1、肝癌靶向治療新進展June講訴肝癌:全球第六位最常見惡性腫瘤肝癌是第三位最常見腫瘤相關(guān)性死亡原因1HCC是成年人最常見的肝臟原發(fā)性惡性腫瘤21. Parkin DM, et al. CA Cancer J Clin 2005;55:74108 2. Pons-Renedo F, Llovet JM. Med Gen Med 2003;5:11最常見惡性腫瘤1中國為HCC高發(fā)地區(qū)Global Cancer Statistics, 2002. CA Cancer J Clin 2005;55;74-1082002年全球新發(fā)病例 626,162中國病例占55，約344,000男性高發(fā)于女性 (2.6

2、7 : 1)HCC的危險因素: 地域差異20% 50-70%70%70%10-20%10-20%10-20%10%丙肝亞洲/非洲*日本除外 Llovet JM, et al. Lancet 2003;362:190717酒精其他乙肝日本歐洲/北美所有地區(qū)肝癌全部局限性肝癌局部轉(zhuǎn)移遠處轉(zhuǎn)移5年生存率（）6.916.36.01.9起病隱襲、進展迅速、高發(fā)年齡4050歲。早期診斷率低，確診時多數(shù)已到達中晚期。 5年生存率低：216, 1992-199941. Song TJ et al. Gastroenterology. 2004;127:S248-260. 2. Anzola M. J Vira

3、l Hepat. 2004;11:383-393. 3. Fong Y et al. In: Cancer: Principles & Practice of Oncology. 6th ed. Lippincott Williams & Wilkins; 2001:1162-1203. 4. Cancer Facts & Figures 2004. American Cancer Society. Available at: :/ . Accessed April 6, 2005. HCC患者的發(fā)病特征HCC的治療現(xiàn)狀治愈性治療方案為早期HCC患者的治療首選手術(shù)切除、肝移

4、植、局部消融覆蓋約3040的HCC早期患者中晚期HCC患者：70%無法承受治愈性治療肝動脈化療栓塞TACE僅對局部患者有益放化療均不敏感Llovet JM, et al. Lancet 2003;362:190717肝細(xì)胞癌的靶向治療：分子根底HCC 的分子發(fā)病機制極其復(fù)雜慢性HBV/HCV 感染或環(huán)境毒素引發(fā)肝硬化并誘導(dǎo)肝細(xì)胞基因水平的病變。信號傳導(dǎo)途徑異常導(dǎo)致細(xì)胞異常增生及存活：生長因子異常激活 (TGF-, EGFR)細(xì)胞分裂信號途徑持續(xù)活化 (Raf/MEK/ERK, PI3K/AKT, Wnt ) 抗細(xì)胞凋亡信號途徑失調(diào) (p53, PTEN)新生血管異常增生如VEGF途徑促進腫瘤生

5、長及進展。上述信號途徑的異常為HCC的分子靶向治療提供了潛在的分子靶點。靶點及靶向藥物EGFR: TKI: Erlotinib, LapatinibGefitinib Ab: CetuximabVEGF通路 TKI: Sorafenib Ab:BevacizumabRAF TKI: SorafenibmTOR Rapamycin，CCI-779蛋白酶體抑制劑 Bortezomib肝細(xì)胞癌的靶向治療：生長因子受體信號通路BevacizumabErlotinibHCC治療中的分子靶向藥物: 概述資料來源: Trial Trove, ClinicalT (NCI), Evaluat

6、e Pharma, IMS Knowledge Link, Espicom, IDdB3, BioPharm Insight, MedTrack抗血管源性靶點抗增殖靶點藥物名稱VEGFVEGFRPDGFREGFRRafmTOR貝伐單抗BMS-582664西地尼布埃羅替尼吉非替尼拉帕替尼RAD001索拉非尼舒尼替尼沙立度胺TSU-68HCC靶向治療的類型抗表皮生長因子吉非替尼 埃羅替尼 抗血管生成藥物沙利度胺反響停貝伐單抗多靶點抑制劑索拉非尼 抗腫瘤增殖及血管生成Huether J Hepatol 2005. Hpfner J Hepatol 2004酪氨酸激酶抑制劑對肝細(xì)胞癌的影響：體外結(jié)果抗

7、表皮生長因子受體的分子靶向治療吉非替尼 埃羅替尼 10075502501007550250增生(對照的%)增生(對照的% )024孵育天數(shù)024孵育天數(shù)100806040200增生(對照的%)增生(對照的% )孵育天數(shù) (天)01234孵育天數(shù) (天)100806040200012341M10M15M20M25M1M5M10M25M50MHepG2Huh-7HepG2Huh-7研究方案患者例數(shù)RR（%）中位PFS/TTP（月）6月時的PFS（%）中位生存時間（月）Philip 2005埃羅替尼3893.23213Thomas 2007埃羅替尼4003.1286.3ODwyer 2006吉非替尼

8、3132.8NR6.5Ramanathan 2006雷帕替尼3052.3NR6.2Zhu 2007西妥昔單抗3001.3639.6Gruenwald 2007西妥昔單抗3201.87NRNRLouafi 2007西妥昔單抗-GEMOX43234.5NR9.2RR：有效率；PFS：無進展生存時間；TTP：至腫瘤進展時間；NR，未報告；GEMOX，吉西他濱和奧利沙鉑。表皮生長因子抑制劑治療肝細(xì)胞癌期臨床試驗總結(jié)Zhu AX. Cancer. 2021 Jan 15;112(2):250-9 埃羅替尼 : 治療肝細(xì)胞癌的II 期研究抗表皮生長因子受體的分子靶向治療Philip PA, Mahoney

9、 MR, Allmer C, et al. J Clin Oncol. 2005; 23:66576663埃羅替尼 (n=38)患者特征:Child-Pugh A/B: 27/11PST 0/1-2: 10/28EGFR-1+ in 88%治療: 150 mg/d結(jié)果: 反響率: 8% PR, 50% SD (3.8 mo)中位 TTP: 3.2 mo 中位生存期: 13mo3-4級毒性 : 8 pts21. 100806040200Probability (%)036912151821242730隨訪 (月)總體生存無進展生存VEGF是血管生成的主要介導(dǎo)物質(zhì)VEGF合成的上游激活劑下游信號傳

10、導(dǎo)途徑 血管新生釋放VEGF VEGF受體結(jié)合及激活 增殖內(nèi)皮細(xì)胞抗血管生成的分子靶向治療Poon R, Br J Surg. 2004 ;91(10):1354-60高血清VEGF水平與肝癌切除術(shù)后的不良預(yù)后相關(guān)研究給藥方案患者例數(shù)RR（%）中位PFS/TTP（月）6月時的PFS（%）中位生存時間（月）Schwartz 2006貝伐單抗2586.5NRNRMalka 2007貝伐單抗2412.5NRNRNRZhu 2006GEMOX-B33205.3489.6Sun 2007GAPEOX-B30105.440NRHsu 2007卡培他濱-貝伐單抗25164.13410.7Thomas 200

11、7貝伐單抗-埃羅替尼3421975（4月時）19RR：有效率；PFS：無進展生存時間；TTP：至腫瘤進展時間；NR，未報告；GEMOX-B，吉西他濱、奧利沙鉑、貝伐單抗；CAPEOX-B，卡培他濱、奧利沙鉑、貝伐單抗貝伐單抗治療肝細(xì)胞癌的相關(guān)期/期臨床試驗總結(jié)Zhu AX. Cancer. 2021 Jan 15;112(2):250-9 貝伐單抗(Avastin):抗-VEGF單克隆抗體單藥治療晚期HCC的II期臨床1療效 (n=24)PR: 12.5%SD: 54% (29% 16 weeks)平安性 (n=30)：導(dǎo)致治療中斷的治療相關(guān)毒性靜脈曲張出血 (n=3)3級短暫心肌缺血 (n=

12、1)3級血性腹水 (n=1)3級蛋白尿 (n=1)1. Malka D, Dromain C, Farace F, et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2007;Abstr. 4594.貝伐單抗治療肝細(xì)胞癌多激酶抑制劑：絲氨酸/蘇氨酸：C-Raf (Raf-1)和B-Raf1酪氨酸激酶受體：VEGFR-2、 VEGFR-3、 PDGFR-b、 FLT-3和 c-KIT Wilhelm S et al. Clin Cancer Res. 2004;64:7099-7109.索拉非尼：抗腫瘤血管生成及腫瘤細(xì)胞增殖內(nèi)皮細(xì)胞或周細(xì)胞腫瘤細(xì)胞索拉非尼治療HCC的理論根底及I期研

13、究索拉非尼在HCC臨床前研究中顯示1抗腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抗血管生成抑制小鼠異體移植模型中HCC腫瘤的生長 索拉非尼I 期臨床研究證實2：不同種族間無顯著藥代動力學(xué)差異ChildPugh A 級和 B級間無顯著藥代動力學(xué)差異耐受良好，明確臨床獲益1. Liu L, et al. Cancer Res. 2006;66:11851-118582. Furuse et al. CancerSci. 2007:1-7 索拉非尼治療晚期HCC II 期試驗設(shè)計索拉非尼400mg b.i.d.納入標(biāo)準(zhǔn)不能手術(shù) HCCChildPugh A/B 無既往系統(tǒng)治療史主要觀察終點指標(biāo)腫瘤應(yīng)答平安性137

14、名晚期HCC患者在為期4周的治療周期中持續(xù)承受索拉非尼 400mg b.i.d. 治療Abou-Alfa GK, et al. J Clin Oncol 2006;24:4293300每2個周期按照修訂的WHO標(biāo)準(zhǔn)對腫瘤應(yīng)答進展評價平安性評價 (NCI-CTC v2.0)NCI CTC v2.0 = 國際癌癥協(xié)會常見毒性評價標(biāo)準(zhǔn)在晚期肝癌患者中，索拉非尼耐受良好并顯示抗腫瘤活性 8% 的患者到達PR 或 MR, 34%的患者保持 SD 16 周 獨立評價的中位TTP 為5.5 個月獨立評價的中位OS 為9.2 個月在ChildPugh A 和 B 級患者間無臨床藥代動力學(xué)差異:索拉非尼在兩個C

15、hild-Pugh 亞組中均耐受良好 索拉非尼 HCC II 期試驗：結(jié)論050100150200250300350至疾病進展時間天0-1+2-4+疾病無進展患者比率%100806040200期臨床試驗中肝細(xì)胞癌的組織活檢數(shù)據(jù)(n = 33)HCC期臨床試驗：pERK與療效相關(guān)更高的基線pERK水平與 Sorafenib治療組更佳的反響有關(guān) (TTP更長)P索拉非尼治療晚期HCC患者的III期隨機研究 撫慰劑對照的SHARP試驗(1:1) 隨機分組索拉非尼撫慰劑 400mg b.i.d. 持續(xù)給藥主要終點總生存時間(OS) 增加40或病癥進展時間(TTSP) 增加30次要終點 進展時間(TTP

16、) 增加67總體疾病控制率生存質(zhì)量(QoL) 560 名晚期HCC患者 Child Pugh A status ECOG PS: 0,1,2SHARP：總體生存時間*有統(tǒng)計學(xué)意義的OBrienFleming檢驗水準(zhǔn)界值為 ；CI =可信區(qū)間Llovet J, et al. ASCO 2007, Chicago, USA總體生存率時間周危險比 索拉非尼/撫慰劑: 0.69(95% CI: 0.55, 0.87) p=0.00058*008162432404856647280有風(fēng)險的患者數(shù) 索拉非尼：2992742412051611086738 12 0撫慰劑：303276224179126 78

17、4725 7 2索拉非尼中位生存時間：個月 (95% CI: 40.9, 57.9)撫慰劑中位生存時間：7.9 個月(95% CI: 29.4, 39.4)SHARP: 至疾病進展時間獨立評價危險比索拉非尼/撫慰劑：索拉非尼中位至疾病進展時間：5.5個月(95% CI: 18.0, 30.0)安慰劑中位至疾病進展時間： 2.8個月 (95% CI: 11.7, 17.1)無疾病進展率時間周0061218243036424854有風(fēng)險的患者數(shù)： 索拉非尼：299 196 126 80 50 28 14 8 2撫慰劑：303 192 101 57 31 12 8 2 1Llovet J, et a

18、l. ASCO 2007, Chicago, USASHARP：RECIST評價的最好應(yīng)答 獨立評價索拉非尼安慰劑n (%)n (%)患者總數(shù)299 303總體應(yīng)答完全應(yīng)答 (CR)00部分應(yīng)答 (PR) 7 (2.3) 2 (0.7) 疾病穩(wěn)定 (SD)211 (71)204 (67) 疾病進展 (PD) 54 (18) 73 (24)4個月時的無疾病進展率(%)6242治療持續(xù)時間 (中位時間，周)23 19Llovet J, et al. ASCO 2007, Chicago, USAFHSI8-TSP：治療組間無統(tǒng)計學(xué)差異。藥物平安性 治療相關(guān)的嚴(yán)重不良反響SAE，% 52 54 藥物

19、相關(guān)SAE 13 9 藥物相關(guān)不良反響 All Grade 3/4 All Grade 3/4 腹瀉 39 8/- 11 2/- 疼痛腹部 8 2/- 3 1/- 體重減輕 9 2/- 1 0/- 厭食 14 1/- 3 1/- 惡心 11 1/- 8 1/- 手足皮膚反響 21 8/- 3 1/- 嘔吐 5 1/- 3 1/- 脫發(fā) 14 0/- 2 0/- 肝功能障礙 1 1/- 0 0/- 出血 7 1/- 4 1/1索拉非尼 N297撫慰劑N302研究總結(jié)與撫慰劑相比，索拉非尼顯著延長晚期HCC患者的生存期中位OS ：46周 vs 34周， 總生存時間延長44%與撫慰劑組相比，索拉非尼

20、延長了TTP中位TTP：24周 vs 12周，TTP延長73%索拉非尼具有良好的耐受性亞太Oriental III 期臨床試驗設(shè)計方案試驗組Sorafenib:撫慰劑按 (2:1) 隨即分組222晚期肝癌患者Child Pugh 分級 AECOG PS 評分: 0,1,2索拉非尼撫慰劑連續(xù)服用療效評價終點：總生存OS至病癥進展時間TTSP至疾病進展時間TTP總體疾病控制率總體應(yīng)答率總體應(yīng)答持續(xù)時間生活質(zhì)量平安性觀察指標(biāo)：不良反響及嚴(yán)重不良反響試驗室檢測亞太研究：結(jié)論Adapted from Cheng A et al. Presented at ASCO Annual Meeting; May

21、 30-June 3, 2021; Chicago, IL.索拉非尼延長了亞太晚期HCC患者的總生存 中位總生存：月 vs 月總生存延長了47% 索拉非尼延長亞太晚期HCC患者的至疾病進展時間 中位至疾病進展時間：月 vs 月7, P至疾病進展時間延長了74 索拉非尼的不良反響容易控制，耐受性良好 總 結(jié) 索拉非尼是第一個能夠延長HCC患者生存期的靶向治療藥物索拉非尼在不同人種、不同地域的HCC患者治療中均顯示臨床獲益隨機分組207 patients*207 patients*分層標(biāo)準(zhǔn) TACE的腫瘤療效: 完全緩解或非完全緩解 東部腫瘤協(xié)作組 (ECOG) 狀態(tài)評分: 0 or 1承受TACE治療的次數(shù): 1 or 2主要終點 TTP (改善50%)次要終點 生存時間TACE后腫瘤縮小/壞死25%肝動脈栓塞化療后應(yīng)用索拉非尼：正在日本開展的III期臨床試驗方案設(shè)計索拉非尼撫慰劑TACE8 周后隨機化分層：- 治愈 tx前- 地域- CP狀態(tài)索拉非尼 400mg bid撫慰劑 RFS TTROS生物標(biāo)記物1:1肝切除RFAPEIIII期SHARP研究的顯著性O(shè)S獲益強烈支持輔助治療研發(fā)前瞻性、隨機、雙盲、撫慰劑對照、全球III期研究主要終點: 無復(fù)發(fā)生存時間RFS患者: n 1100 (隨機化)中國將有多中心參加F