1、帕金森病Parkinson disease, PD特發(fā)性PD病因未明(Idiopathic Parkinson Disease)病因&發(fā)病機(jī)制1. 遺傳 PD多為散發(fā), 約10% 有家族史不完全外顯的常染色體顯性&隱性遺傳 PARK 110等10個單 基因與PD有關(guān) 已確認(rèn)3個基因產(chǎn)物與 家族性PD有關(guān)-突觸核蛋白(-synuclein), 為PARK1基因突變, 4q21-23 Parkin, 為PARK2基因突變, 6q25.2-27 泛素蛋白C末端羥化酶-L1, 為PARK5基因突變, 4p14流行病學(xué): 長期接觸殺蟲劑除草劑某些工業(yè)化學(xué)品 與PD發(fā)病有關(guān)2. 環(huán)境因素 抑制黑質(zhì)線粒體呼

2、吸鏈NADH-CoQ還原酶(復(fù)合物)活性PD模型: 用嗜神經(jīng)毒1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶 (MPTP)可造成猴PD模型病因&發(fā)病機(jī)制ATP 自由基DA神經(jīng)元變性環(huán)境神經(jīng)毒素病因&發(fā)病機(jī)制 3. 年齡老化 30歲后隨著年齡增長 黑質(zhì)DA能神經(jīng)元減少 酪氨酸羥化酶(TH)活性下降 多巴脫羧酶(DDC)活性下降 紋狀體DA遞質(zhì)水平減少 生理性DA神經(jīng)元退變, 是PD的促發(fā)因素病理 含色素的黑質(zhì)致密部DA能神經(jīng)元變性缺失正常腦PD 腦生化病理黑質(zhì)紋狀體神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)DA與ACh遞質(zhì)系統(tǒng)相互拮抗, 維持平衡協(xié)調(diào)不同肌群動作, 調(diào)節(jié)肌張力DA ACh 調(diào)節(jié)正常的基底節(jié)環(huán)路功能PD: 黑質(zhì)-

3、紋狀體系統(tǒng)多巴胺含量顯著減少(80%)病理生理基礎(chǔ)DAACh功能相對亢進(jìn)肌張力, 運動神經(jīng)生化改變與癥狀成正比 1. 靜止性震顫3. 運動遲緩2. 肌強(qiáng)直4. 姿勢步態(tài)異常 PD主要的臨床癥狀臨床表現(xiàn) 拇指與食指“搓丸樣”動作 (pill-rolling), 46Hz靜止性震顫臨床表現(xiàn)1. 靜止性震顫(static tremor) 多為首發(fā)癥狀， 自一側(cè)上肢開始, 不對稱 靜止性震顫特點:安靜時出現(xiàn), 隨意運動減輕緊張時加劇, 入睡后消失 鉛管樣強(qiáng)直 (lead-pipe rigidity) 屈肌&伸肌均受累, 被動運動關(guān)節(jié)阻力 始終增高, 似彎曲 軟鉛管臨床表現(xiàn)2. 肌強(qiáng)直(rigidity

4、) 特點: 被動運動關(guān)節(jié)時阻力增加鉛管樣強(qiáng)直齒輪樣強(qiáng)直 (cogwheel rigidity) 肌強(qiáng)直靜止性震 顫, 均勻阻力有斷 續(xù)停頓, 似轉(zhuǎn)動齒輪臨床表現(xiàn)2. 肌強(qiáng)直(rigidity)齒輪樣強(qiáng)直 與錐體束受損導(dǎo)致的肌張力增高或痙攣 (spasticity, 折刀樣強(qiáng)直)鑒別折刀樣強(qiáng)直被動運動關(guān)節(jié)時, 開始阻力明顯, 隨后迅速 減弱, 如開水果刀樣常伴腱反射亢進(jìn)&病理征臨床表現(xiàn)2. 肌強(qiáng)直(rigidity)折刀樣強(qiáng)直 面具臉(masked face)表情肌活動少, 雙眼凝視, 瞬目減少臨床表現(xiàn)3. 運動遲緩(bradykinesia) 行走&轉(zhuǎn)身緩慢 運動遲緩特點:隨意運動減少&緩慢手

5、指精細(xì)動作困難&僵住臨床表現(xiàn)3. 運動遲緩(bradykinesia)小寫癥(micrographia)步態(tài): 早期: 下肢拖曳(freezing), 上肢擺動消失 后期: 小步態(tài), 啟動困難, 慌張步態(tài) (festination)姿勢: 站-屈曲體姿臨床表現(xiàn)4. 姿勢&步態(tài)異常 轉(zhuǎn)彎時軀干僵硬, 用 連續(xù)小步使軀干與頭 部一起轉(zhuǎn)動 自坐位臥位起立困難 行走時小步前沖(慌張 步態(tài) festination gait)臨床表現(xiàn)4. 姿勢步態(tài)異?；艔埐綉B(tài) Myerson征: 反復(fù)叩擊眉弓上緣持續(xù)眨眼 反應(yīng)(正常人不持續(xù))臨床表現(xiàn)5. 其他癥狀 瞼陣攣: 閉合的眼瞼輕顫動 瞼痙攣: 眼瞼不自主閉合 脂

6、顏(oily face): 皮脂腺汗腺分泌亢進(jìn)臨床表現(xiàn)5. 其他癥狀 自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀: 多汗頑固性便秘&直立性 低血壓 輕度認(rèn)知功能減退: 抑郁&視幻覺PD腦紋狀體DAT功能逐漸顯著降低基線22月34月46月125I-CIT 示蹤DA轉(zhuǎn)運體PET成像輔助檢查1. PD臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷&鑒別診斷四主征至少具備2項(前2項必備其一), 癥狀不對稱靜止性震顫齒輪鉛管樣肌強(qiáng)直運動遲緩步態(tài)異常中老年發(fā)病, 緩慢進(jìn)行性病程左旋多巴治療有效無眼外肌麻痹小腦體征錐體系損害&肌萎縮 神經(jīng)保護(hù)治療, 減緩阻斷神經(jīng)變性過程 避免推遲減輕藥物并發(fā)癥&不良反應(yīng) 緩解癥狀, 減輕生活殘疾治療治療目的2. 手術(shù)治療3.

7、康復(fù)治療1. 藥物治療促進(jìn)DA釋放 (金剛烷胺) L-Dopa替代 (L-Dopa)DA受體激動 (溴隱亭)抗ACh (安坦)擬DA對癥治療, 恢復(fù)DA-ACh平衡L-Dopa增效劑 (恩托可朋)治療PD藥物治療作用位點1. 藥物治療治療副作用: 口干視物模糊便秘排尿困難 嚴(yán)重可有幻覺妄想, 可加重認(rèn)知障礙 青光眼前列腺肥大禁用 對震顫強(qiáng)直均有效, 對運動遲緩療效差安坦(artane) 12mg, 3次/d, p.o(1) 抗膽堿能藥治療1. 藥物治療100mg, 2次/d, p.o不宜300mg/d 副作用: 不安意識模糊下肢網(wǎng)狀青斑踝部水腫心律失常 慎用: 腎功能不全癲癇嚴(yán)重胃潰瘍肝病 禁

8、用: 哺乳期婦女治療1. 藥物治療(2) 金剛烷胺(amantadine) 促進(jìn)DA釋放&減少DA再攝取, 改善運動減少強(qiáng)直 &震顫等, 單獨或與安坦合用, 適于早期輕癥患者目前控制癥狀最有效藥物/PD治療的金標(biāo)準(zhǔn) 用藥原則: 只求有效、不求全效、細(xì)水長流(3) DA替代藥物(L-Dopa, 復(fù)方L-Dopa) 對運動遲緩&肌強(qiáng)直療效好 可改善PD病人所有臨床癥狀 早期小劑量、晚期可合用DA受體激動劑治療1. 藥物治療2) 復(fù)方L-Dopa (L-Dopa+多巴脫羧酶抑制劑)1) L-Dopa 控釋劑(作用時間長)息寧(Sinemet CR)標(biāo)準(zhǔn)型美多芭(Madopar)- L-Dopa+芐絲

9、肼水溶劑(起效快)彌散型美多芭(Madopar dispersible)(3) DA替代藥物 治療1. 藥物治療 小劑量開始: 125mg(1/2片)開始, 23次/d 緩慢加量 注意: 禁止合用VB6 L-Dopa, 250mg治療1. 藥物治療(3) DA替代藥物 1) L-Dopa 小劑量開始: 開始用62.5mg(1/4片), bid-tid 緩慢加量: 視癥狀控制增至125mg, bid-tid 最大劑量: 250mg, tid-qid 劑量個體化: 根據(jù)年齡癥狀類型&嚴(yán)重度確定 注意副作用標(biāo)準(zhǔn)劑美多巴(L-Dopa+芐絲肼)2) 復(fù)方L-Dopa 首選藥治療1. 藥物治療(3) D

10、A替代藥物 適用于癥狀波動早期輕癥患者 不能替代美多芭作為首選藥物控釋劑 缺點: 生物利用度較低, 起效緩慢 優(yōu)點: 血藥濃度穩(wěn)定, 作用時間長, 利于控制癥狀波動息寧(Sinemet CR)治療1. 藥物治療(3) DA替代藥物 2) 復(fù)方L-Dopa 水溶劑適用于適應(yīng)證: 吞咽障礙需迅速改善癥狀者 清晨運動不能 “開”期延遲, 下午“關(guān)閉”狀態(tài) 劑末肌張力障礙患者 10min起效, 作用維持時間同標(biāo)準(zhǔn)型美多芭快治療1. 藥物治療(3) DA替代藥物 2) 復(fù)方L-Dopa 禁用: 狹角型青光眼、精神病 慎用: 活動性消化道潰瘍 急性副作用: 惡心嘔吐體位性低血壓, 偶有心律失常 遲發(fā)合并癥

11、: 運動癥狀波動異動癥精神癥狀(3) DA替代藥物-副作用治療1. 藥物治療 治療 增加每日服藥次數(shù) 增加每次服藥劑量 用緩釋劑或加輔助藥劑末效應(yīng)(wearing-off)治療1. 藥物治療(3) DA替代藥物-副作用(遲發(fā)并發(fā)癥)1) 癥狀波動(motor fluctuation) 表現(xiàn) 每次用藥有效時間 出現(xiàn)運動功能下降 用藥后又改善 “開-關(guān) ” (on-off)現(xiàn)象 表現(xiàn): 運動不能(關(guān))與運動 改善(開)交替出現(xiàn) 開期常伴異動癥 關(guān)期可僵住(freezing) 與服藥時間血藥濃度無關(guān) 治療可試用 DA受體激動劑 控釋型息寧1) 癥狀波動(motor fluctuation) 治療1.

12、 藥物治療(3) DA替代藥物-副作用(遲發(fā)并發(fā)癥)治療1. 藥物治療運動癥狀波動的機(jī)制&治療時間 疾病晚期療效不持續(xù) 時間 疾病早期，療效持續(xù) 時間 增加服藥次數(shù)，以獲得持續(xù)療效紋狀體多巴胺濃度紋狀體多巴胺濃度 表現(xiàn): 舞蹈-手足徐動 單調(diào)刻板不自主動作 肌張力障礙分類:劑峰運動障礙雙向運動障礙肌張力障礙2) 異動癥(dyskinesia)治療1. 藥物治療(3) DA替代藥物-副作用(遲發(fā)并發(fā)癥) 表現(xiàn): 血藥濃度高峰期 (用藥12h)出現(xiàn)運動增多 與用藥過量&DA受 體超敏有關(guān)劑峰運動障礙(peak-dose dyskinesia) 治療: 減少復(fù)方L-Dopa單 次劑量 晚期患者需合用

13、DA 受體激動劑2) 異動癥(dyskinesia)治療1. 藥物治療(3) DA替代藥物-副作用(遲發(fā)并發(fā)癥) 表現(xiàn): 劑初&劑末期運動障礙 (onset & end-of-dose dyskinesia) 機(jī)制不清, 治療困難雙相運動障礙(biphasic dyskinesia) 治療: 用彌散型美多芭 增加服藥次數(shù) 加用DA受體激動劑2) 異動癥(dyskinesia)治療1. 藥物治療(3) DA替代藥物-副作用(遲發(fā)并發(fā)癥) 表現(xiàn): 足小腿痛性痙攣 多發(fā)于清晨服藥前 清晨肌張力障礙肌張力障礙(dystonia)2) 異動癥(dyskinesia)治療1. 藥物治療(3) DA替代藥物

14、-副作用(遲發(fā)并發(fā)癥)治療: 睡前用控釋片或長效 DA受體激動劑 起床前服彌散型美多芭 或標(biāo)準(zhǔn)劑 表現(xiàn)多樣: 生動的夢境 抑郁焦慮欣快輕躁狂 錯覺幻覺精神錯亂 意識模糊 治療: 調(diào)整藥物&劑量, 無效可用 奧氮平(olanzepine) 喹迪平(quetiapine) 利哌酮(risperidone)3) 精神癥狀治療1. 藥物治療(3) DA替代藥物-副作用(遲發(fā)并發(fā)癥)疾病早期 疾病晚期 大量多巴胺神經(jīng)元進(jìn)行性變性死亡L-Dopa遲發(fā)合并癥發(fā)生機(jī)制治療1. 藥物治療藥效并發(fā)癥病程 5-10年劑未現(xiàn)象開關(guān)現(xiàn)象異動癥僵住現(xiàn)象DA儲存2.01.37認(rèn)知障礙1.47L-Dopa遲發(fā)合并癥治療1.

15、藥物治療并發(fā)癥生活質(zhì)量Early or late use L-Dopa ?權(quán)衡利弊,早期小劑量使用L-Dopa 遲用L-Dopa不利: 藥物療效 活動能力生活質(zhì)量 工作能力 死亡率可能治療1. 藥物治療 年輕PD患者早期可單用, 中晚期患者與復(fù)方L-Dopa合用 治療1. 藥物治療(4) DA受體激動劑藥 物劑 量作用受體溴隱停7.515mg/dD2(+), D1()協(xié)良行0.3751.5mg/dD2(+), D1(+)泰舒達(dá)50150mg/dD2(+), D3(+) 早期病人可單用 中期病人可與復(fù)方L-Dopa合用 不易引起異動癥&癥狀波動 協(xié)同復(fù)方L-Dopa的作用, 減少Madopar用

16、量 延緩開關(guān)現(xiàn)象出現(xiàn) 用作神經(jīng)保護(hù)劑(DATATOP方案與維生素E合用) 抑制神經(jīng)元內(nèi)DA分解, 增加腦內(nèi)DA含量治療1. 藥物治療(5) 單胺氧化酶B(MAO-B)抑制劑-L-Dopa增效劑 副作用: 口干胃納減退 體位性低血壓等 慎用: 胃潰瘍患者 用法: 2.55mg, 2次/d(早午) 可引起失眠, 避免傍晚 服用治療1. 藥物治療(5) 單胺氧化酶B(MAO-B)抑制劑思吉寧(selegiline)成分: 丙炔苯丙胺(deprenyl)增加腦內(nèi)DA含量機(jī)制抑制L-Dopa在外周代謝加速通過血腦屏障阻止膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)DA降解 增強(qiáng)Madopar療效 減少癥狀波動 單獨使用無效治療1. 藥物

17、治療(6) 兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑思柯丹(Comtan)200 mg, 5次/d恩托可朋(entacapone)答是美(Tasmar)100200mg, 3次/d托可朋(tolcapone) 蒼白球丘腦底核毀損切除術(shù) 腦深部電刺激(DBS) 細(xì)胞移植術(shù) 總體評價: 不適合早期患者, 術(shù)后仍須堅持服藥 毀損術(shù)有效, 但不提倡 DBS是中晚期PD患者藥物治療無效時的較好選擇 細(xì)胞移植術(shù)尚處在實驗室階段 治療2. 外科治療蒼白球丘腦底核毀損切除術(shù) 丘腦毀損切除手術(shù): 對震顫有效 蒼白球毀損切除手術(shù): 對運動遲緩有效 適應(yīng)證: 單側(cè), 以震顫強(qiáng)直為主 藥物治療失敗或出現(xiàn)不能耐受的副作用 禁忌證: 腦卒中史治療2. 外科治療腦深部電刺激(DBS) 適應(yīng)證: 藥物治療失效不能耐受&出現(xiàn)異動癥患者 對年齡較輕, 一側(cè)的震顫、強(qiáng)直療效好 術(shù)后仍需藥物治療 治療2. 外科治療 刺激靶點: 丘腦底核, 蒼白球 原理: 糾正基底節(jié)過高的抑制性輸出, 改善