1、肺部感染優(yōu)化抗生素治療策略不適當(dāng)抗生素經(jīng)驗(yàn)治療與感染死亡率密切相關(guān) Kollef MH, et al. Chest 1999;115:462-74住院死亡率%不適當(dāng)抗生素經(jīng)驗(yàn)治療的定義機(jī)體：未考慮感染種類，基礎(chǔ)疾病（如肝腎功能障礙）病原體：對(duì)致病菌無活性，耐藥，或容易誘導(dǎo)耐藥給藥方法：不適當(dāng)劑量給藥間隔治療時(shí)間，藥物相互作用Wong-Beringer A. Pharmacotherapy 2004;24:216S-223S銅綠假單胞菌感染院內(nèi)獲得性肺炎最常見的致病菌比其它致病菌引致更高的死亡率高誘導(dǎo)抗生素（如亞胺培南,環(huán)丙沙星）的應(yīng)用引致銅綠假單胞菌的耐藥性增高 Driscoll JA, et

2、 al. Drugs 2007;67:351-68 Cunha B. Crit Care Med 2007;35:1992-93MDR銅綠假單胞菌帶來危害Antimicrob Agents Chemother. 2006 Jan;50(1):43-8. 愈后不良增加病死率 (OR = 4.4； P = 0.04)延長(zhǎng)住院時(shí)間 (hazard ratio 2；P = 0.001)需要更多的檢查 (OR = 5.4； P = 0.001)銅綠假單胞菌延誤治療30天死亡率P延誤抗生素經(jīng)驗(yàn)治療2天導(dǎo)致死亡率顯著增加Lodise Jr. TP, et al. AAC 2007;51:3510-15100

3、個(gè)銅綠假單胞菌感染菌血癥病人Burke A. Cunha, MDInfectious Disease DivisionWinthrop-University HospitalMineola, NYState University of New YorkSchool of Medicine著作:Antibiotic Essentials Infectious Diseases in Critical Care Medicine Pneumonia Essentials Fever of Unknown Origin Antimicrobial Therapy Cunha BA. Crit Car

4、e Med 2007;35:1992-93Crit Care Med 2007 Vol. 35, No. 8最前沿的醫(yī)學(xué)視角針對(duì)院內(nèi)獲得性肺炎-優(yōu)化抗生素的選擇Cunha BA. Crit Care Med 2007;35:1992-93必須有效覆蓋銅綠假單胞菌必須有良好PKPD,肺組織*穿透性/濃度高 必須對(duì)致病菌(尤其是綠膿)有最少的耐藥可能性安全性高費(fèi)用/效益 * 肺實(shí)質(zhì)Parenchyma及肺上皮細(xì)胞內(nèi)液 ELFBurke A. Cunha針對(duì)院內(nèi)獲得性肺炎-優(yōu)化抗生素的選擇1.抗生素對(duì)銅綠假單胞菌的抗菌活性針對(duì)HAP經(jīng)驗(yàn)治療,抗生素的選擇必須考慮其對(duì)銅綠假單胞菌的抗菌活性，這是經(jīng)驗(yàn)治

5、療是否合理的唯一決定性因素2.抗生素的PK/PD數(shù)據(jù)只考慮體外藥敏，不考慮PK數(shù)據(jù)（組織穿透性，給藥劑量，給藥間隔等），難以達(dá)到滿意的臨床療效治療肺部感染，抗生素必須要考慮其在肺部組織（肺實(shí)質(zhì)parenchyma及肺上皮細(xì)胞內(nèi)液ELF）達(dá)到足夠濃度3.抗生素的耐藥潛能抗生素根據(jù)耐藥潛能可以分為：低耐藥潛能和高耐藥潛能在治療銅綠假單胞菌引起的院內(nèi)獲得性肺炎時(shí)，抗生素的選擇需要兼顧高的抗菌活性和低的誘導(dǎo)作用，同時(shí)需要一個(gè)合適的劑量4.抗生素的安全性抗生素合并治療時(shí), 藥物相互作用與副反應(yīng)會(huì)增加5.抗生素的費(fèi)用/效益 失敗或副作用致再治療費(fèi)用更高1.馬斯平對(duì)銅綠假單胞菌的活性CHINET四年監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)

6、顯示：頭孢吡肟對(duì)銅綠假單胞菌具有良好穩(wěn)定的抗菌活性中國(guó)感染與化療雜志2006年10月15日第6卷第5期; 中國(guó)感染與化療雜志2008年1月20日第8卷第1期; 中國(guó)感染與化療雜志2008年9月20日第8卷第5期銅綠假單胞菌對(duì)6種常用抗生素的敏感率敏感率%頭孢他啶頭孢吡肟哌拉西林-他唑巴坦頭孢哌酮-舒巴坦亞胺培南美羅培南807060504030201002005年(n=2323)2006年(n=4752)2007年(n=3988)2008年(n=4130)6562746653536464Bodmann KF. Guidelines of the Paul Ehrlich Society for

7、empirical treatment of NP according to risk factors. Chemotherapy 2005;51:227233HAP初始經(jīng)驗(yàn)性治療病人選擇銅綠假單胞菌感染危險(xiǎn)因素危險(xiǎn)因素分?jǐn)?shù)年齡65歲 結(jié)構(gòu)性肺疾患 先期抗生素應(yīng)用 遲發(fā)性 (住院5天) 機(jī)械性通氣或無創(chuàng)通氣 肺外的器官衰竭 3分用馬斯平2. 馬斯平對(duì)肺部組織穿透性的研究肺組織感染部位肺實(shí)質(zhì)(Parenchyma)肺上皮細(xì)胞內(nèi)液 ELF (epithelial-lining fluid)感染部位意味著細(xì)菌正在此位置急速繁殖及損害機(jī)體組織, 抗生素在感染部位的濃度對(duì)臨床療效起決定性作用描述頭孢吡肟

8、在肺組織中藥物濃度的藥代動(dòng)力學(xué)D Breilh, et al. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 2001;14:69-74頭孢吡肟肺組織濃度 PK 研究患者: 接受肺部支氣管上皮瘤手術(shù)給藥方式: 頭孢吡肟 2g q12h 2 daysD Breilh, et al. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 2001;14:69-74抽要時(shí)間 (hr)藥物濃度 g/ml 血清 肺組織*肺 /血清 比值0.5 1281190.94271510.97424230.97811121.0812691.12均值 1.01*肺實(shí)

9、質(zhì)(Parenchyma)馬斯平肺部組織穿透性高 馬斯平(2gQ12h)100快速滲透到肺組織肺實(shí)質(zhì)(Parenchyma), 是治療肺部感染的有效保障 Breilh D, et al.Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 2001;14:6974g/mlg/ml頭孢吡肟持續(xù)靜脈點(diǎn)滴治療重癥院內(nèi)獲得性肺炎危重病人可保持血漿和肺內(nèi)藥物濃度的穩(wěn)定狀態(tài)Boselli E, et al. Critical Care Medicine 2003;31:2102-06頭孢吡肟治療重癥院內(nèi)獲得性肺炎危重病人的血漿和肺內(nèi)藥物濃度患者: 重癥機(jī)械通氣院內(nèi)獲得性肺炎給藥方式:

10、 頭孢吡肟首劑 2g 30-min內(nèi)靜脈滴注，隨后持續(xù)靜脈點(diǎn)滴4g 至少 24 hrs Boselli E, et al. Critical Care Medicine 2003;31:2102-06抽樣時(shí)間血漿 g/ml ELF g/ml ELF/ 血漿 比值8:00 am13.513.71.0112:00 pm13.713.50.996:00 pm13.314.91.12均值 13.514.11.04ELF = Epithelia Lining Fluid（上皮細(xì)胞內(nèi)液）肺上皮細(xì)胞內(nèi)液 epithelial-lining fluid馬斯平肺組織穿透性顯著優(yōu)于其它-內(nèi)酰胺類抗生素肺濃度/血漿

11、濃度(%)Lung/Serum ratio7種抗生素肺部組織穿透性的比較Micek ST, et al. Pharmacotherapy 2006;26:204-13 肺濃度取樣于肺實(shí)質(zhì)(Parenchyma)及肺上皮細(xì)胞內(nèi)液 ELF 抗生素在呼吸道分泌物和組織中的濃度 (比值 上皮細(xì)胞內(nèi)液 / 血清 %)氨芐青霉素 3-10哌拉西林 4-15頭孢克羅 8-10頭孢呋肟 18頭孢噻肟 25頭孢他定 20頭孢吡肟 95-100亞胺培南 70美羅培南 30-40紅霉素 5米諾環(huán)素28-60TMP/SMX 100/13-18丁胺卡那 24 慶大霉素 27-40奈替米星 14-20異帕米星 80左旋氧

12、氟沙星 100利奈唑酮 450萬古霉素 15血漿濃度抗生素 B-組織濃度例: 某種細(xì)菌的藥敏抗生素 B: MIC90抗生素 A: MIC90感染部位肺組織穿透性高抗生素 A-組織濃度馬斯平 具有卓越的肺部組織穿透性 確保感染部位達(dá)到高濃度 提高治療成功率減少細(xì)菌耐藥Micek ST, et al. Pharmacotherapy 2006;26:204-13Robert JA, et al. Intl J Antimicrobial Agents 2007;29:117-283. 馬斯平對(duì)致病菌(尤其是綠膿)的耐藥可能性抗生素耐藥潛能抗生素根據(jù)耐藥潛能區(qū)分： 高耐藥潛能低耐藥潛能亞安培南頭孢他

13、啶環(huán)丙沙星羧芐西林馬斯平美羅培南左氧氟沙星兩性霉素低耐藥潛能：抗生素治療某種細(xì)菌時(shí)，誘導(dǎo)耐藥的可能性低。Cunha BA. Crit Care Med 2007;35:1992-93酶穩(wěn)定性和誘導(dǎo)能力對(duì)-內(nèi)酰胺酶水解作用的穩(wěn)定性對(duì)-內(nèi)酰胺酶的誘導(dǎo)能力強(qiáng)弱 不穩(wěn)定一、二代頭孢菌素，氨芐青霉素三代頭孢菌素，脲基青霉素，單胺類 穩(wěn) 定亞胺培南四代頭孢菌素 （頭孢吡肟）-內(nèi)酰胺對(duì)-內(nèi)酰胺酶的誘導(dǎo)能力頭霉素類和碳青霉烯類氨基青霉素類替卡西林脲基青霉素第一、二、三代頭孢菌素-內(nèi)酰胺酶抑制劑四代頭孢菌素馬斯平單胺類強(qiáng)弱Jones RN,et al. Clin Microb & Infect. 1997;3(

14、S1):S7-S20馬斯平策略性替換三代頭孢- 臨床試驗(yàn)Bin Du, et al. Restriction of third-generation cephalosporin use decreases infection-related mortality. Crit Care Med 2003; 31: 1088-1093馬斯平策略性替換三代頭孢感染相關(guān)死亡率顯著減低 Bin Du, et al. Restriction of third-generation cephalosporin use decreases infection-related mortality. Crit Ca

15、re Med 2003; 31: 1088-1093感染相關(guān)病死率%經(jīng)驗(yàn)性抗生素: 四代頭孢菌素-馬斯平2000年2001年總病死率61/560 (10.9%)50/645 (7.8%)感染相關(guān)病死率29/80 (36.3%)16/83 (19.3%)銅綠假單胞菌感染患者病死率19/47 (40.4%)6/42 (14.3%)感染患者住院日29.346.817.614.8Bin Du, et al. Restriction of third-generation cephalosporin use decreases infection-related mortality. Crit Care

16、 Med 2003; 31: 1088-1093經(jīng)驗(yàn)性抗生素: 四代頭孢菌素-馬斯平感染相關(guān)病死率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素邏輯回歸分析結(jié)果變量OR (95%CI)p 值大腸桿菌或肺炎克氏菌感染限制三代頭孢菌素使用免疫功能抑制下呼吸道感染持續(xù)靜脈靜脈血液濾過Bin Du, et al. Restriction of third-generation cephalosporin use decreases infection-related mortality. Crit Care Med 2003; 31: 1088-10934. 馬斯平的安全性馬斯平副反應(yīng)發(fā)生率低 胃腸道副作用少腎毒性低 Van OGT

17、ROP ML, et al. Antimicrob Agents Chemother 1991;35:976-82 馬斯平胃腸道副作用少只有0.2%經(jīng)腸道排泄，低于其他頭孢菌素，對(duì)腸道菌群影響輕微由艱難梭狀芽孢桿菌 (Clostridium difficile)引致的腹瀉罕見對(duì)腸道厭氧菌無活性,不易導(dǎo)致VRE定殖Van OGTROP ML, et al. Antimicrob Agents Chemother 1991;35:976-82. Neu HC, et al. Am J Med 1996;100(suppl 6A):68S-75S. Rice LB, et al. J Infect

18、Dis 2004;189:1113-18 藥 物劑 量（mg/kg）胃腸道排泄糞便內(nèi)白色念珠菌糞便內(nèi)弗氏檸檬酸桿菌馬斯平1000.2%頭孢他啶1603%頭孢曲松8011%頭孢哌酮40037%對(duì)腸道菌群影響性小，腹瀉發(fā)生率低馬斯平腎毒性低 評(píng)價(jià)安全性的大型研究顯示，馬斯平腎毒性低，用量大于2g/天出現(xiàn)肌酐值異常（）的只有0.4% 馬斯平 可用于輕中度腎功能衰竭或使用順鉑、環(huán)孢菌素和兩性霉素B等腎毒性的化療藥物的患者Neu HC, et al. Am J Med 1996;100(suppl 6A):68S-75S. 馬斯平 : 在腎功能不良病人的劑量調(diào)配肌酐清除率 推薦劑量及給藥間隔(mL/min)602 g q8h 2 g q12h1 g q12h30-602 g q12h 2g q24h1 g q24h11-292 g q24h 1g q24h500 mg q24h101 g q24h 500 mg q24h250 mg q24h總 結(jié)1.抗生素對(duì)銅綠假單胞菌的抗菌活性馬斯平對(duì)銅綠假單胞菌維持高度抗菌活性2.抗生素的PK/PD數(shù)據(jù)馬斯平(2gQ12h)100快速滲透到肺部組織,臨床試驗(yàn)證實(shí)感