1、抗血管生成治療共識與爭議 王哲海院長抗血管生成治療在非小細(xì)胞肺癌中的共識與爭議山東省腫瘤醫(yī)院王哲海 教授聲 明 本資料僅代表個人觀點,旨在促進(jìn)學(xué)術(shù)信息的溝通和交流.處方請參考國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的藥品說明書. 抗血管治療的共識與爭議治療時機(jī)及使用時間共識：一線治療且使用至疾病進(jìn)展?fàn)幾h：是否可以跨線使用？維持治療共識：維持治療可以延長患者總生存爭議：維持治療的方案選擇是什么？適用人群選擇共識：所有一線非鱗NSCLC患者均可以使用爭議：腦轉(zhuǎn)移/老年人/出血風(fēng)險人群是否可以安全使用？聯(lián)合藥物選擇共識：可以和所有化療藥物連用爭議：是否可以和其他靶向藥物連用共識：一線治療可以使患者獲益更多爭議：

2、是否可以跨線使用？共識與爭議一：治療時機(jī)及使用時間全球、亞洲及中國數(shù)據(jù)均證實抗血管生成治療能使晚期一線NSCLC患者療效提升Sandler A et al.,N Engl J Med. 2006;355:2542-2550.E4599研究證明貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑紫杉醇能顯著改善患者PFS/ OS/ ORR貝伐聯(lián)合卡鉑紫杉醇卡鉑紫杉醇HRP中位PFS (月)60.0016個月PFS55%33%1年P(guān)FS15%6%中位OS (月)12.310.30.790.003ORR35%15%1.00.2006121824303642時間 （月）OS10.312.3HR=0.

3、79; P=0.0031.00.200306121824時間 （月）PFSHR=0.66; P0.0016.34.5貝伐珠單抗15mg/kg+紫杉醇/卡鉑（n=434）紫杉醇/卡鉑（n=444） 貝伐珠單抗15mg/kg+紫杉醇/卡鉑（n=434）紫杉醇/卡鉑（n=444） 延長2個月延長1.7個月共識：一線治療可以使患者獲益更多中位OS（月）3630241812AVAiL16亞洲安慰劑+ 卡鉑/吉西他濱（n=33）亞洲卡鉑/吉西他濱+貝伐珠單抗 7.5mg/kg（n=38）亞洲卡鉑/吉西他濱+貝伐珠單抗 15mg/kg（n=34）0中位OS（月）SAiL2436302418

4、126全球化療+貝伐珠單抗（n=2, 212）亞洲化療+貝伐珠單抗（n=314）中國化療+ 貝伐珠單抗（n=198）0AVAiL III期研究和SAiL IV期研究證實亞洲患者的OS獲益更多 1. Mok et al.,APJCO 2011. 2. Tsai et al.,J Thorac Oncol 2011.3. Crin et al.,Lancet Oncol 2010. 4. Zhou et al.,Clin Trans Oncol 2014.超過18個月共識：一線治療可以使患者獲益更多OS估計值1.00.2017.724.3時間 （月）05101535202530H

5、R=0.68 （0.500.93），p=0.0154延長6.6個月BEYOND主要終點：貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑/紫杉醇顯著延長PFS & OSPFS1.0時間（月）05101520HR=0.40（0.290.54），p0.0001延長2.7個月貝伐珠單抗+卡鉑/紫杉醇（n=136）安慰劑+ 卡鉑/紫杉醇（n=133）ORR54%26%P值P0.0001DCR95%89% 據(jù)截止時間 2013年1月27日Zhou CC, et al. J Clin Oncol 2015. Zhou CC, et al. 2014 APLCC. 共識：一線治療可以使患者獲益更多貝

6、伐珠單抗+ 卡鉑/紫杉醇安慰劑+ 卡鉑/紫杉醇BEYOND研究：貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑紫杉醇ORR及DCR分別為54%及95%據(jù)截止時間 2013年1月27日Zhou CC, et al. J Clin Oncol 2015. Zhou CC, et al. 2014 APLCC. 研究終點B+CP(n=136)Pl+CP(n=133)ORR, %(95% CI)54 (45.462.9)26(19.234.8) P值0.0001DCR, %(95% CI)95(89.397.7)89(81.893.3)中位緩解持續(xù)時間, 月 (95% CI)8.0 (6.99.4)5.3 (4.46.0)共識：

7、一線治療可以使患者獲益更多E4599腺癌預(yù)設(shè)亞組證實獲益達(dá)個月Sandler et al.,NEJM 2006.Sandler et al. JTO 2010.共識：一線治療可以使患者獲益更多個月OS個月OSPFSPFS國內(nèi)外注冊研究證實貝伐珠單抗一線聯(lián)合卡鉑/紫杉醇治療晚期腺癌患者有更好的獲益PFS1008060402000612182430時間 (月)PFS (%)多西他賽+貝伐珠單抗中位PFS：4.4個月多西他賽中位PFS：3.4個月HR=0.71; 95%CI:0.47-1.09分層log-rank P=0.058(單側(cè))1008060402000612182430時間 (月)OS (

8、%)多西他賽+貝伐珠單抗中位PFS：13.1個月多西他賽中位PFS：11.0個月HR=0.74; 95%CI:0.46-1.19分層log-rank P=0.11(單側(cè))Masayuki Takeda, et al. ASCO 2015 Abstract 8056 OS一線貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療非鱗非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)展后繼續(xù)貝伐珠單抗治療能夠給患者帶來臨床獲益；爭議：是否可以跨線使用？WJOG 5910L: 一線貝伐跨線治療可以使患者獲益No-BBPBBPn1007351中位ppOS7.5月10.4月多因素分析：，95%CI 0.64-0.84;首次PD 60天內(nèi)為界標(biāo)首次PD 30天內(nèi)為界標(biāo)

9、No-BBPBBPN*1007374中位ppOS10.0月11.4月，95%CI 0.72-0.95;ARIES研究：貝伐跨線治療可以使患者獲益爭議：是否可以跨線使用？抗血管生成藥物跨線治療是否更多獲益？ClinicalTrial.COM: NCT01351415AvaALL研究爭議：是否可以跨線使用？主要終點: OS次要終點：6、12、18個月OS率以及首次PD至二次、三 次PD的PFS和TTP入組主要終點: OSPD1SOC2*+貝伐珠單抗SOC3+貝伐珠單抗SOC4貝伐珠單抗SOC2*SOC3SOC4PD3隨機(jī) 1:1PD2 IIIB/IV期非鱗癌NSCLC含鉑雙藥方案治療(46個周期)

10、+ 貝伐珠單抗 加2個周期的貝伐珠單抗維持治療n=600*SOC2: NSCLC二線治療適應(yīng)癥內(nèi)藥物 SOC3及以后: 根據(jù)研究者選擇適應(yīng)癥內(nèi)藥物共識：維持治療可以延長患者總生存爭議：維持治療的方案選擇是什么？共識與爭議二：維持治療貝伐珠單抗聯(lián)合化療為患者接受后續(xù)治療帶來更多機(jī)會Patel et al., J Clin Oncol 2013Belani et al., ASCO 2010Fidias et al., J Clin Oncol 2009Paz-Ares et al., Lancet Oncol 2012接受第5周期一線治療或首周期維持治療的患者比例貝伐珠單抗+卡鉑/紫杉醇貝伐珠單

11、抗+含鉑兩藥（無培美曲塞）貝伐珠單抗 + 培美曲塞/順鉑卡鉑/紫杉醇吉西他濱/卡鉑培美曲塞/順鉑貝伐珠單抗 + 吉西他濱/順鉑順鉑/吉西他濱吉西他濱/卡鉑貝伐珠單抗 + 卡鉑/培美曲塞貝伐珠單抗 + 卡鉑/紫杉醇E45991ATLAS2AVAPERL4E4599 對照組1多西他賽維持7PARAMOUNT (S124)8AVAiL*3AVAiL對照組3吉西他濱維持6POINTBREAK5POINTBREAK5*：與15mg/kg組合并分析Roche, data on fileJohnson et al., J Clin Oncol 2013Reck et al., Ann Oncol 2010B

12、arlesi et al.,Ann Oncol 2014共識：維持治療可以延長患者總生存AVAPERL：研究設(shè)計分層因素：性別、吸煙狀態(tài)、隨機(jī)時療效既往未經(jīng)治療 IIIBIV期非鱗癌NSCLCn=376貝伐珠單抗n=125 貝伐珠單抗+ 培美曲塞n=128 貝伐珠單抗+ 培美曲塞 + 順鉑CR/PR/SD (RECIST)一線誘導(dǎo)4個周期, q3wPD持續(xù)維持q3w 直至PD隨訪Rn=25311研究始于2009年*隨機(jī)開放III期研究貝伐珠單抗劑量= 7.5mg/kg; 培美曲塞劑量= 500mg/m2; 順鉑劑量 = 75mg/m2RECIST-相關(guān)終點的評估始于誘導(dǎo)治療前階段Barlesi

13、 F et al., Ann Oncol 2014;25:1044-1052.共識：維持治療可以延長患者總生存PFS及OS：自隨機(jī)起B(yǎng)arlesi F et al., Ann Oncol 2014;25:1044-52.至事件發(fā)生時間（月）03691215182124累積生存率（95% CI：）個月個月貝伐珠單抗+培美曲塞貝伐珠單抗貝伐珠單抗+培美曲塞（剔除相關(guān)數(shù)據(jù)）貝伐珠單抗（剔除相關(guān)數(shù)據(jù)）共識：維持治療可以延長患者總生存03691215182124273033363942個月個月（95% CI：）至事件發(fā)生時間（月）累積生存率PFSOS揭示抗血管生成藥物最佳維持治療方案選擇Clinical

14、Trial.COM: NCT01107626.爭議：維持治療的方案選擇是什么？第一個隨機(jī)對照比較安維汀及單藥化療在維持治療療效第一個安維汀與培美曲塞H2H研究僅是維持治療不是真正的1L研究Q2 2016 數(shù)據(jù)揭曉Primary endpoint: OS Secondary endpoints: PFS, ORR, safety, pharmacokinetics, biomarkers1L NSCLCstage IIIB or IV(n=1,282)Avastin 15mg/kgAvastin 15mg/kg+ Pemetrexed4 cyclesRandomise 1:1:1Avastin

15、15mg/kg+ carbo/pacliPemetrexed共識：所有一線非鱗NSCLC患者均可以使用爭議：腦轉(zhuǎn)移/老年人/出血風(fēng)險人群是否可以安全使用？爭議二：適用人群選擇目前不適用人群咯血史顯著的心功能不全8/10 mNSCLC 適用于貝伐珠單抗Avastin SmPC; Synovate其中包括:CNS轉(zhuǎn)移可控的高血壓中央型腫瘤腫瘤空洞使用抗凝治療ECOG PS 2大多數(shù)肺腺癌患者都可以從貝伐治療中得到獲益共識：大多數(shù)一線非鱗NSCLC患者均可使用薈萃分析：貝伐珠單抗未增加腦轉(zhuǎn)移患者CNS出血率Besse B, et al. Clin Cancer Res 2010; 16(1):269

16、-278.CNS轉(zhuǎn)移的腫瘤患者腦出血發(fā)生率據(jù)歷史報道數(shù)據(jù)約為529%經(jīng)治與未經(jīng)治CNS轉(zhuǎn)移灶的出血率相近CNS出血率 (%)數(shù)據(jù)組入組患者數(shù)CNS轉(zhuǎn)移患者數(shù)貝伐單抗組非貝伐組A: 13 個 隨機(jī)對照研究8, 443貝伐組: n=91非貝伐組: n=963.291.04B: 2 個開放性研究(ATHENA 和 SAiL)4, 382貝伐組: n=3210.93C: 2 個入組經(jīng)治CNS轉(zhuǎn)移患者的前瞻性研究845貝伐組: n=1410.80貝伐珠單抗組腦出血的風(fēng)險未見不成比例的明顯增加爭議：特殊人群是否可以安全使用貝伐？Corey J. Langer, MD, et. al. J Clin Onc

17、ol 2015爭議：特殊人群是否可以安全使用貝伐？匯總分析：OS匯總分析：PFS年齡組6565-7470-747575n7354532031188157HR0.750.800.680.781.0595%CI0.62-0.890.64-1.000.48-0.960.68-0.890.70-1.5年齡組6565-7470-747575n7354532031188157HR0.710.620.570.690.9595%CI0.60-0.850.49-0.780.40-0.810.60-0.790.62-1.4E4599和

18、POINTBREAK匯總分析證實75歲患者可以從貝伐中獲益(A) 75歲患者中位OSCorey J. Langer, MD, et. al. J Clin Oncol 2015E4599和POINTBREAK匯總分析證實75歲患者可以從貝伐中獲益爭議：特殊人群是否可以安全使用貝伐？基線影像學(xué)特征貝伐珠單抗治療期間發(fā)生嚴(yán)重肺出血病人(n=13)貝伐珠單抗治療期間未發(fā)生嚴(yán)重肺出血的病人(n=1476)單變量風(fēng)險比(95% CI)總體P值可測量病灶數(shù) 1 (n=1124) 2-4 (n=342) 5-10 (n=23)9401115338231.01.47 (0.33-5.29)無法評估0.604可

19、測量病灶最大徑 3cm (n=489) 3-4 cm (n=310) 4cm (n=690) 4094853106811.0無法評估1.60 (0.44-7.16)0.107中央型腫瘤 否 (n=758) 是 (n=731)497547221.02.35 (1.65-10.48)0.171腫瘤空洞 無 (n=1272) 有 (n=217)10312622141.01.77 (0.31-6.94)0.419空洞大小 1cm (n=134) 1cm (n=83)12133811.03.28 (0.17-195.17)0.560中央型腫瘤和治療前腫瘤空洞不是嚴(yán)重肺出血的危險因子J Clin Onco

20、l 28:7s, 2010 (suppl; abstr 7618) ARIES研究證實中央型腫瘤和腫瘤空洞不是嚴(yán)重肺出血危險因子(n=1970)爭議：特殊人群是否可以安全使用貝伐？大血管侵犯 = 個體評估全球?qū)＜覍ω惙ブ閱慰拱踩缘墓沧R需要排除使用貝伐珠單抗鱗癌 咯血/咳血 2 級“沒有臨床或影像學(xué)特征(包括空洞和中央型位置腫瘤)顯示是貝伐珠單抗治療患者發(fā)生嚴(yán)重肺出血的可靠預(yù)測因子。大血管或支氣管血管滲透、包圍或鄰接可能可以預(yù)測肺出血。但是，目前仍然沒有建立滲透的影像學(xué)定義。”無需排除以下患者中央性病灶病灶空洞標(biāo)準(zhǔn)劑量抗凝 老年患者Reck, et al. Ann Oncol 2011爭議：特

21、殊人群是否可以安全使用貝伐？共識：可以和所有化療藥物聯(lián)合使用爭議：是否可以和其他靶向藥物聯(lián)合共識與爭議四：聯(lián)合藥物選擇國際權(quán)威指南均推薦貝伐聯(lián)合所有含鉑化療方案NCCN指南：推薦貝伐聯(lián)合所有含鉑化療方案ESMO指南：推薦貝伐聯(lián)合所有含鉑化療方案，優(yōu)選卡鉑紫杉醇共識：可以和含鉑化療方案聯(lián)用貝伐珠單抗與紫杉類或非紫杉類聯(lián)合未顯示統(tǒng)計學(xué)差異29項研究5890例患者中位OS：月緩解率非紫杉類：39%紫杉類：41%Behera M, et al. , J Thorac Oncol 2015; 10:1142-1147.Non-Taxstevenson20120.440.300.59Non-TaxSpig

22、el 20120.350.230.48Non-TaxCasey20100.300.140.53Non-TaxPatel 20090.540.400.67Non-TaxLopez-Vivanco20120.330.170.55Non-TaxGuarino 20120.520.380.65Non-TaxPatel 2013-20.340.300.39Non-TaxSchuuette 20130.440.360.53Non-TaxMurakami 20140.640.440.80Non-TaxYanagitani 20140.60.450.73Non-TaxClement-Duchene 20100

23、.150.070.28Non-TaxReck 2009-10.340.290.39Non-TaxReck 2009-20.300.260.36Non-TaxLeon 20120.270.160.41Non-Tax0.390.330.45TaxSandler 20060.320.280.37TaxReynolds 20090.310.200.46TaxSooinski 20100.190.080.39TaxWillism 20100.530.370.67TaxNiho20120.590.500.67TaxSoria 20110.500.360.64TaxBlumenschein 20110.37

24、0.260.49TaxKentepozidis 20130.330.220.48TaxBesse 20150.630.510.73TaxTamiya 20130.610.400.78TaxGaletta 20140.520.390.64TaxPatel 2013-10.330.290.37TaxZinner 20150.270.210.34TaxTwelves 20140.430.310.58TaxMassuti 20140.360.290.42TaxDingemansa 20140.450.360.54Tax0.410.360.47GROUP byTreatmentStudy nameEve

25、ntnameLowerlimitUpper limit修改一下共識：可以和含鉑化療方案聯(lián)用VEGF和EGFR信號通路之間的協(xié)同作用腫瘤生長使HER1/EGFR信號通路激活在腫瘤生長過程中，VEGF持續(xù)表達(dá) EGFR信號通路的抑制使VEGF表達(dá)增高，若抑制VEGF可以有效抑制EGFR信號通路Herbst et al. J Clin Oncol 2005爭議：是否可以和其他靶向藥物聯(lián)合臨床前研究數(shù)據(jù)證實VEGFR/EGFR信號通路能有效抑制腫瘤生長Tumour volume (mm3)40003000200010000ControlGefitinibErlotinibVandetanibBevac

26、izumabBevacizumab/erlotinib010Days of treatment203040H1975*NSCLC cell line harbouring EGFR mutationsNaumov et al, Clin Cancer Res 2009爭議：是否可以和其他靶向藥物聯(lián)合小鼠細(xì)胞株研究證實VEGFR/EGFR信號通路能有效抑制腫瘤生長爭議：是否可以和其他靶向藥物聯(lián)合四種不同的細(xì)胞株合并T790突變厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗治療EGFR突變NSCLC療效總結(jié)R.A. Stahel, et al. ECC 2015 3BA510152025時間(月)7577厄洛替尼-貝伐單

27、抗厄洛替尼J025567(Setc et al.Lancet Oncol 2015)16.0 (13.9-18.1)9.7 (5.7-11.1)ETOP 2-11 BELIEF(厄洛替尼及貝伐單抗)全部T790M+T790M-109377213.8 (10.3-21.3)16.0 (13.1-NE)10.5 (9.2-16.2)研究亞組分析患者數(shù)中位PFS (95% CI)爭議：是否可以和其他靶向藥物聯(lián)合爭議：是否可以和其他靶向藥物聯(lián)合Huang et al., PNAS 2012 Jain，Cancer Cell 2014.血管正?；芴嵘庖咧委煹淖饔妹庖咭种泼庖叽碳AMT細(xì)胞免疫治療血管和基質(zhì)正常化正?；鹾袭惓Ｈ毖鮐細(xì)胞TAMTAM：腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞抗血管生成藥物聯(lián)合TKI治療研究爭議：是否可以和其他靶向藥物聯(lián)合IV期 NSCLC非鱗狀細(xì)胞癌ECOG PS-0119外顯子缺失或L858R突變 （n=200）IV期 NSCLC非鱗狀細(xì)胞癌ECOG PS-01IIIB/IV期 NSCLC非鱗狀細(xì)胞癌E