)注。相比之下，與藥物的配方和工藝研究、生產(chǎn)與質(zhì)量管理相關(guān)的統(tǒng)計(jì)學(xué)應(yīng)用，雖然歷史悠久，但學(xué)術(shù)界和企業(yè)界的重視程度一直偏低。這種重視程度的差別可能與藥品監(jiān)管部門在注冊(cè)審評(píng)及上市后監(jiān)管方面對(duì)統(tǒng)計(jì)學(xué)應(yīng)用要求的高低有關(guān)。隨著仿制藥（又名通用名藥”或?qū)W名藥”）在整個(gè)藥品處方量中所占比例的逐年提高（2013年美國(guó)市場(chǎng)的仿制藥處方量占總處方量的84%1），各國(guó)監(jiān)管部門對(duì)與藥學(xué)研發(fā)、生產(chǎn)與質(zhì)量管理領(lǐng)域的統(tǒng)計(jì)學(xué)要求也逐漸提

7、高。部分原因是仿制藥的安全問題主要源于藥學(xué)研發(fā)與生產(chǎn)中的質(zhì)量問題。同時(shí)，與原研藥和品牌藥相比，仿制藥是薄利多銷產(chǎn)業(yè)，成本控制至關(guān)重要。在全球勞動(dòng)力和原料成本日益增高的大趨勢(shì)下，企業(yè)自身也有在的動(dòng)力在保證質(zhì)量和合規(guī)的前提下，降低研發(fā)和生產(chǎn)成本。而統(tǒng)計(jì)學(xué)方法是已被傳統(tǒng)制造業(yè)證明有效的解決方法。在監(jiān)管要求和企業(yè)自身動(dòng)因的驅(qū)動(dòng)下，預(yù)期統(tǒng)計(jì)學(xué)方法在藥學(xué)研究和生產(chǎn)質(zhì)量管理方面的應(yīng)用會(huì)迎來(lái)快速發(fā)展階段。從我們自己的教學(xué)與研究中發(fā)現(xiàn)，國(guó)企業(yè)和藥品監(jiān)管部門廣泛使用統(tǒng)計(jì)學(xué)工具2345，但對(duì)工具所基于的前提條件、何時(shí)該使用何種工具收集哪些數(shù)據(jù)、使用時(shí)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注的點(diǎn)等，并不熟悉。因此，難以看清形式上復(fù)雜的數(shù)學(xué)公式中關(guān)

8、鍵變量和參數(shù)所代表的實(shí)際意義，難以真正達(dá)到使用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法的目的。本文第一部分綜述美國(guó)的法規(guī)政策要求。第二部分綜述常用的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法。第三部分綜述現(xiàn)階段常見的統(tǒng)計(jì)學(xué)應(yīng)用。1涉及的法規(guī)政策2002年8月，美國(guó)食品藥品管理局（FDA，F(xiàn)ood and Drug Administration）啟動(dòng)了21世紀(jì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)（CGMP，Current Good Manufacturing Practice）”計(jì)劃6。此后，F(xiàn)DA相繼采納發(fā)布了人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)（ICH，International Conference on Harmonization）指南Q8藥品開發(fā)7，Q9質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理8和

9、Q10藥品質(zhì)量體系9，最終于2011年發(fā)布了工藝驗(yàn)證：一般原則與規(guī)指南10（后文簡(jiǎn)稱工藝驗(yàn)證指南”）。Q8中提到，保證藥品質(zhì)量不能依靠檢驗(yàn)，而應(yīng)當(dāng)將質(zhì)量設(shè)計(jì)于藥品之中”。Q9中建議，使用統(tǒng)計(jì)學(xué)工具支持和促進(jìn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理，幫助做出更可靠的決策?！盦10中建議，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)運(yùn)用統(tǒng)計(jì)學(xué)工具，識(shí)別影響工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的變異（variation）來(lái)源，持續(xù)改進(jìn)地減少或控制變異”。工藝驗(yàn)證指南將工藝驗(yàn)證”的概念重新定義為，收集和評(píng)估從工藝設(shè)計(jì)到商業(yè)化生產(chǎn)全過程的數(shù)據(jù)，用于建立科學(xué)的證據(jù)，保證工藝有能力持續(xù)地生產(chǎn)出質(zhì)量有保障的產(chǎn)品”。這些行動(dòng)表明，美國(guó)的藥品質(zhì)量監(jiān)管政策正在從傳統(tǒng)的檢驗(yàn)合格”11（test

10、 to pliance）轉(zhuǎn)向質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”（QbD，Quality by Design），重視在藥品開發(fā)和生產(chǎn)中使用量化的證據(jù)。這樣的轉(zhuǎn)變將促使統(tǒng)計(jì)學(xué)的應(yīng)用形成規(guī)，而非企業(yè)的自由實(shí)踐。美國(guó)聯(lián)邦法規(guī)（CFR，Code of Federal Regulations），F(xiàn)DA發(fā)布的行業(yè)指南和采納發(fā)布的ICH指南，以及美國(guó)藥典（USP，The United States Pharmacopeia）發(fā)布的標(biāo)準(zhǔn)均涉及統(tǒng)計(jì)學(xué)方法的建議和要求。CFR第21卷21012、21113部分（21 CFR 210211）CGMP是聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案（FDCA，F(xiàn)ederal Food, Drug, and C

11、osmetic Act）第501(a)(2)(B)和701(a)條授權(quán)下具有法律約束力的行政規(guī)章，法規(guī)中直接提到對(duì)穩(wěn)定性研究和有效期確定、分析方法驗(yàn)證、中間控制和放行標(biāo)準(zhǔn)制定、工藝和質(zhì)量監(jiān)測(cè)、取樣等方面的統(tǒng)計(jì)學(xué)要求14。FDA發(fā)布的行業(yè)指南是CGMP法規(guī)的實(shí)施指導(dǎo)。FDA發(fā)布的指南和采納發(fā)布的ICH指南涉及配方和工藝優(yōu)化、穩(wěn)定性研究和有效期確定、分析方法驗(yàn)證、中間控制和放行標(biāo)準(zhǔn)制定、工藝和質(zhì)量監(jiān)測(cè)和取樣等方面的統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。其中，工藝驗(yàn)證指南建議工藝驗(yàn)證團(tuán)隊(duì)中包含統(tǒng)計(jì)學(xué)人員，強(qiáng)烈建議”企業(yè)應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)等客觀度量方法識(shí)別和刻畫變異，在工藝驗(yàn)證方案中描述用于分析收集數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，定義批和批間變異的

12、統(tǒng)計(jì)學(xué)指標(biāo)。USP的標(biāo)準(zhǔn)制定也有統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮。美國(guó)藥典委員會(huì)下設(shè)統(tǒng)計(jì)學(xué)專家委員會(huì)，負(fù)責(zé)開展藥典附錄的編纂工作，幫助藥典使用者正確地運(yùn)用統(tǒng)計(jì)學(xué)工具處理數(shù)據(jù)，不斷改進(jìn)和完善現(xiàn)有附錄中與統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)處理相關(guān)的附錄，確保藥典中所有標(biāo)準(zhǔn)的制定和更新都建立在可靠的科學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)原則之上，并為其它專業(yè)委員會(huì)提供統(tǒng)計(jì)學(xué)及生物統(tǒng)計(jì)學(xué)方面的支持15。表1 各應(yīng)用方面的監(jiān)管要求、主要法規(guī)政策和常用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用方面監(jiān)管要求主要法規(guī)政策常用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法配方和工藝優(yōu)化在配方和工藝開發(fā)中運(yùn)用試驗(yàn)設(shè)計(jì)的方法理解產(chǎn)品和工藝。確定物料屬性和工藝參數(shù)與關(guān)鍵質(zhì)量屬性的關(guān)系，系統(tǒng)地識(shí)別變異來(lái)源FDA指南工藝分析技術(shù)ICH指南Q8（R2）IC

13、H指南Q11試驗(yàn)設(shè)計(jì)穩(wěn)定性研究和有效期確定樣本量和檢驗(yàn)間隔基于統(tǒng)計(jì)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，以保證對(duì)穩(wěn)定性合理的估計(jì)21 CFR211.166ICH指南Q1A(R2)ICH指南Q1DICH指南Q1EICH指南Q5C試驗(yàn)設(shè)計(jì)分析方法驗(yàn)證證明和記錄檢驗(yàn)方法精密度、靈敏度、專一性和重復(fù)性21 CFR211.165ICH指南Q2(R1)試驗(yàn)設(shè)計(jì)中間控制和放行標(biāo)準(zhǔn)制定合理的中間控制質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)運(yùn)用恰當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)方法確定，放行標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)保證藥品批次滿足恰當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和統(tǒng)計(jì)質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)21 CFR211.11021 CFR211.165USP 37統(tǒng)計(jì)工藝控制驗(yàn)收取樣工藝和質(zhì)量監(jiān)測(cè)收集物料、中間產(chǎn)品和成品的質(zhì)量數(shù)據(jù)，通過統(tǒng)計(jì)工藝控

14、制方法持續(xù)監(jiān)控工藝趨勢(shì)，評(píng)價(jià)工藝能力21 CFR211.110FDA指南工藝分析技術(shù)FDA指南藥品CGMP法規(guī)的質(zhì)量體系方法FDA指南工藝驗(yàn)證ICH指南Q8（R2）統(tǒng)計(jì)工藝控制取樣方案取樣容器數(shù)和每個(gè)容器應(yīng)取的物料量，應(yīng)當(dāng)依據(jù)恰當(dāng)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)，如變異性、置信區(qū)間、精確度等統(tǒng)計(jì)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)21 CFR211.84FDA指南工藝驗(yàn)證驗(yàn)收取樣1.1配方和工藝優(yōu)化FDA工藝分析技術(shù)創(chuàng)新藥品開發(fā)、生產(chǎn)和質(zhì)量保證的框架指南16建議，對(duì)于配方和工藝的知識(shí)來(lái)自于對(duì)多因子關(guān)系的科學(xué)理解，可以得益于運(yùn)用多變量數(shù)學(xué)方法，如試驗(yàn)設(shè)計(jì)，響應(yīng)曲面等方法。數(shù)學(xué)關(guān)系和模型知識(shí)的適用性、可靠性可以通過對(duì)模型預(yù)測(cè)能力的全面統(tǒng)計(jì)學(xué)評(píng)估得到。I

15、CH指南Q8（R2）藥品開發(fā)提出質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”的理念，建議在配方和工藝開發(fā)中運(yùn)用試驗(yàn)設(shè)計(jì)的方法理解產(chǎn)品和工藝。Q11原料藥開發(fā)和生產(chǎn)17建議，通過試驗(yàn)設(shè)計(jì)的方法識(shí)別和確定物料屬性和工藝參數(shù)與關(guān)鍵質(zhì)量屬性的關(guān)系，系統(tǒng)地識(shí)別變異來(lái)源。1.2穩(wěn)定性研究和有效期確定21 CFR211.166小節(jié)穩(wěn)定性研究”要求，樣本量和檢驗(yàn)間隔應(yīng)當(dāng)基于統(tǒng)計(jì)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，以保證對(duì)穩(wěn)定性合理的估計(jì)。”ICH指南Q1A(R2)18新原料藥和制劑的穩(wěn)定性研究，Q1D19括弧法和矩陣法設(shè)計(jì)應(yīng)用于新原料藥和制劑的穩(wěn)定性研究，Q1E20評(píng)估穩(wěn)定性數(shù)據(jù)和Q5C21生物技術(shù)產(chǎn)品的質(zhì)量：生物技術(shù)產(chǎn)品和生物制品的穩(wěn)定性研究均涉及穩(wěn)定性研究的統(tǒng)計(jì)

16、學(xué)考慮。1.3分析方法驗(yàn)證21 CFR211.165小節(jié)成品檢驗(yàn)和放行”要求，證明和記錄分析方法的精密度、靈敏度、專一性和重復(fù)性”。FDA治療性蛋白免疫原性分析方法開發(fā)指南草案22中建議，應(yīng)當(dāng)采用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，通過陰性對(duì)照樣本確定分析方法的臨界點(diǎn)。生物分析方法驗(yàn)證指南草案23建議，響應(yīng)方程通過恰當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)。藥品和生物制品的分析流程和分析方法驗(yàn)證指南草案24建議，運(yùn)用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法分析驗(yàn)證數(shù)據(jù)、對(duì)比分析方法。ICH指南Q2(R1)分析方法驗(yàn)證：文本和方法論25涉及分析方法驗(yàn)證的統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮。1.4中間控制和放行標(biāo)準(zhǔn)制定21 CFR211.110小節(jié)中間產(chǎn)品和成品取樣和檢驗(yàn)”要求，合理的中間控制質(zhì)量標(biāo)

17、準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)與藥品最終質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致。如果可能，應(yīng)當(dāng)由歷史中可接受的工藝均值和變異估計(jì)得到。適用時(shí)，應(yīng)當(dāng)運(yùn)用恰當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)方法確定?！?11.165小節(jié)成品檢驗(yàn)和放行”要求，質(zhì)量部門的取樣和檢驗(yàn)的接受標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)恰當(dāng)?shù)乇ＷC藥品批次滿足每一項(xiàng)恰當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和統(tǒng)計(jì)質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，作為批準(zhǔn)放行的條件。統(tǒng)計(jì)質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)包含恰當(dāng)?shù)慕邮芩胶停ɑ颍┚芙^水平?！盪SP 37凡例中說明，個(gè)論、附錄和凡例有關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)，從藥品生產(chǎn)到有效期期間的所有時(shí)間都適用。生產(chǎn)者的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，CGMP實(shí)踐（包括諸如質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的提議）都必須保證藥品在有效期符合藥典標(biāo)準(zhǔn)。也就意味著，藥典收錄的藥品一旦經(jīng)過藥典流程檢驗(yàn)，必須符合標(biāo)準(zhǔn)以表明合規(guī)。盡管

18、有時(shí)藥典標(biāo)準(zhǔn)涉及統(tǒng)計(jì)學(xué)流程，取多個(gè)樣本，通過順序的流程設(shè)計(jì)確定被測(cè)樣本是否符合標(biāo)準(zhǔn)，但所有情況下，關(guān)于是否符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)論都只適用于被檢驗(yàn)的樣本。檢驗(yàn)的重復(fù)，統(tǒng)計(jì)學(xué)拒絕異常值，將檢驗(yàn)結(jié)果外推到更大圍，合適的批檢驗(yàn)頻率，都不在USP中論述。企業(yè)可以根據(jù)藥品特征，制定適合于風(fēng)險(xiǎn)的中間控制和放行標(biāo)準(zhǔn)，在一定的置信度上保證藥品凡經(jīng)檢驗(yàn)，都符合標(biāo)準(zhǔn)。”261.5工藝和質(zhì)量監(jiān)測(cè)21 CFR211.110小節(jié)中間產(chǎn)品和成品取樣和檢驗(yàn)”要求，應(yīng)當(dāng)建立書面的中間控制規(guī)程，對(duì)每批產(chǎn)品的中間物料取樣檢驗(yàn)，監(jiān)測(cè)可能對(duì)中間物料和藥品質(zhì)量屬性帶來(lái)變異工藝?！盕DA工藝分析技術(shù)創(chuàng)新藥品開發(fā)、生產(chǎn)和質(zhì)量保證的框架指南建議，

19、多變量統(tǒng)計(jì)工藝控制可以發(fā)揮實(shí)時(shí)測(cè)量的優(yōu)勢(shì)。藥品CGMP法規(guī)的質(zhì)量體系途徑指南27建議，通過統(tǒng)計(jì)工藝控制方法持續(xù)識(shí)別和評(píng)估工藝趨勢(shì)。正電子放射斷層造影劑CGMP指南28建議，恰當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)室控制可以采用統(tǒng)計(jì)工藝控制的方法對(duì)質(zhì)量屬性連續(xù)地監(jiān)測(cè)。工藝驗(yàn)證指南建議，在日常生產(chǎn)中持續(xù)地收集相關(guān)工藝趨勢(shì)，物料、中間產(chǎn)品和成品的質(zhì)量數(shù)據(jù)，由經(jīng)專門訓(xùn)練的人員負(fù)責(zé)統(tǒng)計(jì)學(xué)趨勢(shì)分析并審核。建議由統(tǒng)計(jì)學(xué)家或受過充分的統(tǒng)計(jì)工藝控制技能訓(xùn)練的人員制定數(shù)據(jù)收集方案和用于衡量工藝穩(wěn)定性和工藝能力的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法和流程。ICH 指南Q8（R2）藥品開發(fā)指南建議，在生產(chǎn)中運(yùn)用統(tǒng)計(jì)工藝控制的方法監(jiān)測(cè)生產(chǎn)工藝。Q9質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理列出建議使用的

20、常用統(tǒng)計(jì)學(xué)工具，包括控制圖，工藝能力分析等。1.6取樣方案21 CFR211.84小節(jié)物料取樣和檢驗(yàn)”要求，取樣容器數(shù)和每個(gè)容器應(yīng)取的物料量，應(yīng)當(dāng)依據(jù)恰當(dāng)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)，如成分變異性、置信區(qū)間、精確度等統(tǒng)計(jì)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)?！盕DA工藝驗(yàn)證指南中建議，取樣樣本量應(yīng)足以達(dá)到充分的統(tǒng)計(jì)學(xué)置信程度，保證批和批間質(zhì)量。2常用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法試驗(yàn)設(shè)計(jì)（DoE，Design of E*periments）、統(tǒng)計(jì)工藝控制（SPC，Statistical Process Control）和驗(yàn)收取樣（acceptance sampling）分別是質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”，質(zhì)量源于生產(chǎn)”和質(zhì)量源于檢驗(yàn)”三個(gè)質(zhì)量管理階段的主要統(tǒng)計(jì)學(xué)方法。2.1試驗(yàn)

21、設(shè)計(jì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)是質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”階段常用的質(zhì)量管理方法，用于研究影響因子（factor）和響應(yīng)變量（response）的關(guān)系。試驗(yàn)中干擾因子的存在使得即便將影響因子控制在相同水平，試驗(yàn)結(jié)果也無(wú)法精確重復(fù)。干擾因子可分為三類，第一類是可測(cè)且可控的干擾因子，例如在研究工藝參數(shù)對(duì)質(zhì)量屬性的影響時(shí)，原料批間差異的干擾。這類干擾可以通過區(qū)組設(shè)計(jì)等方法排除。第二類是可測(cè)而不可控（不論是技術(shù)原因還是成本考慮）的干擾因子，例如壓片室環(huán)境濕度的變化。這類干擾可通過協(xié)方差分析等方法排除。第三類是不可測(cè)或不可知的干擾因子，可以看作工藝各個(gè)步驟中許多微小擾動(dòng)引起的試驗(yàn)結(jié)果的隨機(jī)波動(dòng)。試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法用于在干擾因子的存在下，用

22、盡量少的試驗(yàn)數(shù)，得出影響因子與響應(yīng)變量關(guān)系盡量可靠的結(jié)論。試驗(yàn)設(shè)計(jì)按目的通?？煞譃閮蓚€(gè)階段，第一階段為因子篩選（screening）試驗(yàn)，用形式簡(jiǎn)單而精確度較低的數(shù)學(xué)模型，通過較少試驗(yàn)從候選因子中篩選出少數(shù)對(duì)響應(yīng)變量有顯著影響的重要因子。第二階段為響應(yīng)曲面（response surface）的刻畫（characterization）試驗(yàn)，用較為復(fù)雜的數(shù)學(xué)模型，得到這些重要影響因子與響應(yīng)變量較為精確的函數(shù)關(guān)系。本節(jié)綜述試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原理和常用的設(shè)計(jì)29303132?；驹碓囼?yàn)設(shè)計(jì)的基本原理是用經(jīng)驗(yàn)?zāi)Ｐ徒朴绊懸蜃雍晚憫?yīng)變量之間的真實(shí)函數(shù)關(guān)系。在經(jīng)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭幸腚S機(jī)波動(dòng)后成為統(tǒng)計(jì)模型。統(tǒng)計(jì)模型在一

23、些前提假設(shè)上得到的統(tǒng)計(jì)學(xué)性質(zhì)，用于指導(dǎo)試驗(yàn)點(diǎn)的選取，估計(jì)經(jīng)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷膮?shù)并評(píng)估估計(jì)的精確性，評(píng)價(jià)經(jīng)驗(yàn)?zāi)Ｐ瓦x取的恰當(dāng)性。當(dāng)影響因子為連續(xù)型變量時(shí)，經(jīng)驗(yàn)?zāi)Ｐ涂梢杂眠B續(xù)函數(shù)表示，用回歸分析等統(tǒng)計(jì)學(xué)方法求解。而當(dāng)影響因子為非連續(xù)型變量時(shí)，經(jīng)驗(yàn)?zāi)Ｐ筒皇沁B續(xù)方程，需要用方差分析等統(tǒng)計(jì)學(xué)流程解決。A.連續(xù)型變量試驗(yàn)設(shè)計(jì)研究因子*1（例如，壓片速度）和*2（例如，壓片壓力），對(duì)響應(yīng)變量y（例如，30分鐘溶出度）的影響?？刂破溆鄺l件不變，影響因子*1，*2和響應(yīng)變量y的關(guān)系可以用函數(shù)y=g(*1, *2)表示。一般地，y和f個(gè)因子的相關(guān)關(guān)系，可以用函數(shù)y=g(*1, *2., *f)表示。多數(shù)情況下，真實(shí)的函數(shù)關(guān)

24、系未知，需要選取恰當(dāng)?shù)暮瘮?shù)形式近似。最簡(jiǎn)單的經(jīng)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭话?shù)項(xiàng)和一次項(xiàng)系數(shù)： （1）其中，n是試驗(yàn)數(shù)。*ij稱為第i個(gè)試驗(yàn)中第j個(gè)因子的取值水平，共f個(gè)因子。y1是對(duì)應(yīng)的響應(yīng)變量取值。參數(shù)0和j分別是經(jīng)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷某?shù)項(xiàng)和一次項(xiàng)系數(shù)，共p=f 1個(gè)參數(shù)。將隨機(jī)波動(dòng)記作隨機(jī)誤差i，（1）式改寫為統(tǒng)計(jì)模型：（2）用矩陣形式表示：（3）其中，*是(np)矩陣，y是(n1)向量，是(p1)向量，是(n1)向量。當(dāng)i服從互不相關(guān)的、均值為零且方差Var(i)=2的統(tǒng)計(jì)分布時(shí)，可求得的最小二乘估計(jì)：（4）由n個(gè)試驗(yàn)的觀測(cè)值計(jì)算得出，是隨機(jī)向量，即在相同條件下重復(fù)n個(gè)試驗(yàn)，將得到新的值。的協(xié)方差矩陣Cov(

25、)衡量重復(fù)試驗(yàn)中得到的估計(jì)值 在真實(shí)值附近的波動(dòng)大?。?（5）在隨機(jī)波動(dòng)大小2確定時(shí)，的協(xié)方差矩陣僅依賴于矩陣*，即試驗(yàn)設(shè)計(jì)中各因子水平的選取，不依賴于試驗(yàn)結(jié)果。下文將介紹的常用設(shè)計(jì)中因子水平的選取原則，均以的協(xié)方差矩陣為基礎(chǔ)。特別當(dāng)(*T*)為對(duì)角矩陣時(shí)，參數(shù)的估計(jì)值之間相互獨(dú)立，稱設(shè)計(jì)具備正交性（orthogonality）。進(jìn)一步當(dāng)i服從正態(tài)分布時(shí)，j服從正態(tài)分布，可以構(gòu)造參數(shù)j的置信區(qū)間，評(píng)價(jià)估計(jì)的精確度。也可以利用假設(shè)檢驗(yàn)（一次試驗(yàn)得到的估計(jì)值j是否比給定的邊界值更極端，以至于不太可能在j=0成立時(shí)得到）、計(jì)算p值（在j=0成立時(shí)，出現(xiàn)比一次試驗(yàn)得到的估計(jì)值j更極端結(jié)果的概率）等統(tǒng)計(jì)

26、學(xué)流程，檢驗(yàn)參數(shù)估計(jì)值的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。參數(shù)j統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意味著有信心認(rèn)為因子有不為零的效應(yīng)（j0 ），效應(yīng)大小是否有實(shí)際意義則需要結(jié)合實(shí)情判斷。得到估計(jì)值 后，可以預(yù)測(cè)響應(yīng)變量y在*點(diǎn)*=*0處的平均響應(yīng) = 。預(yù)測(cè)值是隨機(jī)變量，服從均值為，方差為的正態(tài)分布?？梢詷?gòu)造y(*0)的置信區(qū)間（又稱為預(yù)測(cè)區(qū)間”），評(píng)價(jià)模型在*=*0處預(yù)測(cè)平均響應(yīng)值的精確度。預(yù)測(cè)精確度也是評(píng)價(jià)試驗(yàn)設(shè)計(jì)的重要指標(biāo)。注意，如果i背離互不相關(guān)性或零均值、同方差前提，估計(jì)值將存在系統(tǒng)偏倚（bias）。如果i背離正態(tài)性前提，置信區(qū)間、統(tǒng)計(jì)推斷和預(yù)測(cè)區(qū)間等結(jié)論將不可靠。在得出結(jié)論前應(yīng)當(dāng)先檢驗(yàn)?zāi)Ｐ图僭O(shè)的符合性。在一些不符合的情形下，

27、可以嘗試數(shù)據(jù)變換33、改用更復(fù)雜的線性模型34或改用廣義線性模型35等修正措施。B.非連續(xù)型變量的試驗(yàn)設(shè)計(jì)研究因子A（例如，填充劑類型，乳糖、磷酸鈣和微晶纖維素）和B（例如，壓片機(jī)型號(hào)，甲、乙和丙），對(duì)響應(yīng)變量y（例如，30分鐘溶出度）的影響。由于A和B是非連續(xù)型變量，不能用連續(xù)函數(shù)表示與A和B的關(guān)系，常用效應(yīng)模型表示：（6）其中，n是A和B所有水平組合的試驗(yàn)的重復(fù)次數(shù)。yijk是響應(yīng)變量在第k次重復(fù)中，因子A在第i水平，因子B在第j水平時(shí)的取值。參數(shù)稱為總均值效應(yīng)。參數(shù)i稱為因子A在第i水平的主效應(yīng)，共a水平。參數(shù)j稱為因子B在第j水平的主效應(yīng)，共b水平。參數(shù)()ij稱為i與j的交互效應(yīng)（i

28、nteraction）。多于兩因子的效應(yīng)模型類似地包含總均值效應(yīng)、主效應(yīng)、交互效應(yīng)和隨機(jī)誤差項(xiàng)。當(dāng)隨機(jī)誤差ijk服從互不相關(guān)的、零均值且同方差2的正態(tài)分布時(shí)，可求得各參數(shù)的最小二乘估計(jì)。方差分析（ANOVA，ANalysis Of VAriance）等方法可以檢驗(yàn)因子效應(yīng)的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，評(píng)價(jià)估計(jì)的精確度。在得出結(jié)論前同樣應(yīng)當(dāng)先檢驗(yàn)?zāi)Ｐ图僭O(shè)的符合性。當(dāng)因子有確切的取值水平時(shí)，稱模型為固定效應(yīng)模型（fi*ed effect model）。當(dāng)因子的取值水平隨機(jī)，稱模型為隨機(jī)效應(yīng)模型（random effect model）。兩類模型的統(tǒng)計(jì)學(xué)流程和解釋均有差異。固定效應(yīng)模型的結(jié)論只適用于參與研究的水平

29、，而隨機(jī)效應(yīng)模型的結(jié)論可以外推到隨機(jī)選取的任意水平，并可以通過方差成分分析（variance ponent analysis）方法計(jì)算模型中各因子變異和隨機(jī)誤差分別對(duì)總變異的貢獻(xiàn)。例如，研究乳糖、磷酸鈣和微晶纖維素三種填充劑類型的試驗(yàn)，適用于固定效應(yīng)模型，結(jié)論只適用于參與研究的三種填充劑；而任選三個(gè)批次用于穩(wěn)定性研究，適用于隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)論可以外推到隨機(jī)選取的其它批次。因子篩選設(shè)計(jì)因子篩選試驗(yàn)通過形式簡(jiǎn)單而精確度較低的經(jīng)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，從候選因子中篩選出少數(shù)對(duì)響應(yīng)變量有顯著影響的因子。因子為連續(xù)型變量時(shí)，通常采用帶常數(shù)項(xiàng)、一次項(xiàng)和交互效應(yīng)項(xiàng)的經(jīng)驗(yàn)?zāi)Ｐ停海?）參數(shù)0，j，jk和jkl等分別是經(jīng)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷?/p>

30、常數(shù)項(xiàng)、一次項(xiàng)系數(shù)、一階交互效應(yīng)項(xiàng)系數(shù)和高階交互效應(yīng)項(xiàng)系數(shù)，共p=2f個(gè)。參與研究的因子一般多于兩個(gè)，因子取值一般僅兩水平，所需試驗(yàn)數(shù)相對(duì)少。篩選試驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn)?zāi)Ｐ团c真實(shí)函數(shù)的近似度不高，不宜用于預(yù)測(cè)響應(yīng)變量的取值。A.兩水平全析因設(shè)計(jì)兩水平全析因設(shè)計(jì)（2fFD，F(xiàn)actorial Design）適用于因子數(shù)較少的篩選試驗(yàn)，試驗(yàn)包含f個(gè)因子兩水平取值的全部組合，試驗(yàn)數(shù)n=2f。以三因子兩水平全析因設(shè)計(jì)（23設(shè)計(jì)）為例，23設(shè)計(jì)共需要n=23=8個(gè)試驗(yàn)，研究空間（各因子水平取值圍的幾何表述形式）呈立方體，試驗(yàn)點(diǎn)（一次試驗(yàn)中，各因子水平的幾何表述形式）是立方體的各頂點(diǎn)，如圖1。取值-1和 1分別代表因

31、子的低水平和高水平值。在試驗(yàn)設(shè)計(jì)中使用規(guī)變量-1和 1對(duì)應(yīng)于自然變量，一方面可以避免由于物理單位不同帶來(lái)的干擾，另一方面規(guī)變量更容易保證正交性。圖1 23全析因設(shè)計(jì)的幾何表述帶交互效應(yīng)項(xiàng)的線性模型共2f個(gè)參數(shù)，而2f個(gè)試驗(yàn)只能求得一組確切的參數(shù)，無(wú)法估計(jì)隨機(jī)誤差i，判斷各參數(shù)估計(jì)值的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。通過添加中心點(diǎn)、重復(fù)2f個(gè)試驗(yàn)等手段可以得到隨機(jī)誤差的估計(jì)，但不引入額外試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析仍然可行，而且廣泛應(yīng)用。效應(yīng)稀疏原則36（sparsity of effect principle）假定模型中不為零的參數(shù)應(yīng)當(dāng)占少數(shù)，而其余本應(yīng)為零的參數(shù)之所以在一次估計(jì)中顯現(xiàn)出接近零而不為零的數(shù)值，是隨機(jī)誤差的體現(xiàn)

32、，可用于估計(jì)隨機(jī)誤差。正態(tài)概率圖、半正態(tài)概率圖等定性方法結(jié)合定量方法，可以用于推斷各模型參數(shù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。B.兩水平分式析因設(shè)計(jì)兩水平分式析因設(shè)計(jì)（ 2f-rFFD，F(xiàn)ractional Factorial Design）通過一套運(yùn)算規(guī)則，將全析因設(shè)計(jì)分成2r組，每組試驗(yàn)數(shù)為全析因設(shè)計(jì)的1/2r。試驗(yàn)實(shí)際進(jìn)行的組數(shù)和各組的優(yōu)先順序取決于對(duì)具體問題的理解和已經(jīng)得到的試驗(yàn)結(jié)果。以23-1FFD為例，選取因子A，B，C取值乘積為 1的一組試驗(yàn)，這組試驗(yàn)數(shù)為23試驗(yàn)的一半，稱為生成元（generator）為I= ABC的主分式，幾何表述如圖2實(shí)心點(diǎn)。而生成元I=-ABC的設(shè)計(jì)稱為I= ABC的互補(bǔ)（

33、plementary）分式，幾何表述如圖2空心點(diǎn)。圖2 23-1全析因設(shè)計(jì)的幾何表述實(shí)心點(diǎn)：主分式I= ABC；空心點(diǎn)：互補(bǔ)分式I=-ABC帶交互效應(yīng)項(xiàng)的線性模型共2f個(gè)參數(shù)，而2f-r個(gè)試驗(yàn)不可能求得一組確切的參數(shù)。FFD方法將模型中的參數(shù)按一定模式相互混淆（confound），常用分辨率（resolution）的概念評(píng)價(jià)模型一次項(xiàng)系數(shù)和一階交互項(xiàng)系數(shù)的混淆程度。如果有把握確信部分參數(shù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，則可以得到對(duì)其余參數(shù)的粗略估計(jì)。如果主分式的結(jié)果不足以得到明朗的結(jié)果，可以根據(jù)已開展試驗(yàn)的混淆模式，有針對(duì)地選擇互補(bǔ)分式序貫地開展試驗(yàn)，消除不明朗的混淆。C. Plackett-Burman設(shè)計(jì)

34、Plackett-Burman設(shè)計(jì)（PBD，Plackett-Burman Design）37通過構(gòu)造正交矩陣的方法，選取全析因設(shè)計(jì)中的部分試驗(yàn)，允許在試驗(yàn)數(shù)n為四的倍數(shù)時(shí)（如 n=4,8,12,16,20,24），研究至多n-1個(gè)因子的效應(yīng)。當(dāng)n=2k=2f-r時(shí)，PBD等價(jià)于2f-r的FFD，所以PBD的應(yīng)用場(chǎng)景在n=12,20,24,28,36的情況。例如，36個(gè)試驗(yàn)的PBD可用于32、33、34和35個(gè)因子的篩選試驗(yàn)，但31因子的篩選試驗(yàn)則適用于231-26的FFD。PBD要求的試驗(yàn)數(shù)少，保證一次項(xiàng)系數(shù)的正交性。等價(jià)于選用最簡(jiǎn)單的公式（1）模型來(lái)近似真實(shí)函數(shù)，精確度低。響應(yīng)曲面刻畫設(shè)計(jì)

35、從篩選試驗(yàn)中得到對(duì)響應(yīng)變量有顯著影響的因子，將其中的類別型變量（如果有）取值固定在有利水平，而連續(xù)型變量參與響應(yīng)曲面刻畫試驗(yàn)，在指定的預(yù)測(cè)精確度要求下，得到這些因子與響應(yīng)變量的函數(shù)關(guān)系。響應(yīng)曲面刻畫試驗(yàn)設(shè)計(jì)與篩選試驗(yàn)設(shè)計(jì)的原理相同，并且可以在篩選試驗(yàn)的基礎(chǔ)上序貫進(jìn)行。響應(yīng)曲面刻畫試驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn)?zāi)Ｐ透鼮閺?fù)雜，常采用帶常數(shù)項(xiàng)、一次項(xiàng)、一階交互效應(yīng)項(xiàng)和的二階響應(yīng)曲面模型：（8）參數(shù)0，j，jk和jj分別是經(jīng)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷某?shù)項(xiàng)、一次項(xiàng)系數(shù)、一階交互效應(yīng)項(xiàng)系數(shù)和二次項(xiàng)系數(shù)，共p=(f23f 2)/2個(gè)。參與研究的因子一般為兩到三個(gè)，因子取值水平多于兩水平，所需試驗(yàn)數(shù)相對(duì)較多。響應(yīng)曲面刻畫試驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn)?zāi)Ｐ驮谘芯靠臻g

36、更接近真實(shí)函數(shù)，在評(píng)價(jià)預(yù)測(cè)誤差后，可將模型用于預(yù)測(cè)研究空間指定點(diǎn)處的平均響應(yīng)，但不宜將模型適用性外推到研究空間之外。A.多水平全析因設(shè)計(jì)多水平全析因設(shè)計(jì)（LfFD）包含所有因子各水平取值的全部組合，試驗(yàn)數(shù)n=Lf。以三因子三水平全析因設(shè)計(jì)（33設(shè)計(jì)）為例，33設(shè)計(jì)共需要n=33=27個(gè)試驗(yàn)，研究空間呈立方體，試驗(yàn)點(diǎn)是各因子低（-1）、中（0）、高（ 1）三水平取值的組合，如圖3。圖3 33全析因設(shè)計(jì)的幾何表述多水平全析因設(shè)計(jì)的主要優(yōu)點(diǎn)是正交性，缺點(diǎn)是試驗(yàn)規(guī)模龐大。例如，33設(shè)計(jì)的模型共10個(gè)參數(shù)，用27個(gè)試驗(yàn)估計(jì)10個(gè)參數(shù)，不經(jīng)濟(jì)。B.中心復(fù)合設(shè)計(jì)中心復(fù)合設(shè)計(jì)（CCD，Central posi

37、te Design）是最常用的響應(yīng)曲面刻畫設(shè)計(jì)，可由一個(gè)兩水平的全析因設(shè)計(jì)（2f個(gè)試驗(yàn)）序貫產(chǎn)生。在兩水平的全析因設(shè)計(jì)中加入星點(diǎn)設(shè)計(jì)（star point，又稱為軸點(diǎn)”，2f個(gè)試驗(yàn)）和nc個(gè)中心點(diǎn)，試驗(yàn)數(shù)n=2f2f nc。星點(diǎn)設(shè)計(jì)的試驗(yàn)點(diǎn)在穿過中心點(diǎn)的各因子軸上，取值水平為-和 ，|=1時(shí)，設(shè)計(jì)稱為中心復(fù)合表面設(shè)計(jì)（FCCD，F(xiàn)ace-centred CCD）。|=(2f)1/4時(shí)，設(shè)計(jì)稱為可旋轉(zhuǎn)的中心復(fù)合設(shè)計(jì)（RCCD，Rotatable CCD）。以三因子的CCD為例，CCD包含23全析因設(shè)計(jì)，試驗(yàn)點(diǎn)是各因子低（-1）、高（ 1）兩水平取值的組合。星點(diǎn)設(shè)計(jì)在穿過中心點(diǎn)的各因子軸上，取值水

38、平為-和 。|=1時(shí)為FCCD，幾何表述如圖4A。|=23/4時(shí)為RCCD，幾何表述如圖4B。RCCD的優(yōu)點(diǎn)是，對(duì)于研究空間所有與中心點(diǎn)等距的試驗(yàn)點(diǎn)，響應(yīng)變量的預(yù)測(cè)方差相等。而缺點(diǎn)是每個(gè)因子有五個(gè)試驗(yàn)水平，相比FCCD復(fù)雜。圖4 三因子中心復(fù)合表面設(shè)計(jì)和可旋轉(zhuǎn)的中心復(fù)合設(shè)計(jì)的幾何表述A：中心復(fù)合表面設(shè)計(jì)；B：可旋轉(zhuǎn)的中心復(fù)合設(shè)計(jì)C.三因子Bo*-Behnken設(shè)計(jì)三因子Bo*-Behnken設(shè)計(jì)38（BBD，Bo*-Behnken Design）試驗(yàn)點(diǎn)位于23全析因設(shè)計(jì)所構(gòu)造的立方體棱的中點(diǎn)，加上nc個(gè)中心點(diǎn)，試驗(yàn)數(shù)n=12 nc。圖5展示了三因子的BBD的幾何表述。當(dāng)立方體頂點(diǎn)處因條件限制不

39、能作為試驗(yàn)點(diǎn)時(shí)，BBD就顯示出優(yōu)勢(shì)。圖5 三因子Bo*-Behnken設(shè)計(jì)的幾何表述D.均勻外殼設(shè)計(jì)均勻外殼設(shè)計(jì)39（USD，Uniform Shell Design）又稱為Doehlert設(shè)計(jì)”，常見兩因子和三因子的USD。兩因子USD的試驗(yàn)點(diǎn)在研究空間呈正六邊形，試驗(yàn)數(shù)n=7。而三因子USD的試驗(yàn)點(diǎn)呈立方八面體，試驗(yàn)數(shù)n=13。圖6展示了兩因子USD的幾何表述。以正六邊形外接圓圓心為試驗(yàn)中心點(diǎn)。中心點(diǎn)與外接圓上所有試驗(yàn)點(diǎn)等距，且圓上所有試驗(yàn)點(diǎn)之間等距。三因子USD具有類似性質(zhì)。圖6 兩因子均勻外殼設(shè)計(jì)的幾何表述和研究空間拓展優(yōu)勢(shì)的示意圖USD的優(yōu)點(diǎn)在于，其研究空間易向多個(gè)方向拓展，而不用重

40、新開展所有試驗(yàn)。圖6展示了兩因子USD設(shè)計(jì)研究空間的拓展優(yōu)勢(shì)。向六個(gè)方向拓展，只需要做三個(gè)額外的試驗(yàn)。最優(yōu)設(shè)計(jì)前文介紹的經(jīng)典設(shè)計(jì)，試驗(yàn)點(diǎn)在研究空間均有固定的分布樣式。當(dāng)實(shí)際情況限制使用任何經(jīng)典設(shè)計(jì)時(shí)，可以從研究空間中可行的候選試驗(yàn)點(diǎn)中選取部分開展試驗(yàn)。一些統(tǒng)計(jì)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)提供了選取試驗(yàn)點(diǎn)的依據(jù)，這些設(shè)計(jì)被稱為最優(yōu)設(shè)計(jì)（OD，Optimal Design）。其中，D-最優(yōu)設(shè)計(jì)40最常見，遵循D-最優(yōu)標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)計(jì)對(duì)模型參數(shù)的估計(jì)有最大的整體精度”。的聯(lián)合置信區(qū)間衡量估計(jì)值的精確度。在給定置信度下，的聯(lián)合置信區(qū)間邊界，對(duì)于兩個(gè)參數(shù)為橢圓（圖7），對(duì)于三個(gè)參數(shù)為橢圓體，對(duì)于三個(gè)以上參數(shù)，可想象為高維空間中的超

41、橢圓體。超橢圓體體積衡量參數(shù)估計(jì)的整體精度。圖7 2個(gè)參數(shù)數(shù)在一次估計(jì)中構(gòu)造的聯(lián)合置信區(qū)間示意圖A：參數(shù)估計(jì)值間獨(dú)立（正交）；B：參數(shù)估計(jì)值間相關(guān)（非正交）在其余條件不變時(shí)，超橢圓體體積的平方正比于矩陣(*T*)-1的行列式|(*T*)-1|。從研究空間中的候選試驗(yàn)點(diǎn)中選取n個(gè)試驗(yàn)點(diǎn)，其中使得|(*T*)-1|最小的組合稱為試驗(yàn)數(shù)為n時(shí)的D-最優(yōu)設(shè)計(jì)。D-最優(yōu)設(shè)計(jì)常用于因子篩選和響應(yīng)曲面刻畫?；炝显O(shè)計(jì)在混料設(shè)計(jì)41（MD，Mi*ture Design）中，因子為各成分占比。各成分占比不能在研究空間自由取值，代數(shù)和應(yīng)為100%。如果對(duì)各成分占比沒有單獨(dú)的約束，則最常用單純型混料設(shè)計(jì)42（SMD，

42、Simple* Mi*ture Design，又稱為Scheffes設(shè)計(jì)”）。對(duì)于f個(gè)成分，SMD研究空間可以用（f-1）維空間的正f面體表示。例如，兩成分的研究空間為一條線段，三成分為正三角形，四成分為正四面體。圖8展示了三成分混料設(shè)計(jì)幾何表述的坐標(biāo)系統(tǒng)。正三角形頂點(diǎn)代表單一成分，三邊代表兩種成分的混合，正三角形任意點(diǎn)代表三種成分的混合?；旌衔镏?成分的占比等于試驗(yàn)點(diǎn)到該成分頂點(diǎn)對(duì)邊的距離與正三角形高之比。圖8 三成分混料設(shè)計(jì)幾何表述的坐標(biāo)系統(tǒng)SMD根據(jù)試驗(yàn)點(diǎn)的選取規(guī)則可分為兩類，單純型網(wǎng)格設(shè)計(jì)（simple* lattice design）和單純型重心設(shè)計(jì)（simple* centroid

43、 design）。f個(gè)成分的f,m單純型網(wǎng)格設(shè)計(jì)的試驗(yàn)點(diǎn)由每個(gè)成分以下占比的所有可能的組合構(gòu)成，共n=(f m-1)/m!(f-1)!個(gè)試驗(yàn)點(diǎn)。如3,2的單純型網(wǎng)格設(shè)計(jì)，六個(gè)試驗(yàn)點(diǎn)分別為：圖9A展示了3,2單純型網(wǎng)格設(shè)計(jì)的幾何表述。f個(gè)成分的單純型重心設(shè)計(jì)有2f-1個(gè)試驗(yàn)點(diǎn)，對(duì)應(yīng)(1,0,.,0)的f個(gè)組合， 的 個(gè)組合，的個(gè)組合，以此類推，最后一項(xiàng)為重心 。圖9B展示了f=3的單純型重心設(shè)計(jì)的幾何表述。圖9 三成分單純型網(wǎng)格設(shè)計(jì)和單純型重心設(shè)計(jì)的幾何表述A：3,2單純型網(wǎng)格設(shè)計(jì)；B：f=3單純型重心設(shè)計(jì)混料設(shè)計(jì)常用的經(jīng)驗(yàn)?zāi)Ｐ桶ǎ阂浑A模型：（9）二階模型：（10）完全三階模型：（11）特殊三

44、階模型：（12）所有模型均包含的約束。成分篩選時(shí)可使用一階模型等簡(jiǎn)單模型，而成分刻畫則應(yīng)當(dāng)選取精度更高的高階模型。如果各成分占比有單獨(dú)約束，例如設(shè)定每個(gè)成分占比的上下限，常根據(jù)個(gè)案，用極端頂點(diǎn)設(shè)計(jì)（e*treme vertices design）和D-最優(yōu)設(shè)計(jì)等方法選取試驗(yàn)點(diǎn)。試驗(yàn)設(shè)計(jì)的其它考慮點(diǎn)盡管一些計(jì)算機(jī)軟件可以輔助生成試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案、分析試驗(yàn)結(jié)果，但影響試驗(yàn)結(jié)論可靠性的一些關(guān)鍵因素取決于試驗(yàn)設(shè)計(jì)者而非軟件，這些因素包括對(duì)配方和工藝中具體問題的理解，選取合適的響應(yīng)變量、影響因子和研究空間，并選擇恰當(dāng)?shù)哪Ｐ秃驮O(shè)計(jì)方案。至2.1.5小結(jié)綜述了試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原理以及經(jīng)典的模型和設(shè)計(jì)，但可選用的模

45、型、設(shè)計(jì)和方法論不限于此。如調(diào)優(yōu)運(yùn)算理論4344（evolutionary operation）主可以不專門開展試驗(yàn)，通過正常生產(chǎn)中對(duì)影響因子有計(jì)劃地微小調(diào)整，估計(jì)出因子的效應(yīng)。超飽和設(shè)計(jì)45（super-saturated design）允許試驗(yàn)數(shù)少于需要估計(jì)的參數(shù)個(gè)數(shù)，得出對(duì)參數(shù)盡量可靠的估計(jì)。需要同時(shí)優(yōu)化多個(gè)響應(yīng)變量時(shí)，可以用滿意度函數(shù)46（desirability function）等方法。試驗(yàn)中如果存在的可測(cè)且可控的干擾因子，區(qū)組設(shè)計(jì)（blocking）可以檢驗(yàn)和排除干擾，經(jīng)典的區(qū)組設(shè)計(jì)包括成組t檢驗(yàn)（paired t test），隨機(jī)化完全區(qū)組設(shè)計(jì)，拉丁方設(shè)計(jì)，希臘-拉丁方設(shè)計(jì)，平

46、衡不完全區(qū)組設(shè)計(jì)，嵌套和裂區(qū)設(shè)計(jì)等（nested and split-plot design）等。試驗(yàn)中如果存在的可測(cè)而不可控的干擾因子，協(xié)方差分析（ANCOVA，ANalysis of COVAriance）等方法可用于檢驗(yàn)和排除干擾47。2.2統(tǒng)計(jì)工藝控制統(tǒng)計(jì)工藝控制是質(zhì)量源于生產(chǎn)”階段常用的質(zhì)量管理方法。生產(chǎn)過程中始終存在生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量的波動(dòng)，這些波動(dòng)可分為固有的自然波動(dòng)，和因物料不良、人員疏失、機(jī)械故障等引起的異常波動(dòng)?？刂茍D（control chart）是統(tǒng)計(jì)工藝控制的核心方法，用于監(jiān)測(cè)和識(shí)別異常波動(dòng)，指導(dǎo)人為調(diào)查干預(yù)或自動(dòng)反饋控制，使工藝保持在僅有自然波動(dòng)的受控狀態(tài)，并促使工藝

47、能力持續(xù)改進(jìn)?？刂茍D理論最早于20世紀(jì)20年代由Shewhart提出，一系列原理類似的控制圖被統(tǒng)稱為Shewhart控制圖。本節(jié)綜述Shewhart控制圖的基本原理，以及常用的Shewhart控制圖和復(fù)雜控制圖?；驹鞸hewhart控制圖的原理是基于樣本的統(tǒng)計(jì)推斷，核心思想是方差分析。例如，考察經(jīng)壓片工藝得到的片芯重量 y（g），假設(shè)片芯重量符合統(tǒng)計(jì)模型：（13）其中，a是取樣次數(shù)，n是每次取樣的樣本量。*ij是第i時(shí)刻取樣的第j片片芯重量。是穩(wěn)定工藝下的總平均片重。i是第i時(shí)刻工藝相對(duì)于的偏移量。i是隨機(jī)誤差項(xiàng)。如果取樣的各個(gè)時(shí)刻沒有發(fā)生異常波動(dòng)，則不同時(shí)刻的樣本之間，片重平均值的波動(dòng)應(yīng)

48、當(dāng)是自然波動(dòng)以取樣誤差形式的體現(xiàn)，可以通過方差分析等方法檢驗(yàn)?？刂茍D理論是上述統(tǒng)計(jì)模型的可視化表現(xiàn)和發(fā)展。建立控制圖的一般流程為：（1）確定控制圖類型、控制的參數(shù)h（例如樣本中片重的平均值、方差、標(biāo)準(zhǔn)差、極差等）、取樣間隔t、取樣次數(shù)a和每次取樣的樣本量n；（2）開展生產(chǎn)，按取樣方案取樣、檢驗(yàn)并記錄結(jié)果（或從歷史數(shù)據(jù)中得到）；（3）按照規(guī)程計(jì)算中心線（CL，Central Line）、控制下限（LCL，Lower Control Limit）和控制上限（UCL，Upper Control Limit）；（4）檢查是否有任何點(diǎn)超出控制限，或顯現(xiàn)出有規(guī)律的圖樣48，從而揭示可能的異常波動(dòng)和異常趨勢(shì)

49、。調(diào)查確定異常波動(dòng)的發(fā)生及來(lái)源，去除超出控制限的點(diǎn)后，重新計(jì)算CL，LCL和UCL；（5）重復(fù)（4），直到所有點(diǎn)落在控制限，完成控制圖的建立；（6）用建立的控制圖監(jiān)測(cè)工藝，如果后續(xù)點(diǎn)不存在異常波動(dòng)或異常趨勢(shì)，則稱工藝處在統(tǒng)計(jì)工藝受控狀態(tài)”?？刂茍D理論以取樣和統(tǒng)計(jì)推斷為基礎(chǔ)，無(wú)法避免兩類統(tǒng)計(jì)學(xué)錯(cuò)誤發(fā)生。第I類錯(cuò)誤是誤報(bào)錯(cuò)誤（又稱假陽(yáng)性、生產(chǎn)者風(fēng)險(xiǎn)），即*次取樣得到超出控制限的結(jié)果，但實(shí)際上工藝并無(wú)異常情況發(fā)生。得到超出控制限的結(jié)果完全是由取樣誤差引起的極端偶然事件，這一類錯(cuò)誤將耗費(fèi)調(diào)查異常情況的資源，將發(fā)生率記作。第II類錯(cuò)誤是漏報(bào)錯(cuò)誤（又稱假陰性、消費(fèi)者風(fēng)險(xiǎn)），即雖然已經(jīng)發(fā)生異常情況，參數(shù)h發(fā)

50、生了大小為h的偏離，但取樣仍然有可能得到在控制限的結(jié)果。這一類錯(cuò)誤可能給下游生產(chǎn)和最終消費(fèi)者帶來(lái)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，將發(fā)生率記作。對(duì)于正態(tài)分布的i，實(shí)踐中常根據(jù)3控制限”的原則建立控制限，即將控制上下限設(shè)定在距離中心線3處，此時(shí)有確定的誤報(bào)率0.0027。應(yīng)當(dāng)根據(jù)對(duì)產(chǎn)品和工藝的認(rèn)識(shí)、質(zhì)量屬性的關(guān)鍵程度，選擇恰當(dāng)?shù)娜娱g隔t、取樣次數(shù)a和樣本量n制定控制圖，將兩類統(tǒng)計(jì)學(xué)錯(cuò)誤控制在與風(fēng)險(xiǎn)相適應(yīng)的合理圍?？刂茍DA. Shewhart控制圖Shewhart控制圖適用于監(jiān)測(cè)較大工藝漂移（1.5 ），根據(jù)樣品檢驗(yàn)結(jié)果的變量類型可分為連續(xù)型變量的Shewhart控制圖（表2）和類別型變量的Shewhart控制圖（表3

51、）。表2 監(jiān)測(cè)連續(xù)型變量、較大工藝漂移常用的Shewhart控制圖類型觀測(cè)參數(shù)樣本量統(tǒng)計(jì)分布-R一次取樣檢驗(yàn)中工藝或質(zhì)量指標(biāo)觀測(cè)值的均值和極差通常1n10（漸近）正態(tài)分布-s一次取樣檢驗(yàn)中工藝或質(zhì)量指標(biāo)觀測(cè)值的均值和標(biāo)準(zhǔn)差通常n10（漸近）正態(tài)分布I-MR一次取樣檢驗(yàn)中工藝或質(zhì)量指單獨(dú)觀測(cè)值和移動(dòng)極差n=1正態(tài)分布表3監(jiān)測(cè)類別型變量、較大工藝漂移常用的Shewhart控制圖類型觀測(cè)參數(shù)樣本量統(tǒng)計(jì)分布p一次取樣得到的n個(gè)樣品中，不合格樣品百分比n1 樣本量可變二項(xiàng)分布，漸近正態(tài)分布np一次取樣得到的n個(gè)樣品中的不合格樣品數(shù)n1 樣本量固定二項(xiàng)分布，漸近正態(tài)分布c一次取樣得到的n個(gè)樣品中的缺陷個(gè)數(shù)

52、，一個(gè)樣品可以存在多個(gè)缺陷n1 樣本量固定泊松分布，漸近正態(tài)分布u單位樣本量的缺陷個(gè)數(shù)，一個(gè)樣品可以存在多個(gè)缺陷n1 樣本量可變泊松分布，漸近正態(tài)分布B.其它控制圖累積和控制圖49（CuSum，Cumulative Sum）和指數(shù)加權(quán)移動(dòng)平均控制圖50（EWMA，E*ponentially-Weighted Moving Average）用于監(jiān)測(cè)微小工藝漂移51（1.5 ），正日益受到重視。兩種方法不僅計(jì)算當(dāng)前樣本的觀測(cè)值，還將歷史樣本的觀測(cè)值累積考慮，故對(duì)微小工藝漂移的監(jiān)測(cè)比Shewhart控制圖更加敏感，但對(duì)較大漂移和個(gè)別異常點(diǎn)而言，CuSum和EWMA控制圖不如Shewhart控制圖有效

53、。對(duì)于隨機(jī)誤差互不獨(dú)立的自相關(guān)參數(shù)，可根據(jù)自回歸移動(dòng)平均模型（ARIMA，Autoregressive Integrated Moving Average model）等時(shí)間序列模型，或移動(dòng)中心線指數(shù)加權(quán)移動(dòng)平均控制圖（MC-EWMA，Moving Center-line EWMA）等方法建立控制圖52。對(duì)于多個(gè)相互相關(guān)的變量，可以采用多元控制圖方法同時(shí)控制。多元控制圖是Shewhart控制圖的推廣形式，基于隨機(jī)向量*服從多元正態(tài)分布的假設(shè)，用類似的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法可以得到相應(yīng)的多元均值控制圖（Hotelling T2控制圖）、廣義方差（generalized variance）控制圖5354、多元

54、單值控制圖55、多元CuSum控制圖56和多元EWMA控制圖57等。在變量數(shù)目多且相關(guān)關(guān)系復(fù)雜的情況下，可以先通過主成分分析等降維方法，構(gòu)造相互獨(dú)立的隱性變量（latent variable），再根據(jù)隱性變量的統(tǒng)計(jì)分布建立控制圖。多元控制圖的可靠性通常需要大量數(shù)據(jù)的支持，適用于能夠在線測(cè)得大量數(shù)據(jù)的情形。工藝能力工藝能力（process capability）衡量生產(chǎn)工藝滿足質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的能力，常用工藝能力指數(shù)（process capability inde*）和工藝性能指數(shù)（process performance inde*）等指標(biāo)衡量58。A.工藝能力指數(shù)工藝能力指數(shù)又稱短期工藝能力，常用Cp

55、和Cpk兩種。Cp衡量質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限寬度相對(duì)工藝自然波動(dòng)的大小，計(jì)算公式為：（14）其中，LSL和USL分別是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)下限（LSL，Lower Specification Limit）和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)下限（USL，Upper Specification Limit）。是工藝自然波動(dòng)的標(biāo)準(zhǔn)差。當(dāng)工藝均值處在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中心線時(shí)，Cp值與工藝?yán)碚摬缓细衤蕦?duì)應(yīng)。Cp=1意味著質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限在工藝均值上下3的位置，即與控制圖的3控制限重合，對(duì)應(yīng)理論不合格率2700ppm（百萬(wàn)分之，part per million）。Cp=2意味著質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限在工藝均值上下6的位置，對(duì)應(yīng)理論不合格率0.0018ppm，是所謂的6質(zhì)量”。由

56、于未知，用a次取樣得到的a個(gè)樣本標(biāo)準(zhǔn)差或極差的平均值加以修正估計(jì)。得到工藝能力指數(shù)的估計(jì)值，（15）注意，是隨機(jī)變量，服從特定的統(tǒng)計(jì)分布，所以不僅應(yīng)當(dāng)報(bào)告Cp的估計(jì)值，還應(yīng)當(dāng)通過構(gòu)造Cp的置信區(qū)間等方法報(bào)告估計(jì)的精確度。還應(yīng)當(dāng)注意，Cp指標(biāo)能夠反應(yīng)真實(shí)工藝能力的前提是，工藝均值處在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中心線，工藝處在統(tǒng)計(jì)學(xué)受控狀態(tài)，且質(zhì)量屬性的單個(gè)觀測(cè)值服從正態(tài)分布。在工藝均值偏離質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中心線時(shí)，Cp與理論不合格率沒有對(duì)應(yīng)關(guān)系，不能反映真實(shí)工藝能力，可以看作將工藝均值調(diào)整到質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中心線后潛在能夠達(dá)到的工藝能力。當(dāng)不滿足統(tǒng)計(jì)受控和正態(tài)分布前提時(shí)，Cp指標(biāo)將不能提供對(duì)真實(shí)工藝能力的估計(jì)，和對(duì)未來(lái)工藝能力的

57、預(yù)期。在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中心線和控制圖中心線不重疊時(shí)，可以用Cpk衡量工藝能力：（16）其中，是工藝均值，是工藝自然波動(dòng)的標(biāo)準(zhǔn)差。同樣注意，不僅應(yīng)當(dāng)報(bào)告Cpk的估計(jì)值，還應(yīng)當(dāng)報(bào)告估計(jì)的精確度。Cpk指標(biāo)能夠反應(yīng)真實(shí)工藝能力的前提是，工藝處在統(tǒng)計(jì)學(xué)受控狀態(tài)，且質(zhì)量屬性的單個(gè)觀測(cè)值服從正態(tài)分布。B.工藝性能指數(shù)工藝性能指數(shù)又稱長(zhǎng)期工藝能力，常用Pp和Ppk兩種，計(jì)算公式分別與Cp和Cpk相同，區(qū)別在于估計(jì) 的方法。Pp和Ppk進(jìn)一步放棄了工藝處在統(tǒng)計(jì)受控狀態(tài)的前提，將所有取樣觀測(cè)值合并，計(jì)算一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，加以修正用于估計(jì)。Pp和Ppk也是統(tǒng)計(jì)軟件常報(bào)告的指標(biāo)，但解釋能力有限。在工藝不處在統(tǒng)計(jì)受控狀態(tài)時(shí)，Pp

58、和Ppk只能提供回顧性結(jié)論，并不能提供對(duì)未來(lái)工藝能力的預(yù)期。統(tǒng)計(jì)工藝控制的其它考慮點(diǎn)構(gòu)造Shewhart控制圖和評(píng)價(jià)工藝能力時(shí)，如果質(zhì)量屬性的單個(gè)觀測(cè)值不滿足正態(tài)性，在確證并非由于異常波動(dòng)導(dǎo)致后，可以采取數(shù)據(jù)變換等手段，將原始數(shù)據(jù)變換為正態(tài)數(shù)據(jù)后處理。在無(wú)法確證非正態(tài)性的成因時(shí)采用數(shù)據(jù)變換手段處理，是不恰當(dāng)?shù)?。將Shewhart控制圖結(jié)合Western Electric等敏感化規(guī)則（例如，連續(xù)八點(diǎn)在控制中心線同側(cè)，連續(xù)六點(diǎn)單調(diào)上升或下降等）使用于監(jiān)測(cè)微小工藝飄移將增加誤報(bào)率59，建議僅在建立控制圖階段排除異常波動(dòng)和異常趨勢(shì)時(shí)使用這些規(guī)則。監(jiān)測(cè)微小工藝飄移，采用CuSum和EWMA控制圖更合適。

59、盡管一些計(jì)算機(jī)軟件可以輔助生成控制圖，報(bào)告工藝能力，但對(duì)工藝能力的解釋應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎60，確保滿足指標(biāo)的前提，并給出工藝能力的區(qū)間估計(jì)。例如，從一個(gè)穩(wěn)定的工藝中，通過若干次取樣得到總共20個(gè)觀測(cè)值估計(jì)得到 =1.33，似乎工藝能力充足。構(gòu)造其顯著水平=0.05下的置信區(qū)間0.88Cpk1.78?？梢钥闯?，基于20個(gè)觀測(cè)的小樣本得到 =1.33的結(jié)論并不可靠，幾乎不能提供關(guān)于工藝能力真實(shí)水平的任何信息。評(píng)價(jià)工藝能力是否充足沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)61，應(yīng)當(dāng)根據(jù)具體工藝的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)和對(duì)工藝的理解程度，將工藝能力控制在與之適應(yīng)的水平。除Cp，Cpk和Pp，Ppk外，還有Cpm，Cpkm， Ppm，Ppkm等工藝能力指

60、標(biāo)。但用一個(gè)單值指標(biāo)綜合衡量工藝相對(duì)于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的中心性和穩(wěn)健性兩方面能力，始終會(huì)損失部分信息。這些指標(biāo)對(duì)于兩方面能力權(quán)重處理不同，故不同指標(biāo)間通常不能相互比較。2.3驗(yàn)收取樣理論驗(yàn)收取樣是二十世紀(jì)三十到四十年代質(zhì)量源于檢驗(yàn)”階段常用的質(zhì)量管理方法。驗(yàn)收取樣不能從根本上保證質(zhì)量，只能作為預(yù)防嚴(yán)重質(zhì)量偏離發(fā)生的最后一道防線。驗(yàn)收取樣方法是根據(jù)取樣結(jié)果和預(yù)先設(shè)定的判別標(biāo)準(zhǔn)，決定放行或拒收批次的決策理論，理論依據(jù)是概率分布。驗(yàn)收取樣方案根據(jù)質(zhì)量屬性的類別型或連續(xù)型可以分為計(jì)數(shù)取樣（inspection by attributes）和計(jì)量取樣（inspection by variables）。本節(jié)分別介