1、不同種類的ACEI臨床應(yīng)用特點 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院高血壓科余振球血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）是治療高血壓和心力衰竭有一定特點的重要藥物。自從1965年，F(xiàn)erreira 從毒蛇（Bothrops jararaca）毒液分離出一種最初認(rèn)為具有抑制激肽酶和加強(qiáng)緩激肽作用，隨后又被證實也具有抑制ACE作用的肽類物質(zhì)以來，ACEI在世界范圍內(nèi)得到了極大的研究、發(fā)展和應(yīng)用，是當(dāng)今世界上研究開發(fā)、應(yīng)用銷售增長最快的一類心血管藥。ACEI作為治療高血壓的一線藥物，可用于治療輕度至重度的各型高血壓，對于高血壓合并糖尿病、心力衰竭、心肌梗死、腎功能不全并蛋白尿等情況，ACEI是首選藥物。 JNC

2、7明確提出，唯有ACEI是擁有全部6個強(qiáng)適應(yīng)癥（心力衰竭、心肌梗死后、冠心病高危因素、糖尿病、慢性腎病、預(yù)防卒中復(fù)發(fā)）的抗高血壓藥。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑的作用機(jī)制 ACEI通過與ACE的多個活性部位結(jié)合抑制ACE的活性。ACEI對循環(huán)和組織的AngII的生成都有抑制作用。通過抑制AngII的生成，產(chǎn)生以下效應(yīng)：擴(kuò)張血管，降低外周血管阻力；AngII水平降低，對交感縮血管纖維末梢作用降低，去甲腎上腺素的釋放減少，直接作用與中樞神經(jīng)系統(tǒng)，抑制交感活性；抑制和逆轉(zhuǎn)心血管重塑；抗動脈粥樣硬化作用，抑制粥樣斑塊的形成，穩(wěn)定斑塊，改善血管內(nèi)皮功能，降低PAI的活性，維持正常的纖維溶解平衡，抑制血管內(nèi)血栓

3、形成；減少醛固酮合成，水鈉潴留作用減弱，減輕心臟負(fù)荷；同時減輕醛固酮對心血管系統(tǒng)的不良影響；減少尿蛋白排泄，減輕間質(zhì)纖維化，延緩腎功能惡化。強(qiáng)適應(yīng)證-只有ACEI擁有全部6個強(qiáng)適應(yīng)證JAMA. 2003; 289: 2560-2572醛固酮拮抗劑強(qiáng)適應(yīng)癥利尿劑受體阻滯劑ACEIARBCCB心力衰竭心肌梗死后冠心病高危因素糖尿病慢性腎病預(yù)防中風(fēng)復(fù)發(fā)一、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑分類各種ACEI的共同基本作用是與ACE的活性部位Zn2+結(jié)合，使之失活。其分類如下：1根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為： (1)巰基類：卡托普利、阿拉普利等；(2)羧基類：依那普利、貝那普利等；(3)磷酸基類：福辛普利、雷米普利等；(4)

4、異羥肟基類：伊屈普利。2根據(jù)藥代動力學(xué)可分為（1）經(jīng)腎通道排泄：（2）經(jīng)肝腎雙通道排泄：3根據(jù)ACEI在血漿、組織中的相對親和力可分為（1）高親和力（2）低親和力各類ACEI在血漿、組織中的相對親和力比較圖所示：喹那普利貝那普利雷米普利培垛普利賴諾普利依那普利福辛普利卡托普利高低Dzau VJ. et al. Am J Cardiol 2001;88(suppl):1-20羧基ACEI的組織親和力較高其中喹那普利、貝那普利、雷米普利的組織親和力最高巰基和膦酸基ACEI的組織親和力較低各種ACEI的組織親和力用于臨床的主要ACEI的特點名稱 化學(xué)類別 Icso(nmol/L) 作用時間(h) 排

5、泄卡托普利 SH23-35 612腎依那普利COOR1.0-4.51824 腎阿拉普利SR 24 腎西拉普利COOR1.93 24+ 腎地拉普利COOR40 1624 腎貝那普利COOR2.024腎肝福辛普利POOR11-1624 腎肝賴諾普利COOH1.724腎莫昔普利COOR1.1-2.61218 腎培哚普利COOR2.41824 腎喹那普利COOR3.0 24 腎肝雷米普利COOR1.5-4.224腎螺普利COOR0.81 24腎肝群多普利COOR 24 腎肝左芬普利SR8.0 1824 腎肝各類ACEI特點一、降壓特點二、組織親和力三、排泄途徑四、靶器官的保護(hù)五、咳嗽方面六、臨床應(yīng)用依

6、那普利（E）單用和與利尿劑聯(lián)用降壓作用的比較（隨機(jī)雙盲法）文獻(xiàn) 高血壓嚴(yán)重度劑量血壓下降值 有效率相對效力 （人數(shù)）（mg/天）（mmHg）（%） （用藥時間） HCTZ 輕或中度E20-4015/11 22 Viet(1984) （455）HCTZ50-100 20/13 42 E+HCTZE E+HCTZ33/21 80 （8周）Rosenthal et al. E20-40 24/14(1990) 輕或中度HCTZ12.5-25 18/16 E+HCTZE （69）E+HCTZ 29/20（8周）E20-40 13/3 47Vaisse at al. 中或重度 HCTZ12.5-25 1

7、7/11 47 E+HCTZE (1991) （146）E+HCTZ 30/17 67HCTZ （8周） E10-40 14/12 71 Label et al. 輕或中度 HCTZ25-100 15/11 61 E=HCTZ (1991) (193) （8周）*血壓（收縮壓/舒張壓）平均下降值（臥、坐、立位相似），與給藥前相比。*有效率指舒張壓下降到 90mmHg。依那普利（E）與B受體阻滯劑降壓療效比較（隨機(jī)雙盲平行試驗）文獻(xiàn) 高血壓嚴(yán)重度劑量血壓下降值 有效率 相對備注 （人數(shù)）（mg/天）（mmHg）（%） 效力 （用藥時間） Alenlol(A) 中或重度 E20-4020/19 E

8、 A 加HCTZGabriel et al. （176） A50-100 16/19 E67%(1985) （16周） A 62%Sleiner et al, 輕或中度E10-4013/11 E =A 單用(1990)（172）A50-100 13/12（5-8周）Webster et al. 輕或中度 E20-40 49/25 76 E A 加HCTZ (1986) （80） A50-100 32/21 79 E67% （10周） Z 62%各種ACEI降壓療效的比較（隨機(jī)雙盲法平行試驗）文獻(xiàn) 高血壓嚴(yán)重度劑量（mg/天） 血壓平均下降 有效率相對 備注 （病例數(shù)） （用藥時間） （mmHg

9、） （%） 效力Benazepril(B) 輕或中度 E20 19/14 79 BE 3周時有的Bellatt at al.(1990) （117） B10 17/16 78 患者加HCTZ Captopril(C) 輕或中度 E10-20 19/14 79 E=C加HCTZCaranin(1986) （135）C50-100 17/16 78E20% （12周） C23%E20-40Steiner et al. 輕或中度 C50-20013/11 EC 單用 (1990) (149) (5-8周) 9/8文獻(xiàn) 高血壓嚴(yán)重度劑量（mg/天） 血壓平均下降 有效率相對 備注 （病例數(shù)） （用藥時

10、間） （mmHg） （%） 效力E10-40Rumboldt et al. 中或重度C50-10037/26 100 E=DE66% (1988)（69）（9周） 29/21 97D80% E10-20 E5-40 21/16 98 E=L ACEI單用Lisinopril(L) 輕或中度 L10-40 24/17 96 Espinels et al. (97） (6周) E10-40Quinapril(Q) 輕或中度 Q10-40 24/16 80 E=Q 加HCTZTaylor (258) (28周) 17/14 90E7%(1989)Q9% Ramipril(R) 輕或中度 E10-20

11、 18/13 73 E=R 加PiretenideZabludowskl（174）R5-10 18/13 76 E17% et al.(1989) （12周） R18%主要ACEI谷峰比值 藥物谷：峰（%）貝那普利45-88卡托普利40-53喹那普利60-63依那普利50-80賴諾普利50-80培哚普利 30群多普利50-100福辛普利 50上圖為未治療時血壓 中圖為晚上服福辛普利下圖改為早晨服藥，血壓平穩(wěn)。預(yù)防腎臟和血管晚期疾病的干預(yù)研究Prevention of REnal and Vascular ENdstage Disease Intervention TrialPREVEND IT

12、研究組代表：F.W.Asselbergs and W.H. van GilstPREVEND IT背景微量蛋白尿和高危心臟病患者的發(fā)病率和死亡率有關(guān)ACE抑制劑和他汀類藥物被證明能降低這些人群的微量蛋白尿和心血管的危險性至今沒有一項針對低危險人群進(jìn)行的，使用ACE抑制劑和他汀類藥物降低微量蛋白尿和臨床事件的干預(yù)試驗蛋白尿的治療效果尿蛋白(%)福辛普利-31.43*-29.5*0-10-20-303月 4年*p0.001主要終點：無事件生存福辛普利無事件生存率1.000.950.90RRR 44%*隨訪(月)福辛普利N=425安慰劑 N=429010 20 30 40*風(fēng)險比0.56(0.30至

13、1.04),p=0.07 風(fēng)險比0.53(0.28至0.995),p0.05。調(diào)整基線特征的差別單項終點：福辛普利安慰劑(n=429)福辛普利(n=425)心血管疾病死亡率因心血管疾病而住院的發(fā)生率 MI/心肌梗塞 心衰 周圍血管病變3(0.7%)10(2.3%)2(0.5%)2(0.5%)3(0.7%）10(2.4%)01(0.2%) 中風(fēng)10(2.3%)1(0.2%)*終末期腎病00* 風(fēng)險比：0.10(0.01至0.78), p=0.028總 結(jié)基線蛋白尿在50mg/24h以上的患者事件發(fā)生率顯著高于低于50mg/24h的患者福辛普利顯著降低血壓和微量蛋白尿，減少主要終點的發(fā)生率福辛普利

14、使得微量蛋白尿在50毫克/24小時以上的病人的心血管事件的危險度歸于正常離子捕獲是蒙諾在人體心肌細(xì)胞內(nèi)濃度較高的潛在機(jī)制Am J Cardiol 1993;72:25H離子捕獲細(xì)胞內(nèi)離子狀態(tài)細(xì)胞外分子狀態(tài)OPOOONOOPOHOONOH膦酸基在心肌細(xì)胞的離子捕獲100 80 60 40 20 00.1 1 10 100 1000心肌ACE活性的抑制(%)蒙諾雷米普利卡托普利賴諾普利依那普利濃度( mol/L)Am J Cardiol 1993;72:25HACEI心臟保護(hù)差異大于相似蒙諾蒙 諾腎排泄44%肝排泄46%在各種人群中，蒙諾經(jīng)肝腎代償清除肝、腎雙通道排泄的ACEIACEI清除特性 (

15、AHA 聲明)藥物名稱排泄途徑卡托普利腎臟依那普利腎臟賴諾普利腎臟培哚普利腎臟雷米普利腎臟福辛普利腎臟/肝臟喹那普利腎臟苯那普利腎臟莫西普利腎臟群哚普利腎臟/肝臟Circulation.2001;104:1985-91腎功能不全患者服用不同ACEI的AUC變化嚴(yán)重腎功能不全患者服用不同ACEI后,與腎功能正常者比較的相對藥-時曲線下面積(AUC)Data on file.福辛普利拉培哚普利拉1510501.6 3.8 4.0 4.3 4.8 5.1 10.1 12.7雷米普利拉賴諾普利苯那普利拉依那普利拉西拉普利拉喹那普利拉相對AUC值（與正常人比較的倍數(shù))不同ACEI減量標(biāo)準(zhǔn)藥物代謝清除途徑

16、減量服用開博通腎GFR依那普利腎GFR雷米普利腎GFR3050ml/min培哚普利腎GFR西拉普利腎?貝那普利腎GFR30ml/min福辛普利腎/肝GFR10ml/min伴有腎損害高血壓急癥的處理患者男,29歲,原發(fā)性高血壓3級(極高危人群),腦出血恢復(fù)期,慢性腎功能不全,腎功能衰竭,入院時血壓180/110mmHg,血肌酐4.0-5. 0mg/dL.給予飲食控制,口服氨氯地平、特拉唑嗪、福辛普利和利尿劑治療，即保腎治療，半年后血肌酐4.7-5.3mg/dL,血壓120/88mHg,病人各項指標(biāo)恢復(fù).患者超聲比較 治療前 治療后左房內(nèi)徑(mm) 29.0 30.5 室間隔厚度(mm) 17.4

17、 11.7室間隔運動幅度(mm) 5.7 6.22 主動脈根部內(nèi)徑(mm) 32.9 35.6左室舒末內(nèi)徑(mm) 55.0 41.3左室收末內(nèi)徑(mm) 36.0 24.0肺動脈根部內(nèi)徑(mm) 27.2 22.6射血分?jǐn)?shù)(%) 63.0 72.0患者男,69歲,原發(fā)性高血壓3級(極高危),高血壓左心室肥厚,腦血栓形成(恢復(fù)期),腎功不全(氮質(zhì)血癥期),左腎癌左腎切除術(shù)后.既往只用受體阻滯劑和CCB,平均血壓130/75mmHg,加用福辛普利后平均血壓降至99/57mmHg患者女,61歲,原發(fā)性高血壓3級,極高危人群,糖尿病2型就診前服復(fù)方降壓片,每日2片,血壓控制在162/88mmHg,因

18、確診糖尿病改用福辛普利和硝苯地平緩釋片治療半月后癥狀消失,24h血壓控制在121/69mmHg.Kef lkdjfkajflajdKef lkdjfkajflajdHOPE investigators. Lancet 2000;355:253-9高組織親和力的ACEI具有良好的心血管保護(hù)作用HOPE試驗9541名高危患者：55歲；無心衰；血管病或糖尿病+1個以上危險因素雷米普利10mg/天Vit. E 400 IU安慰劑心梗、中風(fēng)死亡 (心血管原因)糖尿病并發(fā)癥、心衰、PCIHOPE研究糖尿病亞組終點終點 ACEI組 安慰劑組 相對危險度下降 P人數(shù) 1,8081,769主要終點 (%)心梗、中風(fēng)和心血管死亡聯(lián)合終點15.319.8 25%0.0004中風(fēng) 4.26.01 33%0.0074所有原因心血管死亡 6.29.7 37%0.00心肌梗死 10.212.9 22%0.01次要終點 (%)冠脈重建 14.016.4 17%0.031不穩(wěn)定性心絞痛入院 11.811.7 0%NS 心絞痛惡化 20.1 22.4 13%0 057HOPE and MIC