1、第二章液體制劑第一節(jié) 概述第二節(jié) 液體制劑的溶劑和附加劑第三節(jié) 低分子溶液劑第四節(jié)高分子溶液劑第五節(jié) 溶膠劑第六節(jié) 混懸劑第七節(jié) 乳劑第八節(jié) 不同給藥途經用液體制劑第一節(jié) 概述一、液體制劑概念二、液體制劑的特點三、液體制劑的質量要求四、液體制劑的分類一、液體制劑概念液體制劑是指藥物分散在適宜的分散介質中制成的以液體形態(tài)的制劑。液體制劑給藥途徑：內服和外用。本章不包括注射劑和浸出制劑二、液體制劑的特點(優(yōu)點） 藥物的分散度大，吸收快，同相應固體劑型比較能迅速發(fā)揮藥效 能減少某些藥物的刺激性，有些固體藥物制成液體制劑后通過調整制劑濃度可減少刺激性易于分劑量，服用方便，特別適用于兒童與老年患者給藥途

2、徑廣泛，可內服，也可外用，液體制劑能夠深入腔道，適于腔道用藥，如灌腸劑、滴鼻劑等缺點 藥物化學穩(wěn)定性問題 物理穩(wěn)定性問題 液體制劑體積較大，攜帶、運輸、貯存都不方便； 水性液體制劑容易霉變，需加入防腐劑，非水溶劑具有一定藥理作用，成本高。穩(wěn)定問題三、液體制劑的質量要求均勻相液體制劑應是澄明溶液；非均勻相液體制劑的藥物粒子應分散均勻，液體制劑濃度應準確；口服的液體制劑應外觀良好，口感適宜；外用的液體制劑應無刺激性；液體制劑應有一定的防腐能力，保存和使用過程不應發(fā)生霉變；包裝容器應適宜，方便患者攜帶和使用。 四、液體制劑的分類（一）按分散系統(tǒng)分類（二） 按給藥途徑分類（一） 按分散系統(tǒng)分類1 均相

3、液體制劑 （1）低分子溶液劑（2）高分子溶液劑2 非均相液體制劑 （1）溶膠劑 （2）乳劑 （3）混懸劑均相液體制劑所形成的體系為單相分散體系，從外觀看是澄明溶液，其中的固體或液體藥物以分子、離子形式分散于液體分散介質中，屬熱力學穩(wěn)定體系。其中的溶質稱為分散相，溶劑稱為分散介質。 2. 非均相液體制劑非均相液體制劑所形成的體系為多相分散體系，其中固體或液體藥物以分子聚集體 (1100nm) ，微粒 (500nm) 或小液滴 (100nm) 分散在分散介質中。屬于不穩(wěn)定體系。（1）溶膠劑 （2）乳劑 （3）混懸劑相界面（二）按給藥途徑分類1.內服液體制劑:如口服液、糖漿劑、合劑等。2. 外用液體

4、制劑:（1）皮膚用液體制劑：如洗劑、搽劑等。（2）五官科用液體制劑：如滴鼻劑、滴眼劑、洗眼劑、含漱劑、滴耳劑等。（3）直腸、陰道、尿道用液體制劑：如灌腸劑、灌洗劑等.第二節(jié) 液體制劑的溶劑和附加劑一、液體制劑常用溶劑二、液體制劑常用附加劑一、液體制劑常用溶劑（一）極性溶劑 1水 2甘油 3.二甲基亞砜（二）半極性溶劑 1.乙醇 2.丙二醇 3聚乙二醇（三）非極性溶劑 1脂肪油 2液體石蠟 3.醋酸乙酯二、液體制劑常用附加劑（一）增溶劑（二）助溶劑（三）潛溶劑（四）防腐劑（五）矯味劑（六）著色劑（七）其它 （一）增溶劑(solubilizer) 增溶(solubilization)：是指某些難溶

5、性藥物在表面活性劑的作用下，在溶劑中（主要指水）溶解度增大并形成澄清溶液的過程。增溶劑：具有增溶能力的表面活性劑稱增溶劑(solubilizer)，被增溶的物質稱為增溶質(solubilizates)。增溶量：每1g增溶劑能增溶藥物的克數稱為增溶量。（二）助溶劑助溶(hydrotropy agent)：系指難溶性藥物與加入的第三種物質在溶劑中形成可溶性分子絡合物、復鹽或分子締合物等，以增加藥物在溶劑中溶解度的過程。第三種物質稱為助溶劑。1. 助溶機理2. 常用助溶劑1. 助溶機理（1） 形成可溶性分子絡合物 例如，碘在水中的溶解度為1：2950，而在10%碘化鉀溶液中可制成含碘5%的水溶液，碘

6、化鉀為助溶劑。I2 + KI KI3 = K+ + I3-（2） 形成復鹽 例如茶堿在水中溶解度為1120，用乙二胺為助溶劑形成氨茶堿，其溶解度為15。（3） 形成分子締合物 例如咖啡因的溶解度為150，用苯甲酸鈉作助溶劑，形成苯甲酸鈉咖啡因，溶解度為11.2。2. 常用助溶劑常用的助溶劑可分為兩大類：一類是一些有機酸及其鈉鹽，如苯甲酸鈉，對氨基苯甲酸等；另一類為酰胺類化合物，如烏拉坦、尿素、煙酰胺、乙酰胺等。（三）潛溶劑(cosolvent)潛溶(cosolvency)當混合溶劑中各溶劑在某一比例時，藥物的溶解度與在各單純溶劑中的溶解度相比，出現極大值，這種現象稱為潛溶，這種溶劑稱為潛溶劑，

7、如苯巴比妥在90%乙醇中有最大溶解度 。圖2-1 苯巴比妥在不同濃度乙醇中的溶解度continue（四）防腐劑常用防腐劑如下： 對羥基苯甲酸酯類 苯甲酸和苯甲酸鈉 山梨酸 苯扎溴胺 其它 對羥基苯甲酸酯類(parabens) 又稱尼泊金類。對羥基苯甲酸酯類有甲酯、乙酯、丙酯和丁酯，是一類優(yōu)良的防腐劑，無毒、無味、無臭、不揮發(fā)、化學性質穩(wěn)定。在酸性、中性溶液中均有效，但在酸性溶液中作用最強，而在弱堿性溶液中作用減弱，這是因為酚羥基解離所致。本品對大腸桿菌作用最強，廣泛用于內服液體制劑中。幾種酯聯(lián)合應用可產生協(xié)同作用，防腐效果更好。以乙、丙酯（11）或乙、丁酯（41）合用時最多，其濃度均為0.01

8、%0.25%。 苯甲酸和苯甲酸鈉可內服也可外用，是一種有效的防腐劑。苯甲酸通常配成20%醇溶液備用。常用濃度為0.03%0.1%。其防腐作用是靠未解離的分子，而其離子無作用。溶液pH值超過5時解離度增大，防腐能力降低。苯甲酸防霉作用較尼泊金為弱，而抗發(fā)酵能力則較尼泊金強。苯甲酸鈉其抑菌機理及pH值對抑菌作用的影響同苯甲酸 山梨酸本品為白色或乳白色針晶或結晶性粉末，有微弱特異臭。微溶于水，溶于乙醇，甘油，丙二醇。山梨酸的防腐作用基于其未解離的分子，在酸性溶液中效果好，pH值4.5最佳。本品在水溶液中易氧化，可加苯酚保護，在塑料容器內活性也會降低。 苯扎溴胺（Benzalkonium Bromid

9、e） 又稱新潔爾滅，為陽離子表面活性劑。本品為無色或淡黃色液體，有芳香氣，似杏仁，味極苦。極易溶于水，溶于乙醇。性質穩(wěn)定，加熱不易分解，對金屬、橡膠、塑料制品無腐蝕作用，不污染衣服。本品毒性低，作用快，刺激性甚微，是一個優(yōu)良的眼用制劑防腐劑，常用濃度為0.010.1%。 其它醋酸氯乙定（chlorhexide acetate）又稱醋酸洗必泰（hibitane），為廣譜殺菌劑，用量為0.02%0.05%；20%的乙醇或30%以上甘油的均有防腐作用；0.05%薄菏油或0.01%的桂皮醛，0.01%0.05%的桉葉油（eucalyptus oil）等也有一定防腐作用。（五）矯味劑 內服液體制劑應味道

10、可口，外觀良好，使患者尤其是兒童樂于服用。1. 甜味劑 2.芳香劑 3. 膠漿劑4. 泡騰劑1. 甜味劑（sweeting agents）（1） 天然甜味劑 蔗糖 甜菊甙（2） 合成甜味劑 糖精鈉 阿司帕坦2. 芳香劑在制劑中有時需要添加少量香料和香精以改善制劑的氣味，這些香料與香精稱為芳香劑，分天然香料和人 工香料兩大類。天然香料包括植物中提取的芳香性揮發(fā)油如檸檬、薄荷揮發(fā)油等以及它們的制劑如薄荷水、復方橙皮醑等，動物性香料如麝香、靈貓香等。人工合成香料如醇、醛、酮、酸、酯等香料，使用最多的是酯類。香精又稱調合香料，其組成包括天然香料、人工合成香料及一定量的溶劑，如蘋果香精、桔子香精、香蕉香

11、精等。3. 膠漿劑膠漿劑由于粘稠，能干擾味蕾的味覺因而可矯味，多用于矯正澀酸味。對刺激性藥物可降低刺激性。在膠漿劑中加入甜味劑如0.02%糖精鈉或0.025%甜菊甙可增加矯味作用。常用的有羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、淀粉、海藻酸鈉、阿拉伯膠、西黃蓍膠、瓊脂、明膠等。4. 泡騰劑制劑中常應用碳酸氫鹽與有機酸（枸櫞酸、酒石酸）作為泡騰劑，遇水后產生CO2。CO2溶于水呈酸性，能麻醉味蕾而矯味，常用于苦味、澀味、咸味制劑與甜味劑、芳香劑配合使用，可得清涼佳味。（六）著色劑著色劑亦稱色素，分天然的和人工合成的兩類，后者又分為食用色素和外用色素。只有食用色素才可作為內服液體制劑的著色劑。1. 天然色素

12、2. 人工合成色素（1） 食用色素 （2） 外用色素 （七）其它（穩(wěn)定劑）有時為了增加液體制劑的穩(wěn)定性，尚需加入pH 調節(jié)劑，抗氧劑，金屬離子絡合劑等，詳見本書第十一章。第三節(jié) 低分子溶液劑 低分子溶液劑系指小分子藥物分散在溶劑中制成的均勻分散的液體制劑，可以口服，也可外用。一、溶液劑二、芳香水劑三、糖漿劑四、醑劑五、甘油劑六、酊劑一、溶液劑溶液劑(solutions)系指藥物溶解于適宜溶劑中制成的供內服或外用的澄清液體制劑。 （一）制備方法（二）舉例1.溶解法2.稀釋法1. 溶解法制備工藝過程具體方法某些藥物配制注意制備工藝過程 附加劑、藥物的稱量溶解濾過質量檢查包裝。具體方法取處方總量3/

13、4的溶劑，處方中如有附加劑或溶解度較小的藥物，應先將其溶解于溶劑中，再加入其它藥物使溶解。有些藥物雖為易溶性藥物，但溶解緩慢，藥物在溶解過程中應采用粉碎、加熱、攪拌等措施；制備的溶液應濾過，并通過濾器加溶劑至全量。制得的溶液劑經質量檢查合格后，應及時分裝、密封、滅菌、貼標簽及進行外包裝。配制注意:易氧化的藥物溶解時，宜將溶劑加熱放冷后再溶解藥物，同時應加適量抗氧劑，以減少藥物氧化對易揮發(fā)性藥物應在最后加入，以免在制備過程中損失；難溶性藥物可加入適當的助溶劑、增溶劑等使其溶解。2. 稀釋法稀釋法是指先將藥物制成高濃度溶液，使用時再用溶劑稀釋至需要濃度。揮發(fā)性藥物濃溶液稀釋過程中應注意揮發(fā)損失。（

14、二）舉例例. 復方碘溶液（compound iodine solution）處方 碘 50g 碘化鉀 100g 蒸餾水 適量 加至 1000ml制法 取碘化鉀，加入蒸餾水100ml溶解配成濃溶液，加入碘攪拌使溶，再加入蒸餾水適量至1000ml，即得。二、芳香水劑芳香水劑(aromatic waters)系指芳香揮發(fā)性藥物 （多半為揮發(fā)油）的飽和或近飽和水溶液。濃芳香水劑：用水與乙醇的混合液作溶劑，制備的含大量揮發(fā)油的溶液稱為濃芳香水劑。芳香水劑主要用作制劑的溶劑和矯味劑，也可單獨用于治療。制備方法1.溶解法 2.稀釋法 3.蒸餾法 三、糖漿劑（syrups)（一）概述（二）質量要求 （三）制備

15、方法 （四）舉例（一）概述糖漿劑 (syrups）系指含有藥物或芳香物質的濃蔗糖水溶液，供口服應用。糖漿劑中的藥物可以是化學藥物，也可以是藥材的提取物。單糖漿：單純蔗糖的飽和水溶液稱單糖漿，簡稱糖漿。單糖漿含糖量為85（g/ml）或67%(g/g）。單糖漿或含糖量高的糖漿劑不易生長微生物，低濃度的糖漿劑特別容易污染和繁殖微生物，必須加防腐劑。 （二）質量要求1. 糖漿劑含蔗糖應不低于65（g/ml）。2. 除另有規(guī)定外，糖漿劑應澄清。在貯存中不得有酸敗、異臭、產生氣體或其它變質現3. 糖漿劑中可加入適宜的附加劑。必要時可添加適量的乙醇，甘油或其它多元醇。如需加入防腐劑，羥苯甲酯類的用量不得超過

16、0.05%，苯甲酸或苯甲酸鈉的用量不得超過0.3%。（三）制備方法 1. 溶解法2. 混合法 （） 熱溶法 （ 2 ）冷溶法（） 熱溶法 加熱 蔗糖 藥物蒸餾水 沸騰 溶解 溶解 過濾 加水至全量 分裝 注意：根據藥物的耐熱性，在適當的溫度時加入藥物，攪拌使溶。 通過濾器加蒸餾水至全量。 分裝于滅菌的潔凈干燥容器中。 在30以下貯存。該法的特點蔗糖溶解速度快，生長期的微生物容易被殺死，糖內含有的某些高分子物質可凝聚濾除，過濾速度快。加熱過久或超過100，特別在酸性下蔗糖易水解轉化成等分子的葡萄糖和果糖（俗稱轉化糖），制品的顏色容易變深。轉化糖具有還原性，可延緩某些藥物氧化變質。此法適于對熱穩(wěn)定

17、的藥物和有色糖漿的制備，如單糖漿等。（2）冷溶法系將蔗糖溶于冷蒸餾水中或含藥的溶液中制成糖漿劑。此法生產周期長，制備過程中容易污染微生物。適用于對熱不穩(wěn)定或揮發(fā)性藥物制備糖漿劑，制備的糖漿劑顏色較淺。 2.混合法混合法系將藥物直接或將藥物溶于新沸過的冷蒸餾水中再與單糖漿混合制成。該法的優(yōu)點是方法簡便，靈活，可大量配制也可小量配制，但所制備的含藥糖漿含糖量較低，要特別注意防腐。其他四、酊劑 (tincture)系指藥物用規(guī)定濃度的乙醇浸出或溶解制成的澄清液體制劑，亦可用流浸膏或浸膏溶解稀釋制成。 五、醑劑(spirits)系指揮發(fā)性藥物的濃乙醇溶液，可供內服或外用。 六、甘油劑(Glycerin

18、s)系指藥物溶于甘油中制成的專供外用的溶液劑。 第四節(jié) 高分子溶液劑 （一）概念（二）高分子溶液的性質（三）高分子溶液的制備 （四）常用的一些高分子材料（一）概念 高分子溶液劑：系指高分子化合物溶解于溶劑中制成的均勻分散的液體制劑。屬于熱力學穩(wěn)定體系。（二）高分子溶液的性質1高分子的荷電性 2高分子的滲透壓 3高分子溶液的粘度與分子量 4高分子溶液的聚結特性5膠凝性 （二）高分子溶液的性質1高分子的荷電性 溶液中高分子化合物結構的某些基團因解離而帶電，有的帶正電，有的帶負電。某些高分子化合物所帶電荷受溶液pH值的影響。R R R pH等電點 pH=等電點 pH等電點NH4+COO-NH4+NH

19、3COO-COOHpHpH（二）高分子溶液的性質2高分子的滲透壓 親水性高分子溶液與溶膠不同，有較高的滲透壓，滲透壓的大小與高分子溶液的濃度有關。3高分子溶液的粘度與分子量 高分子溶液是粘稠性流體，粘稠性大小用粘度表示。根據高分子溶液的粘度來測定高分子化合物的分子量。Continue4高分子溶液的聚結特性 如：向溶液中加入大量的電解質，由于電解質的強烈水化作用，破壞高分子的水化膜，使高分子凝結而沉淀，將這一過程稱為鹽析；向溶液中加入脫水劑，如乙醇、丙酮等也能破壞水化膜而發(fā)生聚結；其他原因，如鹽類、pH值、絮凝劑、射線等的影響，使高分子化合物凝結沉淀，稱為絮凝現象；帶相反電荷的兩種高分子溶液混合

20、時，由于相反電荷中和而產生凝結沉淀。高分子化合物含有大量親水基，能與水形成牢固的水化膜，可阻止高分子化合物分子之間的相互凝聚，使高分子溶液處于穩(wěn)定狀態(tài)。但高分子的水化膜和荷電發(fā)生變化時易出現聚結沉淀。水化膜2. 膠凝性 溫熱條件粘稠性流動的液體 不流動的半固體狀 溫度降低凝膠膠凝（三）高分子溶液的制備高分子的溶解與低分子化合物的溶解不同，其過程緩慢，一般存在兩個階段。第一階段，可溶性高分子剛與溶劑相接觸時，溶劑分子開始擴散進入高分子固體顆粒，顆粒的體積慢慢地膨脹，稱為有限溶脹過程；第二階段，溶脹的顆粒表面的水化高分子開始互相拆開，解脫分子間的纏繞，高分子分散在溶劑中，形成均勻的溶液，稱為無限溶

21、脹過程。根據高分子的溶解特性，當高分子材料剛與溶劑接觸時，就必須通過適當方法使顆粒分散、潤濕及分離，否則易于聚結成團，不利于顆粒溶脹。快速配制高分子溶液的方法大多數水溶性的藥用高分子材料（如聚乙烯醇、羧甲基纖維素鈉）更容易溶于熱水，則應先用冷水潤濕及分散，然后加熱使溶解。羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素這一類的聚合物，在冷水中比在熱水中更易溶解，則應先用8090的熱水急速攪拌，使其充分分散，然后用冷水使其溶脹、分散及溶解。第五節(jié) 混懸劑一、概述二、混懸劑的物理穩(wěn)定性三、混懸劑的穩(wěn)定劑四、混懸劑的制備五、混懸劑的質量評定 一、概述1概念2.制備混懸劑的條件3.混懸劑的質量要求1 概念混懸劑(susp

22、ensions)：系指難溶性固體藥物以微粒狀態(tài)分散在液體分散介質中形成的非均勻的液體制劑 。微粒大小一般在0.510m之間，小者可為0.1m，有的可達50m或更大。分散介質多為水，也可用植物油等。2.制備混懸劑的條件溶解度小或在給定體積的溶劑中不能完全溶解的難溶性藥物；在水中易水解或具有異味難服用的藥物可制成難溶性的鹽或酯等形式應用；為了使藥物產生緩釋作用或使難溶性藥物在胃腸道表面高度分散等，都可設計成混懸劑。但為了安全起見，毒劇藥或劑量小的藥物不宜制成混懸劑。3.混懸劑的質量要求藥物本身的化學性質應穩(wěn)定，在使用或貯存期間含量應符合要求；混懸劑中藥物微粒大小根據用途不同而有不同要求；粒子的沉降

23、速度應緩慢，沉降后不應有結塊現象，輕搖后應迅速均勻分散；應有一定的粘度；外用混懸劑應容易涂布。二、混懸劑的物理穩(wěn)定性混懸劑中的微粒在重力作用下能發(fā)生沉降說明混懸劑是動力學不穩(wěn)定體系；因微粒多在10m以下，分散度較高，粒子間有相互聚結以降低體系表面自由能的趨勢。所以混懸劑也是熱力學不穩(wěn)定體系。 （一）沉降（二）微粒荷電、絮凝與反絮凝（三）微粒長大和晶型轉化（四）分散相的濃度和溫度（一）沉降1. Stokes定律2. Stokes沉降速度定律意義3. 減低沉降的方法1. Stokes定律其沉降速度可用Stokes定律描述：式中，V-沉降速度(cm/s)；r-微粒半徑(cm)；1-微粒的密度(g/m

24、l)；2-分散介質的密度(g/ml)；g-重力加速度(980cm/s2)；-分散介質的粘度(泊=g/cms)?；鞈覄┲兴幬镂⒘Ｅc分散介質間存在密度差。如藥物的密度大于分散介質密度，在重力作用下，靜置時會發(fā)生沉降，相反則上浮。2.Stokes沉降速度定律意義由Stokes沉降速度定律可知，微粒沉降速度與微粒半徑平方、微粒與分散介質的密度差成正比，與分散介質的粘度成反比。混懸劑中微粒的沉降速度要比計算結果小的多。3.減低沉降的方法（增加動力學穩(wěn)定性方法）:最有效的方法是減小微粒半徑。 在一定條件下，r值減小至1/2，V值可降至1/4，但r值不能太小，否則會增加其熱力學不穩(wěn)定性。加入高分子助懸劑，在

25、增加介質粘度的同時，也減小了微粒與分散介質間的密度差，同時微粒吸附助懸劑分子而增加親水性。降低(12)近于零，可獲得V值最小的混懸劑，但實際上很難做到。助懸劑的作用（二）微粒的荷電、絮凝與反絮凝(flocculation and deflocculation)1. -電勢2.微粒與微粒的排斥力與吸引力3.絮凝4.反絮凝1. -電勢 吸附層和擴散層構成的電性相反的電層稱雙電層，兩層之間的電位差為-電位（勢），進入吸附層離子越多，留在擴散層離子越少， -電勢越小。溶液為中性吸附層擴散層負電反離子2.微粒與微粒的排斥力與吸引力混懸劑的微粒與微粒間有靜電斥力（VR)， -電勢升高，微粒間的電荷的排斥力

26、增加， -電勢降低，微粒間的電荷的排斥力減小。同時也存在著吸引力(VA)，即范德華力。當VRVA 微粒不易聚集當 VA VR易聚集圖2-2 混懸劑中粒子間吸引與排斥位能曲線continue當兩個運動的微粒接近時電荷的斥力增大，引力也增大。當混懸劑中兩個微粒間的距離至s點時，引力稍大于斥力，這是粒子間保持的最佳距離，這時粒子形成絮凝狀態(tài)。斥力的相互作用能為正號即A線引力的相互作用能為負號，即B線兩種相互作用能之和為C線當粒子間的距離進一步縮短時，斥力明顯增加，當距離達到m點時斥力最大，微粒間無法達到聚集而處于非絮凝狀態(tài)在此點微粒之間產生強烈的相互吸引，以至于在強引力的作用下擠出粒子間的分散介質而

27、使粒子結餅(caking)，這時就無法再恢復混懸狀態(tài)。 3.絮凝加入適當的電解質，使-電勢降低，以減小微粒間的電荷的排斥力。-電勢降低到一定程度后，混懸劑中的微粒形成疏松的絮狀聚集體，使混懸劑處于穩(wěn)定狀態(tài)?；鞈椅⒘Ｐ纬尚鯛罹奂w的過程稱為絮凝(flocculation)，加入的電解質稱為絮凝劑。為了得到穩(wěn)定的混懸劑，一般應控制-電勢在2025mV范圍內，使其恰好能產生絮凝作用。4.反絮凝向絮凝狀態(tài)的混懸劑中加入電解質（ -電勢升高，增加微粒間的電荷的排斥力），使絮凝狀態(tài)變?yōu)榉切跄隣顟B(tài)這一過程稱為反絮凝。加入的電解質稱為反絮凝劑。同一電解質可以是絮凝劑，也可以是反絮凝劑，只是用量不同。（三）微粒

28、長大和晶型轉化1. 微粒長大 在一般情況下藥物的溶解度與藥物粒子大小無關，但對難溶性藥物，當藥物微粒小于0.1m 時，藥物小粒子的溶解度就會大于大粒子的溶解度。這一規(guī)律可以用Ostwald Freundlich方程式表示：式中，S1-半徑為r1的藥物粒子的溶解度；S2-半徑為r2的藥物粒子的溶解度；-固體溶質與溶劑間的表面張力；-固體藥物的密度；M-分子量；R-氣體常數；T-絕對溫度continue 分子到溶液中回到粒子表面當藥物微粒小于0.1m 時，小微粒溶解度和溶解速度比大微粒大，致使混懸劑在貯存過程中，小微粒逐漸溶解變得愈來愈小，因混懸劑中的溶液是飽和溶液，大微粒在消耗了小微粒后變得愈來

29、愈大，沉降速度加快，微粒沉降到容器底部后緊密排列，底層的微粒受上層微粒的壓力而逐漸被壓緊，使沉降的微粒結餅成塊，振搖時難以再分散。2. 晶型轉化自然界中許多有機藥物存在多晶型，穩(wěn)定性、亞穩(wěn)定型、無定型。外界因素特別是溫度可加速晶型之間的轉化。如由溶解度大的亞穩(wěn)定型轉化成溶解度較小的穩(wěn)定型，導致混懸劑中析出大顆粒沉淀，并可能降低療效。難溶性藥物在研磨粉碎過程中，可生成大量的無定型，在混懸劑中無定型亦能轉化成結晶型，降低溶解度而析出藥物的大顆粒狀結晶。小結在制備混懸劑時，不僅要考慮微粒的粒徑，還應考慮其粒度分布，其分布范圍愈窄愈好；對有多晶型的藥物，應選用較穩(wěn)定的亞穩(wěn)定型或穩(wěn)定型；盡量避免用研磨法

30、減小粒徑。，向混懸劑中加入適量的親水膠（如阿拉伯膠、甲基纖維素等）或表面活性劑（如聚山梨酯80等），能夠延緩或防止微粒增大，如向無味氯霉素混懸劑中加入聚山梨酯80，可增加其穩(wěn)定性。三、混懸劑的穩(wěn)定劑（一）助懸劑（二）潤濕劑（三）絮凝劑和反絮凝劑（一）助懸劑(suspending agents)概念種類助懸劑的概念和作用助懸劑系指能增加分散介質的粘度以降低微粒的沉降速度或增加微粒親水性的附加劑。助懸劑的種類1. 低分子助懸劑2. 高分子助懸劑1. 低分子助懸劑常用的有甘油、糖漿等。甘油多用于外用制劑，親水性藥物的混懸劑可少加，對疏水性藥物應酌情多加。糖漿主要用于內服制劑，兼有矯味作用。2. 高分

31、子助懸劑（1）天然高分子助懸劑（2）半合成或合成高分子助懸劑 (3)硅皂土（4）觸變膠（1）天然高分子助懸劑西黃蓍膠 用量為0.5%1%，是一種既可內服也可外用的助懸劑。阿拉伯膠 常用量為5%15%，因其粘度低，常與西黃蓍膠合用，本品只能作內服混懸劑的助懸劑。海藻酸鈉、桃膠、瓊脂等，主要用于內服混懸劑。（2）半合成或合成高分子助懸劑甲基纖維素(MC)羧甲基纖維素鈉(CMC-Na) 其它如卡波普、聚維酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、葡聚糖等亦可作為助懸劑。（3）. 硅皂土不溶于水或酸，但在水中可膨脹，吸水可達自身重量10倍，形成高粘度的聚合物，以阻止微粒聚集。硅皂土為外用助懸劑。 （4）. 觸

32、變膠 振搖 凝膠 溶膠 等溫互變體系。 靜置觸變膠作助懸劑可使混懸劑中微粒穩(wěn)定地分散在分散介質中，不合并，不沉淀例如2%單硬脂酸鋁溶解于植物油中可形成典型的觸變膠。皂土、硅酸鎂鋁在水中也可形成觸變膠。（二）潤濕劑(wetting agents)潤濕劑系指能增加疏水性藥物微粒與分散介質間的潤濕性，以產生較好的分散效果的附加劑。 潤濕 完全不潤濕 完全潤濕常作為潤濕劑的是HLB值在711之間的表面活性劑，表面活性劑能降低藥物微粒與分散介質之間的界面張力和接觸角，使藥物微粒易于潤濕。常用的潤濕劑是聚山梨酯類、聚氧乙烯蓖麻油類、泊洛沙姆等。（三）絮凝劑和反絮凝劑向混懸劑中加入適量的電解質，使混懸劑微粒

33、的電位降低至一定程度（控制在2025mV）使混懸劑產生絮凝，加入的電解質稱為絮凝劑(flocculating agents)加入電解質使-電位增加，防止發(fā)生絮凝，起這種作用的電解質稱為反絮凝劑( deflocculating agents) 。常用的絮凝劑或反絮凝劑有枸櫞酸鹽、枸櫞酸氫鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、磷酸鹽及氯化物(AlCl3)等。四、混懸劑的制備1. 分散法2. 凝聚法（1）物理凝聚法（2）化學凝聚法1. 分散法將固體藥物粉碎成符合混懸劑要求的微粒，分散于分散介質中制成混懸劑的方法，稱為分散法。1. 分散法 加液研磨：藥物粉碎時加入適當量的液體進行研磨，這種方法稱為加液研磨。加液研

34、磨時，液體滲入微粒的裂縫中降低其硬度，使藥物粉碎得更細，微?？蛇_到0.15m，而干磨所得的微粒只能達550m，加液量通常1份藥物加0.40.6份液體，能產生最大的分散效果。加液研磨可使用處方中的液體，如蒸餾水、糖漿、甘油、液體石蠟等。1. 分散法對于親水性藥物，如氧化鋅、爐甘石等，采用加液研磨法。對于一些質硬或貴重藥物可采用“水飛法”疏水性藥物如硫磺、無味氯霉素等制備混懸劑時。應先將其與潤濕劑研磨，再與其它液體研磨，最后加其余的液體至全量。即將藥物加適量的水研磨至細，再加入大量水攪拌，靜置，傾出上層液體，殘留的粗粒再加水研磨，如此反復，直至符合混懸劑的分散度為止。將上清液靜置，收集其沉淀物，混

35、懸于分散介質中即得?！八w法”可使藥物粉碎到極細的程度。continue例 復方硫磺洗劑(compound sulphur lotion)處方 沉降硫磺 30g 硫酸鋅 30g 樟腦醑 250ml 甘油 100ml 羧甲基纖維素鈉 5g 蒸餾水 適量 共制成 1000mlcontinue制法 取沉降硫磺置乳缽中，加入甘油研磨成細膩糊狀；另將羧甲基纖維素鈉溶于200ml蒸餾水中，在不斷攪拌下緩緩加入乳缽內研勻，移入量器中，慢慢加入硫酸鋅溶液（溶于200ml蒸餾水中），攪勻在攪拌下以細流加入樟腦醑，加蒸餾水至全量，攪勻，即得。continue注解 沉降硫磺為強疏水性質輕藥物，甘油為潤濕劑，使硫磺能

36、在水中均勻分散。 羧甲基纖維素鈉為助懸劑，可增加混懸劑動力學穩(wěn)定性。 樟腦醑系10%樟腦乙醇液，加入時應急劇攪拌，以免樟腦因溶劑改變而析出大顆粒。2. 凝聚法通過物理或化學過程，使分子或離子狀態(tài)的藥物凝聚成不溶性的微粒，再制成混懸劑。（1）物理凝聚法主要指微粒結晶法。選擇適當的溶劑，將藥物制成熱飽和溶液，在急速攪拌下加入另一種不同性質的冷溶劑中，使藥物快速結晶，可得到10m以下的微粒占80%90%的沉淀物，將沉淀物混懸于分散介質中即得到混懸劑。（2）化學凝聚法是利用兩種或兩種以上的化合物進行化學反應生成難溶性藥物微粒，混懸于分散介質中制成混懸劑。為了得到較細的微粒，其化學反應應在稀溶液中進行，

37、同時應急速攪拌。如氫氧化鋁凝膠、磺胺嘧啶混懸劑等用此法制備?；瘜W凝聚法現已少用。五、混懸劑的質量評定（一）微粒大小測定（二）沉降體積比測定（三）絮凝度測定（四）重新分散實驗（五）電位測定（六）流變學測定（一）微粒大小測定混懸劑中微粒大小及其分布不僅關系到混懸劑的質量和穩(wěn)定性，也會影響混懸劑的藥效和生物利用度，所以測定混懸劑中微粒大小及其分布，是評定混懸劑質量的重要指標。常用于測定混懸劑粒子大小的方法有顯微鏡法，庫爾特計數法、沉降法等。（二）沉降體積比測定沉降體積比(sedimentation ratio)是指沉降物的容積與沉降前混懸劑的容積之比。測定方法：除另有規(guī)定外，用具塞量筒量盛供試品l，

38、密塞，搖勻，記下混懸物的開始高度H0，靜置t，記下混懸物的最終高度H，沉降體積比F表示為：continue式中，H0-混懸物的開始高度；H-混懸物的最終高度。F值在01之間，F值愈大，表示沉降物的高度愈接近混懸劑高度，混懸劑愈穩(wěn)定。（三）絮凝度測定絮凝度(flocculation value)是評價混懸劑絮凝程度 的重要參數。其定義為絮凝混懸劑的沉降容積比(F)與去絮凝混懸劑沉降容積比(F)的比值F-絮凝混懸劑的沉降容積比；F-去絮凝混懸劑沉降容積比。表示由絮凝引起的沉降物容積增加的倍數，值愈大，說明混懸劑絮凝效果好，混懸劑愈穩(wěn)定（四）重新分散實驗優(yōu)良的混懸劑經過貯存后再振搖，沉降物應能很快重

39、新分散，這樣才能保證服用時的均勻性和分劑量的準確性。試驗方法：將混懸劑置于帶塞的試管或量筒內，靜置沉降，然后用人工或機械的方法振搖，使沉降物重新分散。再分散性好的混懸劑，所需振搖的次數少或振搖時間短。（五）電位測定電位的高低可表明混懸劑的存在狀態(tài)。一般電位在25mV以下，混懸劑呈絮凝狀態(tài)；電位為5060mV時，混懸劑呈反絮凝狀態(tài)。continue常用電泳法測定混懸劑的電位，電位與微粒電泳速度的關系如下：式中， e介電常數； E外加電場強度（V/cm）；混懸劑的粘度(p)； V微粒電泳速度(cm/s)。continue只要測出微粒的電泳速度，就能方便地計算出電位。常用的測定儀器有顯微電泳儀或電位

40、測定儀。（六）流變學測定用旋轉粘度計測定混懸液的流動曲線。本節(jié)重點一、概述：概念和制備條件二、混懸劑的物理穩(wěn)定性：沉降、絮凝和反絮凝三、混懸劑的穩(wěn)定劑：三種穩(wěn)定劑的概念和種類。四、混懸劑的制備：分散法五、混懸劑的質量評定：沉降容積比和絮凝度第七節(jié) 乳劑一、乳劑的概述二、乳化劑三、乳劑的形成理論四、乳劑的物理穩(wěn)定性五、乳劑的制備六、乳劑的質量評定一、乳劑的概述（一）乳劑的概念（二）乳劑基本組成和類型（三）乳劑種類（四）乳劑的特點（一）乳劑的概念乳劑(emulsions)又稱乳濁液，系指兩種互不相溶的液體，其中一種液體以小液滴狀態(tài)分散在另一種液體中所形成的非均相分散體系。 （二）乳劑基本組成和類型

41、組成：水相、油相，乳化劑。類型：乳劑中一種液體為水或水溶液稱為水相，用W表示，另一種是與水不相混溶的有機液體，統(tǒng)稱為油相，用O表示，小液滴 分散相、內相或不連續(xù)相；另一相 分散介質、外相或連續(xù)相。類型 owW/O型O/W型ow根據分散相的不同，普通乳可分為兩類：水包油型，常簡寫為油/水(O/W)，其中油為分散相，水為分散介質；油包水型，常簡寫為水/油(W/O)，其中水為分散相，油為分散介質。乳劑的類型主要取決于乳化劑的種類、性質及相體積比()。相體積比定義為分散相的容積分數占整個乳劑容積的百分比。表2-2 O/W型乳劑和W/O型乳劑的區(qū)別O/W型乳劑W/O型乳劑外觀通常為乳白色接近油的顏色稀釋

42、可用水稀釋可用油稀釋導電性導電不導電或幾乎不導電 水溶性顏料外相染色內相染色 油溶性顏料內相染色外相染色continue（三）乳劑種類根據粒子大小可分為1. 普通乳：粒徑較大，通常在1100m范圍。2. 亞微乳：粒徑在0.10.5m范圍，常作為胃腸外給藥的載體。靜脈注射脂肪乳應為亞微乳。3.納米乳：粒徑為0.1m以下，外觀上是透明液體。 （四）乳劑的特點乳劑中液滴的分散度很大，有利于藥物的吸收和藥效的發(fā)揮，提高生物利用度；油性藥物制成乳劑能保證劑量準確，而且服用方便，如魚肝油；水包油型乳劑可掩蓋藥物的不良臭味，也可加入矯味劑；外用乳劑可改善藥物對皮膚、粘膜的滲透性，減少刺激性；靜脈注射乳劑注射

43、后分布較快，藥效高，有靶向性。二、乳化劑乳化劑：系指在乳劑制備中能使乳劑容易形成，并使乳劑穩(wěn)定存在的物質。（一）乳化劑的基本要求（二）乳化劑的種類（三）乳化劑的選擇（一）乳化劑的基本要求具有較強的乳化能力。并能在乳滴周圍形成牢固的乳化膜的能力；有一定的生理適應能力，無毒，無刺激性，可以口服，外用或注射給藥；受各種因素的影響小。乳劑處方中除藥物外，常加有許多其它成分，如酸、堿、輔助乳化劑等，乳化劑應不受這些成分的影響。（二）乳化劑的種類1.表面活性劑類2.天然乳化劑3. 固體粉末類4。輔助乳化劑 1. 表面活性劑類這類乳化劑能顯著地降低油水兩相間的界面張力，定向排列在液滴周圍形成單分子膜，故制成

44、的乳劑穩(wěn)定性不如高分子化合物。通常使用混合乳化劑形成復合凝聚膜，增加乳劑的穩(wěn)定性。陰離子型乳化劑非離子型乳化劑陰離子型乳化劑：如硬脂酸鈉、硬脂酸鉀、油酸鈉、油酸鉀、硬脂酸鈣（W/O）、十二烷基硫酸鈉等，常作為外用乳劑的乳化劑。非離子型乳化劑：脂肪酸山梨坦（即span類，司盤，如20，40，60，80等，W/O型）聚山梨酯（即tween類，吐溫，如20，40，60，80等，O/W型）、賣澤（商品名稱為Myrij, 如Myrij 45，49，52等，O/W型）、芐澤類（商品名稱為Brij，如Brij 30，35，O/W型）、泊洛沙姆：Poloxamer，Pluronic O/W型2. 天然乳化劑特

45、點：親水性強，能形成 O/W型乳劑，在液滴周圍能形成穩(wěn)定的多分子膜，增加了乳劑的粘度，增加了乳劑的穩(wěn)定性。 缺點：不能或很少降低兩相間的界面張力，故用量較大，用手工制備乳劑時作功較多。使用這類乳化劑需加入防腐劑。阿拉伯膠，常與西黃蓍膠、果膠、瓊脂、海藻酸鈉等合用。廣泛應用于內服乳劑。西黃蓍膠：乳化能力較差，很少單獨使用明膠：很少單獨使用磷脂本品能顯著降低油水間界面張力，乳化作用強，為O/W型乳化劑，可供內服或外用，精制品可供靜注。 杏樹膠乳化能力和粘度均超過阿拉伯膠，可作為阿拉伯膠的代用品。 3. 固體粉末類這一類乳化劑為微細不溶性固體粉末，能被油水兩相潤濕到一定程度，可聚集在油-水界面形成固

46、體微粒膜。固體粉末乳化劑能形成何種類型的乳劑，決定于固體粉末與水相的接觸面，90則形成W/O型乳劑W/O型乳化劑有氫氧化鈣、氫氧化鋅等。4輔助乳化劑輔助乳化劑乳化能力一般很弱或無乳化能力， 主要是與乳化劑合用增加乳劑的粘度，并能增 強乳化膜的強度，防止乳滴合并，從而增加乳劑的穩(wěn)定性。增加水相粘度的輔助乳化劑：甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、海藻酸鈉、瓊脂、西黃蓍膠、阿拉伯膠、黃原膠、瓜耳膠、果膠、皂土等。增加油相粘度的輔助乳化劑：鯨蠟醇、蜂蠟、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂醇等。（三）乳化劑選擇適宜的乳化劑是制備穩(wěn)定乳劑的關鍵。乳化劑的選擇除考慮其乳化能力外，還應考慮其毒性、刺激性、乳

47、劑的給藥途徑、使用目的、藥物性質及油的種類等。（1）根據乳劑的類型選擇O/W型乳劑應選擇O/W型乳化劑，W/O型乳劑應選擇W/O型乳化劑。 （2）根據乳劑的給藥途徑選擇口服乳劑 選用的乳化劑必須無毒，無刺激性，能形成O/W型乳劑，常用高分子化合物或聚山梨酯類為乳化劑。外用乳劑 選用無刺激性的表面活性劑類及固體粉末類乳化劑，O/W型或W/O型均可。注射用乳劑應選擇磷脂、泊洛沙姆等乳化劑。常用脂肪酸山梨坦和聚山梨酯類等非離子表面活性劑；軟皂、有機胺皂等陰離子表面活性劑亦有應用。（3）根據乳化劑性能選擇乳化劑的種類很多，其性能各不相同，應選擇乳化性能強、性質穩(wěn)定、受外界因素（如酸堿、鹽、pH值等）的

48、影響小、無毒無刺激性的乳化劑。 （3）混合乳化劑的選擇乳化劑混合使用有很多優(yōu)點：可調節(jié)乳化劑的HLB值使其有更好的適應性；增加乳化膜的牢固性；增加乳劑的粘度，提高乳劑的穩(wěn)定性。三、乳劑形成理論（一）降低表面張力（二）形成牢固的乳化膜（三）乳化劑對乳劑的類型的影響（四）相比對乳劑的影響（一）降低表面張力乳劑的分散度越大，新界面增加就越多，表面自由能也愈大，這時乳劑就有巨大的降低界面自由能的趨勢，促使乳滴合并以降低自由能，所以乳劑屬于熱力學不穩(wěn)定分散體系。為保持乳劑的分散狀態(tài)和穩(wěn)定性，必須降低界面自由能，一是乳劑粒子自身形成球形，以保持最小表面積；其次是最大限度地降低界面張力或表面自由能。加入乳化

49、劑的意義在于：乳化劑被吸附于乳滴的界面，使乳滴在形成過程中有效地降低表面張力或表面自由能，有利于形成和擴大新的界面；同時在乳劑的制備過程不必消耗更大的能量，以至用簡單的振搖或攪拌的方法，就能形成具有一定分散度和穩(wěn)定的乳劑。所以適宜的乳化劑，是形成穩(wěn)定乳劑的必要條件。（二）形成牢固的乳化膜 當液滴的分散度很大時，具有很大的吸附能力，乳化劑能被吸附于液滴的周圍，在降低油、水兩相表面張力和表面自由能同時，有規(guī)律地排列在液滴表面形成乳化劑膜，可阻止液滴合并。單分子乳化膜多分子乳化膜固體粉末乳化膜 乳化劑在O/W型乳劑界面形成乳化膜的類型單分子乳化膜表面活性劑類乳化劑被吸附于乳滴表面，有規(guī)律地定向排列，

50、形成單分子乳化劑膜，明顯地降低了表面張力，并可防止液滴相遇時合并，增加了乳劑的穩(wěn)定性。如乳化劑是離子型表面活性劑，則形成的單分子乳化膜是離子化的，由于同種電荷相互排斥而使乳劑更加穩(wěn)定。非離子型表面活性劑作乳化劑所形成的單分子乳化膜，由于從溶液中吸附離子，也可以帶電。多分子乳化膜高分子化合物作乳化劑可以在分散的油滴周圍形成多分子乳化膜。當高分子被吸附在油滴表面時，并不能有效地降低表面張力，但能形成堅固的多分子乳化膜，能有效地阻礙油滴的合并。高分子化合物還可增加連續(xù)相的粘度，有利于提高乳劑的穩(wěn)定性，如明膠、阿拉伯膠等。固體粉末乳化膜固體粉末作乳化劑時，由于它對水相和油相有不同的親和力，因此對油水兩

51、相表面張力有不同程度的降低，在乳化過程中固體粉末被吸附于乳滴表面，形成固體粉末乳化膜，阻止乳滴合并，增加乳劑的穩(wěn)定性。如二氧化硅、硅藻土等。（三）乳化劑對乳劑的類型的影響基本的乳劑類型是O/W型和W/O型。決定乳劑類型的因素很多，最主要是乳化劑的性質和乳化劑的HLB值（親水親油平衡值），其次是形成乳化膜的牢固性、相容積比、溫度、制備方法等。若親水性大則被水相濕潤，降低水的表面張力大，形成O/W型乳劑。若親油性大則被油濕潤，降低油的表面張力大，形成W/O型乳劑。所以乳化劑親油、親水性是決定乳劑類型的主要因素。乳化劑親水性太大，極易溶于水，反而形成的乳劑不穩(wěn)定。（四）相比對乳劑的影響油、水兩相的容

52、積比簡稱相比。制備乳劑時，分散相濃度一般在1050之間，分散相的濃度超過50時，乳滴之間的距離很近，乳滴易發(fā)生碰撞而合并或引起轉相，反而使乳劑不穩(wěn)定。制備乳劑時應考慮油、水兩相的相比，以利于乳劑的形成和穩(wěn)定。四、乳劑的物理穩(wěn)定性（一）分層（二）絮凝（三）轉相（四）合并與破裂（五）酸敗 （一）分層 分層：又稱乳析，是指乳劑在放置過程中出現分散相粒子上浮或下沉的現象。主要原因是由于分散相與分散介質之間存在著密度差。乳化劑的界面膜沒有破壞，輕輕振搖即能恢復成乳劑原來狀態(tài)，故分層是個可逆過程。減慢分層速度常用的方法是：減小乳滴的粒徑，增加分散介質的粘度，降低分散相與分散介質間的密度差。 （二）絮凝乳劑

53、中分散的乳滴發(fā)生可逆的聚集現象，稱為乳劑的絮凝。它是乳劑合并的前奏，表明乳劑穩(wěn)定性降低。但由于乳滴荷電以及乳化膜的存在，阻止了絮凝時乳滴的合并，保持了液滴的完整性。乳劑中的電解質和離子型乳化劑的存在是產生絮凝的主要原因，同時絮凝與乳劑的粘度、相容積比以及流變性有密切關系。 （三）轉相轉相（phase inversion）系指乳劑類型的改變，如由O/W型轉成W/O型或者相反的變化。轉相通常是由于向乳劑中加入另一種物質，使乳化劑性質改變而引起的。如油酸鈉為乳化劑制備的O/W型乳劑中，加入大量氯化鈣后，乳劑可轉成W/O型，轉型原因是 生成的油酸鈣為W/O型乳化劑（四）合并與破裂乳劑的合并是指乳滴周圍的乳化膜破壞，分散相液滴合并成大液滴。合并進一步發(fā)展使乳劑分為油水兩相稱為乳劑的破裂。乳劑的合并、破裂不同于乳劑的分層和絮凝，是不可逆過程，此時乳滴周圍的乳化膜已被破壞，乳滴已合并變大，雖經振搖也不能恢復成原來的乳劑狀態(tài)。（五）酸敗乳劑受外界因素（光、熱、空氣等）及微生物等的作用，使乳劑中的油、乳化劑等發(fā)生變質的現象稱為酸敗。通常需加抗氧劑和防腐劑以防止或延緩酸敗。四、乳劑的制備（一）乳劑的