1、白細(xì)胞分化抗原和黏附分子2021/7/16 星期五1不同譜系(lineage)白細(xì)胞在正常分化、成熟的不同階段以及活化過(guò)程中,出現(xiàn)或消失的細(xì)胞表面標(biāo)記，稱(chēng)為白細(xì)胞分化抗原。TTCRCD4BBCR白細(xì)胞分化抗原表達(dá)細(xì)胞造血細(xì)胞: 白細(xì)胞、 紅系、巨核細(xì)胞、血小板譜系非造血細(xì)胞: 血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞、 神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞等。（leukocyte differentiation antigen, LDA）人白細(xì)胞分化抗原：HLDA2021/7/16 星期五2命名：人-CD；CD1、CD2CD339 動(dòng)物-與人同源的，在CD前加動(dòng)物名稱(chēng)縮寫(xiě)，如OvCD （綿羊Ovine）；BoCD （牛b

2、ovine); CpCD （山羊Caprine）; EqCD（馬Equine) 只有動(dòng)物有的稱(chēng)為WC, BoWC1。分化群，cluster of differentiation,CD：應(yīng)用以單克隆抗體鑒定為主的方法，將來(lái)自不同實(shí)驗(yàn)室的單克隆抗體所識(shí)別的同一白細(xì)胞分化抗原歸為一個(gè)分化群(CD), 以代替分化抗原以往的命名。CD （cluster of differentiation）國(guó)際白細(xì)胞分化抗原的統(tǒng)一命名系統(tǒng)2021/7/16 星期五3人CD分組（HLDA8）分 組 CD（舉例）T細(xì)胞 CD2、CD3、CD4、CD5、CD8、CD28、CD152(CTLA4)、 CD154(CD40L)、

3、CD272(BTLA)、CD278(ICOS)、CD294(CRTH2)B細(xì)胞 CD19、CD20、CD21、 CD40、CD79a(Ig)、CD79b (Ig)、 CD80 (B7-1)、CD86 (B7-2) 、CD267(TACI)、CD268(BAFFR)、 CD269(BCMA)、CD307(IRTA2)髓樣細(xì)胞 CD14、CD35(CR1)、CD64 (FcRI)、CD256(APRIL)、 CD257(BAFF)、CD312(EMR2) 血小板 CD36、CD41(整合蛋白IIb)、CD42aCD42d、CD51(整合蛋白v) 、 CD61 (整合蛋白3) 、CD62P(P選凝素

4、)NK細(xì)胞 CD16 (FcRIII) 、CD56(NCAM-1)、CD94、CD158(KIR)、 CD161(NKR-P1A)、CD314(NKG2D)、CD335(NKp46)、 CD336(NKp44)、CD337(NKp30) 非譜系 CD30、CD32(FcRII)、CD45RA、CD45RO、CD46(MCP)、 CD55(DAF)、CD59、CD252(OX40L)、 CD279(PD1)、 CD281CD284(TLR1-TLR4)、CD289(TLR9)、 CD305(LAIR-1)、 CD306(LAIR-2)、CD319(CRACC) 大致劃分14個(gè)組2021/7/16

5、 星期五4人CD分組（HLDA8）分 組 CD（舉例）黏附分子 CD11a-CD11c、CD15、CD15s(sLx)、CD18 (整合蛋白2) 、 CD29 (整合蛋白1)、CD49aCD49f、CD54(ICAM-1)、 CD62E(E整合蛋白)、CD62L (L整合蛋白)、CD324(E-cadherin)、 CD325(N-cadherin)、CD326(EpCAM)細(xì)胞因子/ CD25(IL-2R)、CD95(Fas)、CD116-CDw137、CD178(FasL)、 趨化因子受體 CD183(CXCR3)、CD184(CXCR4)、CD195(CCR5)、 CD261CD264(

6、TRAIL-R1TRAIL-R4)內(nèi)皮細(xì)胞 CD105(TGF-RIII)、CD106(VCAM-1)、CD140(PDGFR)、 CD144(VE鈣黏蛋白)、CD299(DCSIGN-related)、 CD309(VEGFR2)、JAM1(CD321)、JAM2(CD322) 碳水化合物結(jié)構(gòu) CD15u、CD60aCD60c、CD75、CDw327CDw329(siglec6、7、9)樹(shù)突狀細(xì)胞 CD85(ILT/LIR)、CD273(B7DC)、CD274CD276(B7H1-B7H3) 、 CD302(DCL1)、CD303(BDCA2)、CD304(BDCA4)干細(xì)胞/祖細(xì)胞 CD1

7、33、CD243 基質(zhì)細(xì)胞 CD292(BMPR1A)、CD293(BMPR1B)、 CD331CD334(FGFR1FGFR4)、CD339(Jagged-1)紅細(xì)胞 CD233CD242 2021/7/16 星期五5/HLDA9Workshop/tabid/60/Default.aspxThe 9th International Conference on Human Leukocyte Differentiation Antigens (HLDA9)2021/7/16 星期五6功能：調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的分化和發(fā)育細(xì)胞分離鑒定的表面標(biāo)志參與識(shí)別抗原、捕捉抗原、促進(jìn)免疫細(xì)胞與抗原或免疫分子間的相互

8、作用介導(dǎo)免疫細(xì)胞間、免疫細(xì)胞與基質(zhì)間黏附2021/7/16 星期五7不同類(lèi)型的免疫細(xì)胞在發(fā)育的不同階段可表達(dá)各種特有的分化抗原，它們既是重要的標(biāo)志，又具粘附分子特性，通過(guò)介導(dǎo)免疫細(xì)胞與其他細(xì)胞的相互作用而參與調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的發(fā)育和分化。2021/7/16 星期五8MACSMagnetism-activated cell sorting2021/7/16 星期五910l磁珠(antibody binding) +107細(xì)胞CD4Anti-CD4+2021/7/16 星期五102021/7/16 星期五11Fluorescence Activated Cell SortingFACS2021/7/1

9、6 星期五12Bone marrow cells were stained with IL-5R chain, c-Kit, CD34 and Sca-1 antibodies, as well as a lineage cocktail including CD3, CD4, CD8, B220, Gr-1 and CD19. EoPs were identied as Lin Sca-1 CD34+ IL-5R + c-Kitlow cells. IL-5R: CD125C-kit: CD117CD19 (B cells)Gr-1 (macrophages, NK, neutrophils

10、) Sca-1: stem cell antigen-1,CD31B220: (B cells) CD45R2021/7/16 星期五13A.CD molecules associated with recognition,adhesion and activation of T cell (CD3、CD4 、 CD8 、 CD28 、 CD2 、 CD58 、 CD152 and CD40L)B.CD molecules associated with recognition,adhesion and activation of B cell (CD79a/CD79b 、CD19/CD21/

11、CD81 、CD20 、CD22 、CD40)C.Fc receptor of Ig (CD64/CD32/CD16 、 CD89 and CD23)D. Siglec亞家族常見(jiàn)的CD分子2021/7/16 星期五141.CD molecules associated with recognition, adhesion and activation of T cell MHC- MHC-B7 CD40 CD58 CD2 2021/7/16 星期五15CD3 molecules CD3 molecule(CD3分子通過(guò)鹽橋與TCR形成TCR-CD3復(fù)合物) consist of five ch

12、ain,termed , , , and contain ITAM in the cytoplasmic region function of CD3 molecule :transmit activatory signalITAM combine with TCR TCR-CD3 complex (免疫受體酪氨酸活化基序)2021/7/16 星期五16作用：CD3與TCR或組成TCRCD3復(fù)合體，CD3鏈胞質(zhì)區(qū)磷酸化的ITAM可通過(guò)和SH2結(jié)構(gòu)域結(jié)合，招募ZAP-70等信號(hào)分子，傳遞TCRCD3途徑的信號(hào)。 抗CD3McAb在體外可促進(jìn)T細(xì)胞表達(dá)IL-2R、TNF-,、IFN- 、IL-4等

13、多種CK，誘導(dǎo)非MHC限制的細(xì)胞毒作用，增強(qiáng)T細(xì)胞、LAK、NK細(xì)胞的殺傷腫瘤作用。2021/7/16 星期五172021/7/16 星期五18 CD28 and CD152 (CTLA-4)CD28+ cell -all CD4+ T cell and 50% CD8+ T cell; CTLA-4+ cell - activated T cell*CD28: provide an co-stimulatory signal for T cell* CTLA-4:suppress amplification of activated T cell (bring into play negat

14、ive regulation ） CTLA-4與CD28有一定同源性,配體均為B7家族 binding to B7-1 (CD80) and B7-2 (CD86) on the surface of APC2021/7/16 星期五192021/7/16 星期五20 CD4 and CD8functiontransmembrane glycoproteinco-receptor of T cell*CD4: first and second domains bind to nonpolymorphic region of MHC molecules* CD8: IgV-like domain

15、 of chain binds to nonpolymorphic 3 region of MHCmolecules *介導(dǎo)細(xì)胞間的粘附作用 *參與TCR-CD3信號(hào)傳導(dǎo) APCT細(xì)胞2021/7/16 星期五21 CD2 and CD58 (or LFA-2 and LFA-3) CD2 also called SRBC-R(綿羊紅細(xì)胞受體) smilar structure ligand of CD2-CD58 ligand of CD58-CD2E-玫瑰花環(huán)形成實(shí)驗(yàn)（erythrocyte rosette test）人外周血T淋巴細(xì)胞表面具有綿羊紅細(xì)胞受體 將人淋巴細(xì)胞與綿羊紅細(xì)胞兩者混

16、合 形成以T細(xì)胞為中心,周?chē)じ街鄠€(gè)綿羊紅細(xì)胞的花環(huán)了解機(jī)體細(xì)胞免疫功能2021/7/16 星期五22CD40L(CD154) ligand of CD40 interaction of CD40L with CD40: provide secondary signal for activation of B cell2021/7/16 星期五23* BCR CD79a（Ig） ITAM CD79b（Ig） CD19共受體 CD21（CR2） CD81 CD80（B7-1）APC-T CD86（B7-2） CD40CD40L2、 molecules associated with recog

17、nition, adhesion and activation of B cell2021/7/16 星期五24 CD79a/CD79b (also called Ig/Ig) heterodimer linked by disulfide bond contain ITAM in cytoplasmic region link with BCRBCR complex function (transmit activatory signal )CD40 (belong to TNFRSF) express on mature B cell ligand: CD40L on T cell 202

18、1/7/16 星期五25 Signalling complexconsist of CD19, CD21, and CD81 co-receptor of activation for B cell 信號(hào)復(fù)合物(CD21-receptor of EBV; CD81-receptor of HCV )CD80/CD86 (B7-1 and B7-2 of B7 families) -V-like domain of extramembrane region combines with CD28/CTLA-42021/7/16 星期五262021/7/16 星期五273. 免疫球蛋白Fc受體 CD

19、64FcR IM 、DC ADCC、清除IC CD32FcR IIAM 、粒細(xì)胞調(diào)理 CD16FcR IIIA NK細(xì)胞、M 調(diào)理、ADCC CD89FcR吞噬細(xì)胞調(diào)理、ADCC、炎癥 FcRI肥大、嗜堿細(xì)胞I 型超敏反應(yīng) （ 2） FcRI IB、M調(diào)節(jié)IgE產(chǎn)生 （CD23）BB屬于CD分子的Fc受體有FcR、FcR 、 FcR2021/7/16 星期五28(2)FcR *介導(dǎo)ADCC(CD64,CD16,CD89)和吞噬作用(CD64,CD32,CD16,CD89) *B細(xì)胞表達(dá)的FcrR(胞漿區(qū)有ITIM）介導(dǎo)免疫抑制作用 *FcR介導(dǎo)型超敏反應(yīng) ,FcR 調(diào)節(jié)IgE的合成 IgFc段

20、通過(guò)與FcR結(jié)合介導(dǎo)Ig的生理功能或參與病理?yè)p傷 2021/7/16 星期五294. Siglec亞家族 IgSF中一個(gè)亞家族（至少有12個(gè)成員） 識(shí)別唾液酸化聚糖免疫球蛋白超家族凝集素 （sia-recognizing IgSF lectin 或sialic acid-binding Ig-like lectin） 胞膜外區(qū)V樣區(qū)中存在1個(gè)識(shí)別sia關(guān)鍵的精氨酸殘基 大部分Siglec胞質(zhì)區(qū)有ITIM模體，對(duì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有負(fù)調(diào)控作用 CD22/Siglec2和CD33/Siglec3成為治療腫瘤靶點(diǎn)2021/7/16 星期五30成 員分子量主要表達(dá)細(xì)胞配體(唾液酸化的聚糖)主要功能Siglec1

21、/CD169Sngp185骨髓和外周淋巴器官中巨噬細(xì)胞的一個(gè)亞群Neu5Ac-3Gal1-3(4)GlcNAc NeuAc-3Gal1-3GalNAcT細(xì)胞上CD43和PSGL-1主要結(jié)合粒細(xì)胞譜系,此外還結(jié)合NK、B和CD8+T細(xì)胞Siglec-2/CD22BL-CAMgp140/130B細(xì)胞NeuAc2,6Gal1-4GlcNAc1,CD45胞質(zhì)區(qū)ITIM負(fù)調(diào)控B細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),介導(dǎo)B-B、B-T細(xì)胞間的相互作用，人源化CD22抗體治療非何杰金淋巴瘤和SLE等自身免疫病已進(jìn)入期臨床驗(yàn)證Siglec-3/CD33gp67髓樣單核細(xì)胞前體,髓樣和單核細(xì)胞譜系、單核細(xì)胞、DC和巨噬細(xì)胞NeuAc2

22、-3-Gal1-3(4)GlcNAc NeuAc2-3Gal1-3GalNAc胞質(zhì)區(qū)2個(gè)ITIM可募集SHP-1和SHP-2，調(diào)節(jié)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，如抑制單核細(xì)胞CD64誘導(dǎo)的Ca2+動(dòng)員,人源化CD33抗體可治療急性髓樣細(xì)胞性白血?。ˋML） Siglec-4aMAGgp100膠質(zhì)細(xì)胞,雪旺氏細(xì)胞NeuAc2-3-Gal1-3(4)GalNAc,-型膠原表達(dá)MAG細(xì)胞特異結(jié)合神經(jīng)糖綴合物，參與長(zhǎng)期維持髓鞘質(zhì)和軸索的完整性Siglec-4bSMPNeuAc2-3-Gal1-4GlcNAc-6-sulfate1-4-Gal3-sulfate1-4-Glc1-CeramideSiglec亞家族的組成、表達(dá)

23、、配體及其功能2021/7/16 星期五31成 員 分子量主要表達(dá)細(xì)胞配體(唾液酸化的聚糖)主要功能Siglec-5/CD170 OBBP-1gp140B細(xì)胞,單核細(xì)胞,巨噬細(xì)胞,PMN,髓樣白血病3Gal4GlcNAc 胞質(zhì)區(qū)含有ITIM模體Siglec-6/CD327 OBBP-1gp49B細(xì)胞,胎盤(pán)6GalNAc 胞質(zhì)區(qū)含有ITIM和SLAM樣模體Siglec-7/CD328 AIRM-1gp75NK, CD8+T,粒細(xì)胞,單核細(xì)胞,DC,胎盤(pán)Neu5Ac2-3Gal1-3-HexNAc胞質(zhì)區(qū)含有ITIM模體,可募集SHP-1和SHP-2,轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制信號(hào)，抑制NK細(xì)胞殺傷功能和髓樣細(xì)胞分化

24、Siglec-8嗜酸性粒細(xì)胞嗜堿性粒細(xì)胞6-sulfated-sLexSiglec-9/CD329gp50單核細(xì)胞,PMN,NK,T細(xì)胞,B細(xì)胞,PMN6-sulfated-sLex3Gal4GlcNAc胞質(zhì)區(qū)含有ITIM模體和SLAM樣模體，與Siglec-7協(xié)同抑制TCR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)Siglec-10粒細(xì)胞,B細(xì)胞,NK,單核細(xì)胞,嗜酸性粒細(xì)胞3Gal4GlcNAc胞質(zhì)區(qū)含有ITIM模體，可募集SHP-1和SHP-2 Siglec-11巨噬細(xì)胞3Gal4GlcNAcSiglec-(L1)SV2Siglec亞家族的組成、表達(dá)、配體及其功能AIRM：adhesion inhibitory mole

25、cule；BL-CAM：B lymphocyte cell adhesion molecule；Gal：半乳糖胺；GalNAc：N-乙酰半乳糖胺；GlcNAc: N-乙酰葡糖胺；HexNAc：N-乙酰氨基己糖；MAG：mylin-associated glycoprotein；Neu5Ac：N-乙酰神經(jīng)氨酸；OBBP：obesity-binding protein；sLex：唾液酸化路易斯糖x；Sn：sialioadhesion。 2021/7/16 星期五32黏附分子Adhesion molecules,AM由細(xì)胞產(chǎn)生的、介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞間或細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間相互接觸、識(shí)別、結(jié)合、激活和移行等

26、分子的統(tǒng)稱(chēng)。 特點(diǎn)： 位于細(xì)胞表面或細(xì)胞基質(zhì)中的糖蛋白； 以配體-受體結(jié)合的形式發(fā)揮作用； 參與細(xì)胞的識(shí)別、活化和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等。2021/7/16 星期五33黏附分子的命名和種類(lèi)以功能命名：如細(xì)胞間黏附分子(ICAM)、血管細(xì)胞黏附分子（VCAM）、TCR、LFA-1（Lymphocyte function-associated antigen 1）等。以CD命名：統(tǒng)稱(chēng)為CD抗原/分子。ICAM: CD54VCAM: CD106五個(gè)家族：1.整合素家族2.免疫球蛋白超家族3.選擇素家族4.鈣粘素家族5.粘蛋白樣家族2021/7/16 星期五34 1、整合素家族整合素是膜結(jié)合型的大分子糖蛋白，由和

27、兩個(gè)亞單位（鏈和鏈）經(jīng)非共價(jià)鍵連接組成 。整合素分子的基本結(jié)構(gòu)2021/7/16 星期五351亞家族 VLA-1 VLA-6等6個(gè)成員，主要介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)如膠原、纖粘連蛋白和層粘連蛋白等的相互作用 ； 2 亞家族 稱(chēng)為白細(xì)胞整合素(leukointegrin)，主要參與細(xì)胞-細(xì)胞間相互作用；3亞家族 血小板蛋白 gpIIb/IIIa和v3 (又稱(chēng)VNR，玻連蛋白受體)，是血小板聚集和粘附于內(nèi)皮下的重要介質(zhì) ；7亞家族 47（CD49d/7）和E7（CD103），其配體是表達(dá)于粘膜內(nèi)皮細(xì)胞的MAdCAM-1 。 2021/7/16 星期五36The Integrin Familyinteg

28、rins are dimers of a and b chainsMost bind extracellular matrix proteins (e.g. fibronectin, laminin) but some have transmembrane ligands2021/7/16 星期五372、免疫球蛋白超家族免疫球蛋白超家族（Immunoglobulin superfamily，IgSF）成員的粘附分子是Ca2+非依賴(lài)性跨膜糖蛋白。 淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原-2/3（leukocyte function associated antigen-2/3, LFA-2/LFA-3）細(xì)胞間粘附

29、分子（intercellular adhesion molecule, ICAM）CD44 血管細(xì)胞粘附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1, VCAM-1又稱(chēng) CD106）血小板內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子-1（platelet-endothelial cell adhesion molecule-1, PE-CAM-1，又稱(chēng)CD31）粘膜血管地址素(mucosal vascular addressin -1, MAdCAM-1)2021/7/16 星期五383、選擇素家族 選擇素(selectin)是一組表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板表面的粘附分子，家族中有三個(gè)

30、成員： E-選擇素(CD62E)、L-選擇素(CD62L)和P-選擇素(CD62P) 。選擇素分子的基本結(jié)構(gòu)維持selectin分子構(gòu)型結(jié)合碳水化合物基團(tuán)，是selectin分子的配體結(jié)合部位補(bǔ)體結(jié)合蛋白重復(fù)序列，與補(bǔ)體受體（如CR1、CR2等）和C4結(jié)合蛋白（C4bp)等結(jié)構(gòu)同源。2021/7/16 星期五394、鈣粘素家族 鈣粘素（cadherin）是一組Ca2+ 依賴(lài)的細(xì)胞粘附分子家族，參與建立和維持細(xì)胞-細(xì)胞間的連接，對(duì)維持成熟個(gè)體組織結(jié)構(gòu)及其功能的完整性有重要作用。鈣粘素分子主要有三種：E-鈣粘素、N-鈣粘素和P-鈣粘素。 鈣黏素分子的基本結(jié)構(gòu)5、粘蛋白樣家族 粘蛋白樣家族（muci

31、n-like family）屬新歸類(lèi)的一類(lèi)細(xì)胞粘附分子。該家族包括CD34、GlyCAM-1和PSGL-1三個(gè)成員。 2021/7/16 星期五40淋巴細(xì)胞歸巢(lymphocyte homing)是淋巴細(xì)胞遷移的一種特殊形式，包括：（1）淋巴干細(xì)胞向中樞淋巴器官的歸巢（2）淋巴細(xì)胞向外周淋巴器官的歸巢；（3）淋巴細(xì)胞再循環(huán)，即外周淋巴器官的淋巴細(xì)胞通過(guò)毛細(xì)血管后靜脈進(jìn)入淋巴循環(huán)，以利于免疫細(xì)胞接觸外來(lái)抗原，然后再回到血循環(huán)；（4）淋巴細(xì)胞向炎癥部位(如皮膚,腸道粘膜和關(guān)節(jié)滑膜等炎癥部位)的滲 出。淋巴細(xì)胞歸巢過(guò)程的分子基礎(chǔ)是淋巴細(xì)胞與各組織、器官血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子的相互作用。一般將淋巴 細(xì)

32、胞的粘附分子稱(chēng)為淋巴細(xì)胞歸巢受體（lymphocyte homing receptor,LHR),而將其對(duì)應(yīng)的血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附分子稱(chēng)為地址素（addressin)。Homing and Inflammation2021/7/16 星期五41Lymphocytes traverse HEVs to enter lymph nodesLN section stained with:B220 （B Cell Marker）PNAd (HEV marker) T cell area (paracortex)HEVFollicle or B zone2021/7/16 星期五42Inflammatio

33、ninvolves local release of cytokines and chemokines by tissue cells in response to pathogen products or damagecytokines cause increase in vascular permeability leading to local swelling, increased entry of antibody, complement, etc.cytokines cause increased expression of adhesion molecules on vascul

34、ar endothelium and these work together with chemokines to recruit cells - neutrophils, monocytes, NK cells and, later, effector lymphocytes2021/7/16 星期五43Lymphocyte entry into LN from blood2021/7/16 星期五44Neutrophil extravasation in inflammationBlood flow2021/7/16 星期五452021/7/16 星期五46Chemokines in In

35、flammationThe large number of chemokines and chemokine receptors allows for a significant amount of homing specificity to be imparted by these moleculesExamples: (PARTIAL LIST)Cell typeChemokine ReceptorsLigandsNeutrophilsCXCR1, CXCR2 IL-8, GCP-2, Gro-aEosinophilsCCR1, CCR3Eotaxin, MIP-1a, MCP-3Mono

36、cytesCCR1, CCR2, CCR5MCP-1, 2, 3, 5, RANTES, MIP-1aNave TCCR7, CXCR4SLC(CCL21), SDF-1(CXCL12)Nave BCXCR5, CXCR4, CCR7BLC, SDF-1, SLCTh1 effectorCCR2, CCR5, CXCR3MIP-1a, MCP1, RANTES, IP10Th2 effectorCCR3, CCR4, CCR8Eotaxin, MDC, TARC, I309CD8 effectorCCR2, CCR5, CXCR3MCP1, MIP1a, RANTES, IP10Immatur

37、e DCCCR1,2,3,4,5,6MCP-1, 2, 3, 5, RANTES, MIP-1a(see Zlotnik and Yoshie, Immunity 12, 121 (2000) for standardized chemokine nomenclature)Other chemoattractants: - monocytes, neutrophils are attracted by C5a, fMLP, PAF- Th2 cells, eosinophils, basophils express CRTH2, a receptor for prostaglandin D22

38、021/7/16 星期五47Integrins involved in leukocyte attachment to endotheliumIntegrin LigandsaLb2 ICAM-1, ICAM-2 (ICAM-3)(CD11a/CD18, LFA1)4b1 VCAM-1, MADCAM-1, FN4b7 MAdCAM-1, VCAM-1, FNICAM1 and VCAM1 are constitutively expressed on lymph node HEV and are upregulated on inflammed endotheliumMAdCAM-1 is

39、expressed by HEV in mucosal lymphoid tissues2021/7/16 星期五482021/7/16 星期五49Diapedesis / transendothelial migrationThe forward migration of leukocytes through endothelial junctionsIntegrins may be involved in migration of cells from point of attachment to EC junctions Regulated by several cell adhesio

40、n molecules e.g. JAMs, PECAM1 (CD31), CD99 Can occur at endothelial cell junctions or through the body of the endothelial cell2021/7/16 星期五50ADAM (A Disintegrin And Metalloproteinase) A unified schematic view of paracellular transendothelial migration. 2021/7/16 星期五51A unified schematic view of para

41、cellular transendothelial migration. 2021/7/16 星期五52The animation The Players 2021/7/16 星期五53Leukocytes can cross the endothelium by penetrating the cell cytoplasm2021/7/16 星期五542021/7/16 星期五55淋巴細(xì)胞再循環(huán) 指外周淋巴器官或淋巴組織中的淋巴細(xì)胞經(jīng)淋巴管進(jìn)入血液循環(huán)后，又通過(guò)外周淋巴器官或組織中的毛細(xì)血管后經(jīng)內(nèi)皮小靜脈返回到外周淋巴器官或組織中的循環(huán)過(guò)程。淋巴細(xì)胞再循環(huán)有利于識(shí)別抗原和迅速傳遞信息，使分散

42、各處的淋巴細(xì)胞成為一個(gè)相互關(guān)聯(lián)的有機(jī)整體，使功能相關(guān)的淋巴細(xì)胞共同進(jìn)行免疫應(yīng)答。 2021/7/16 星期五56How do cells exit from lymphoid tissues?MEDULLARY SINUSES2021/7/16 星期五57Serendipitous insights from studies on a novel immunosuppressantFTY720Derived from myriocin, a metabolite of the ascomycete Isaria sinclairiiIsaria sinclairii is an eternal

43、 youth nostrum in traditional Chinese herbal medicineFirst synthesized in 1995Has weak structural similarity to sphingosine多球殼菌素 子囊菌冬蟲(chóng)夏草 2021/7/16 星期五58Chiba et al. “FTY720, a novel immunosuppressant, induces sequestration of circulating mature lymphocytes by acceleration of lymphocyte homing in rat

44、s” J Immunol (1998)Days after FTY720 administration0.1 mg/kg1.0 mg/kg- Also shown by Yagi H et al., to inhibit thymocyte emigration from the thymus.Eur J Immunol. (2000)TDL,thoracic duct lymph2021/7/16 星期五59FTY720 engages S1P receptorsLymph NodeLymphatic vesselT cell 8 hrB cell 16 hrexitFTY720-PSphi

45、ngosine KinaseMandala, Rosen et al. Science (2002)Brinkmann et al. (2002)S1P1(edg1)S1P2(edg5)S1P4(edg6)S1P5(edg8)S1P3(edg3)Sphingosine-1-phosphate (S1P) receptorsagonisticFTY720-PS1PFTY720Immunosuppressant2021/7/16 星期五60Sphingosine 1-phosphate (S1P)Abundant in plasma (1uM) and lymph (0.1uM)Made intr

46、acellulary by all cell types during sphingolipid degradation but only secreted by some cell typesLigand for a family of G-protein coupled receptors (S1P1-5, formerly known as EDG receptors)S1P receptors have roles in blood vessel and heart development SphingosineS1PEthanolamine+HexadecanalSphKS1P ph

47、osphataseS1P lyaseS1P1(edg1)S1P2(edg5)S1P4(edg6)S1P5(edg8)S1P3(edg3)2021/7/16 星期五61Lymphoid OrganS1P1 wtS1P1 ko S1P1 is required intrinsically in lymphocytes for: T cell egress from the thymus T and B cell egress from peripheral lymphoid organs2060100140180BloodSpleenPeripheralLNsMesentericLNsPeyersPatchesLymphwtkoCD4 T% of co-transferred wt controlMatloubian, Lo, Cinamon,Cyster Nature 20042021/7/16 星期五62bloodthymus, spleenS1P1S1PS1P lyaseradiat