1、自身免疫性肝病的診斷與治療成揚新疆喀什地區(qū)第二人民醫(yī)院自身免疫性肝病常見臨床類型自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis, AIH）原發(fā)性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis, PBC)原發(fā)性硬化性膽管炎（primary sclerosing cirrhosis, PSC）重疊綜合征（overlap syndrome） 自身免疫性肝炎AIH是一種原因不明的、進(jìn)行性進(jìn)展的慢性肝炎可發(fā)生于任何年齡的兒童和成人,多見于女性病程可出現(xiàn)波動性:活動期緩解期以自身免疫反應(yīng)為基礎(chǔ)，具有高丙種球蛋白血癥、高血清自身抗體（autoantibody）的特征 AIH病因及

2、發(fā)病機(jī)制 AIH的病因及發(fā)病機(jī)制尚不清楚一般認(rèn)為存在遺傳易感性的個體，在環(huán)境因素作用下，激發(fā)T細(xì)胞介導(dǎo)的、直接針對肝臟抗原的、特異性免疫應(yīng)答反應(yīng)，其結(jié)果導(dǎo)致肝臟進(jìn)行性炎癥、壞死和纖維化形成。AIH病理匯管區(qū)大量漿細(xì)胞浸潤，并向周圍肝實質(zhì)侵入形成界板炎癥是其主要病理特征。肝小葉內(nèi)可見點狀或碎片狀壞死，病情進(jìn)展時也可出現(xiàn)橋接壞死甚至多小葉壞死，但匯管區(qū)炎癥一般不侵犯膽管系統(tǒng)，無脂肪變性及肉芽腫。除最輕型炎癥外，幾乎所有AIH都存在不同程度的纖維化，嚴(yán)重病例可出現(xiàn)肝硬化。當(dāng)應(yīng)用免疫抑制劑治療有效時，炎癥改變可恢復(fù)至正?；蚓窒拊趨R管區(qū)，即使已發(fā)展為肝硬化也可恢復(fù)至靜止期。癥狀與體征可表現(xiàn)為輕度至重度的

3、非特異性癥狀，多數(shù)患者有小關(guān)節(jié)疼痛癥狀，除此之外主要表現(xiàn)為倦怠、乏力、食欲減退、惡心、嘔吐、腹痛、皮膚瘙癢、皮疹、發(fā)熱以及不同程度黃疸等。 約10患者無任何癥狀。疾病也可逐漸進(jìn)展為肝硬化，甚至并發(fā)肝癌而出現(xiàn)相關(guān)的臨床表現(xiàn)。30患者就診時就有肝硬化，8患者以嘔血或/和黑便。 少數(shù)患者在妊娠期或產(chǎn)后早期出現(xiàn)明顯表現(xiàn)而首次得以確診。還有患者因其他免疫性疾病就診時發(fā)現(xiàn)AIH的線索得以確診，常見的有：甲狀腺炎、潰瘍性結(jié)腸炎、1型糖尿病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、腹腔疾病。 體格檢查可無異常發(fā)現(xiàn)，部分患者有肝腫大、脾腫大、黃疸及慢性肝病的體征。 生化檢查異常就診時常規(guī)肝功能檢查結(jié)果變化較大，可表現(xiàn)為急慢性肝炎、膽汁淤

4、積、轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素水平升高。AIH患者的轉(zhuǎn)氨酶水平一般較膽紅素和堿性磷酸酶升高更明顯，血清 球蛋白和IgG升高是一主要特征，兒童還可出現(xiàn)不完全性IgA缺乏。堿性磷酸酶（ALP）和谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（-GT）可有中等升高，尤其伴有膽汁淤積時。這些檢查的異常程度與肝臟活檢組織學(xué)病變的嚴(yán)重程度不一致。診斷與鑒別診斷1診斷與鑒別診斷2自身免疫性肝炎(AIH)的分型項目1型AIH2型AIH自身抗體特征ANASMA抗肌動蛋白抗體（Anti-actin）抗可溶性肝抗原抗體（Anti-SLA）/ 抗肝胰抗體（Anti-LP）非典型性抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（pANCA） 1型肝腎微粒體抗體（Anti-LKM1）抗1型肝

5、細(xì)胞溶質(zhì)抗原抗體（Anti-LC1）地域分布世界范圍世界范圍，北美少見發(fā)病年齡任何年齡以兒童和青少年多見性別女性占75女性占95伴發(fā)其他自身免疫性疾病常見常見臨床嚴(yán)重程度變化較大一般嚴(yán)重組織學(xué)特征變化較大一般呈進(jìn)展性、重治療失敗少見多見撤藥后再發(fā)不定的常見需長期維持治療不定的幾乎100AIH藥物治療原則1AIH藥物治療原則2標(biāo)準(zhǔn)治療（standard treatment）最常用的免疫抑制劑為糖皮質(zhì)激素（潑尼松或潑尼松龍） 可單獨應(yīng)用也可與硫唑嘌呤（azathioprine）聯(lián)合應(yīng)用緩解率可達(dá)60%80%，可逆轉(zhuǎn)肝纖維化使肝硬化患者的10年生存率達(dá)90%以上對合并黃疸、食道靜脈曲張破裂出血以及腹

6、水的活動性失 代償期肝硬化患者也有效。免疫抑制劑對非活動性肝硬化效果不佳糖皮質(zhì)激素治療可逆轉(zhuǎn)肝纖維化AIH免疫抑制劑治療適應(yīng)證絕對適應(yīng)證相對適應(yīng)證血清AST正常上限值10倍有乏力、黃疸、關(guān)節(jié)痛等癥狀血清AST5倍且 -球蛋白正常上限值2倍血清AST及 -球蛋白異常尚未到達(dá)絕對標(biāo)準(zhǔn)的病理學(xué)檢查有橋接壞死或多小葉壞死病理學(xué)存在界面性肝炎免疫抑制劑適應(yīng)證初始治療方案 療程采用免疫抑制劑治療2周后90%的患者血清轉(zhuǎn)氨酶和 -球蛋白的水平可有所改善，36個月后病理學(xué)改變有所恢復(fù)，但短期內(nèi)很少達(dá)到病情緩解的指征。部分患者可在治療18個月后達(dá)到病情緩解的指征，但80%的患者需經(jīng)3年的維持治療才能達(dá)到。臨床和

7、實驗室檢查是評價的主要依據(jù)，不一定要有組織學(xué)恢復(fù)的證據(jù)。成人及兒童AIH的藥物治療藥物初始藥物治療維持治療注釋潑尼松 或潑尼松龍單獨應(yīng)用：成人2060mg/d或兒童：12mg/d/kg。聯(lián)合應(yīng)用：成人1530mg/d或兒童：12mg/kg/d聯(lián)合硫唑嘌呤或6-巰基嘌呤單獨應(yīng)用：成人515mg/d或兒童：1mg/d/kg。聯(lián)合應(yīng)用：成人510mg/d或兒童：0.51.0mg/kg/d聯(lián)合硫唑嘌呤或6-巰基嘌呤相對禁忌證包括骨質(zhì)疏松癥、糖尿病、青光眼、白內(nèi)障、高血壓、重度抑郁癥、骨骼頭壞死；可適當(dāng)減少劑量；布地奈德仍在研究中硫唑嘌呤與潑尼松或潑尼松龍聯(lián)合，劑量：成人(50100mg/d);兒童（1

8、.52.0mg/kg/d）單獨應(yīng)用：成人50200mg/d或兒童：1.52.0mg/d/kg。聯(lián)合應(yīng)用：成人50150mg/d或兒童：1.52.0mg/kg/d禁忌癥為純合子硫嘌啉轉(zhuǎn)甲基酶缺陷；相對禁忌證包括雜合子硫嘌啉轉(zhuǎn)甲基酶缺陷、腫瘤、血細(xì)胞減少和妊娠患者6-巰基嘌呤作為硫唑嘌呤聯(lián)合治療的替代，劑量：成人(25100mg/d);兒童（0.751.0mg/kg/d）單獨應(yīng)用：成人25100mg/d或兒童：0.751.0mg/d/kg。聯(lián)合應(yīng)用：成人25100mg/d或兒童：0.51.0mg/kg/d禁忌癥為純合子硫嘌啉轉(zhuǎn)甲基酶缺陷；相對禁忌證包括雜合子硫嘌啉轉(zhuǎn)甲基酶缺陷、腫瘤、血細(xì)胞減少和妊

9、娠患者環(huán)孢素有時用于兒童的單獨治療；有時作為難治性成人患者的替代治療有時作為難治性成人患者的替代治療兒童一旦獲得緩解，聯(lián)合應(yīng)用于潑尼松硫唑嘌呤聯(lián)合方案維持治療；他克莫司替代環(huán)孢素的作用有待證實嗎替考酚酯 有時作為難治性患者或硫唑嘌呤（或6-巰基嘌呤）治療時出現(xiàn)不良反應(yīng)或不能耐受的替代治療有時作為難治性患者或硫唑嘌呤（或6-巰基嘌呤）治療時出現(xiàn)不良反應(yīng)或不能耐受的替代治療嗎替考酚酯、甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺的作用還未證實熊去氧膽酸有時聯(lián)合應(yīng)用于潑尼松或潑尼松硫唑嘌呤聯(lián)合方案有時聯(lián)合應(yīng)用于潑尼松或潑尼松硫唑嘌呤聯(lián)合方案熊去氧膽酸的作用還有待進(jìn)一步證實肝移植多數(shù)AIH對免疫抑制劑的反應(yīng)較好，但對于少數(shù)難治

10、性AIH，或?qū)γ庖咭种苿┲委煵荒苣褪艿幕颊咭约斑M(jìn)展至終末期肝病者，推薦肝移植治療。肝移植5年總的存活率大約為8090，10年存活率為75，根據(jù)文獻(xiàn)報道再發(fā)率高達(dá)42。組織學(xué)再發(fā)證據(jù)早于臨床和生化依據(jù)。再發(fā)可能與移植后應(yīng)用免疫抑制劑有關(guān)。 原發(fā)性膽汁性肝硬化（ PBC）是一種原因未明的慢性進(jìn)行性膽汁淤積性肝病，其病理特征主要為肝內(nèi)小膽管非化膿性、進(jìn)行性、破壞性炎性，導(dǎo)致膽汁流形成障礙，出現(xiàn)慢性肝內(nèi)膽汁淤積的臨床表現(xiàn)與生化改變，最終發(fā)展為肝纖維化、肝硬化及肝功能衰竭。 PBC病因和發(fā)病機(jī)制 PBC病理PBC的診斷性病理特征是非化膿性損傷性膽管炎或肉芽腫性膽管炎。根據(jù)肝臟組織病理變化分為4期： 1期

11、膽管炎期2期小膽管增生期3期疤痕期4期肝硬化期PBC臨床表現(xiàn)無癥狀的PBC 起病隱匿，呈進(jìn)行性發(fā)展，5060患者在最初確診時無臨床癥狀，而通過肝功能檢查時發(fā)現(xiàn)本病的線索。無癥狀患者年齡稍偏大于有癥狀的患者。隨著病程進(jìn)展，無癥狀患者最終出現(xiàn)癥狀，大約51患者在5年內(nèi)出現(xiàn)PBC的相關(guān)癥狀 PBC臨床表現(xiàn)有癥狀的PBC最常見的癥狀是疲乏和皮膚瘙癢，往往在體檢時出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶異常，易被誤診為“肝炎”。 PBC的最先出現(xiàn)的臨床癥狀與體征臨床表現(xiàn)發(fā)生率（）無癥狀25疲乏65皮膚瘙癢55肝腫大25皮膚色素沉著25脾腫大15黃疸 10黃瘤10PBC診斷美國肝病學(xué)會（AASLD）推薦PBC診斷指南（2000年）

12、 與膽汁淤積相關(guān)的生物化學(xué)改變（ALP、GGT升高）且無其它解 釋（B超檢查膽道系統(tǒng)正常），同時AMA1：40，則基本可確 診為PBC。對于血清ALP升高無其它解釋者，如果血清AMA陰性，則應(yīng)做抗 核抗體、抗平滑肌抗體及免疫球蛋白檢查，同時應(yīng)做肝組織活 檢來確診是否符合PBC病理改變鑒別診斷1自身免疫性肝炎出現(xiàn)類似臨床表現(xiàn), 并可伴肝外其他自身免疫性疾病, 最常見甲狀腺炎。但其肝臟組織學(xué)病理與PBC不同, 以肝細(xì)胞損害為主, 而膽管損害較輕, 血清AMA陰性而抗核抗體及抗平滑肌抗體陽性, 且對皮質(zhì)激素反應(yīng)較好。文獻(xiàn)報告約10PBC同時合并自身免疫性肝炎，即重疊綜合征。 鑒別診斷2PBC與PSC

13、的鑒別要點PSCPBC 性別66為男性90為女性 臨床表現(xiàn)乏力、黃疸、瘙癢、體重減輕、右上腹痛、發(fā)熱乏力、瘙癢、黃疸、黃瘤、骨質(zhì)疏松 AMA陰性陽性 ERCP肝內(nèi)外膽管多發(fā)性狹窄、串珠樣改變正常肝活檢膽管損傷肉芽腫 相關(guān)疾病潰瘍性結(jié)腸炎、腹膜后纖維化、膽管癌干燥綜合征、類風(fēng)關(guān)、甲狀腺炎等鑒別診斷3肝結(jié)節(jié)病：其臨床及組織學(xué)表現(xiàn)有時難以與PBC鑒別，也可有皮膚瘙癢、ALP升高，但是肝結(jié)節(jié)病75患者Kveim-Siltzbach試驗陽性，AMA陰性。組織病理肉芽腫病變更突出且膽管損傷較輕, 胸部X線檢查可發(fā)現(xiàn)肺部結(jié)節(jié)病改變。一般預(yù)后良好。 鑒別診斷4淤膽型藥物性肝?。河蟹酶螕p性藥物史（如氯丙嗪、氟

14、哌丁苯、鹽酸丙咪嗪、阿莫西林克拉維酸可引起膽汁淤積），多出現(xiàn)在服藥后46周, 急性起病，停藥后可緩解。AMA陰性，肝組織活檢提示匯管區(qū)單個核細(xì)胞浸潤，偶有嗜酸性細(xì)胞浸潤，肉芽腫和脂肪變性。 治療1-熊去氧膽酸（UDCA）是目前廣泛公認(rèn)的治療PBC的有效藥物。UDCA在改善肝功能同時, 可引起AMA滴度降低、血清免疫球蛋白下降及一些免疫標(biāo)志物的減少。綜合分析了以往用UDCA治療PBC的文獻(xiàn)，大部分證實在PBC的早期應(yīng)用UDCA，能顯著改善血清膽紅素水平和組織學(xué)改變?nèi)缢樾紭訅乃篮屠w維化，能延緩食管靜脈曲張的形成，說明UDCA能改善PBC的預(yù)后，延緩病程向終末期肝病進(jìn)展，降低肝移植的必要性。推薦劑量

15、為每日1315mg/kg/d大約2530患者是明顯有效的，但大約有66PBC患者對單一UDCA長期治療不完全應(yīng)答。所謂的不完全應(yīng)答是指UDCA治療不能使肝酶降至正常和/或阻止肝硬化形成。在用藥時，已明確存在肝硬化者，對UDCA的反應(yīng)性差。對于不完全應(yīng)答的患者應(yīng)當(dāng)分析原因：首先要排除肝外因素，其次要排除患者依從性差、劑量不足，是否存在導(dǎo)致肝酶升高的自身免疫性甲狀腺功能低下和下腹部疾病等，如同時重疊自身免疫性肝炎時也可導(dǎo)致UDCA治療不全應(yīng)答。 UDCA長期治療的安全性高、依從性好，不良反應(yīng)少，文獻(xiàn)報道可有： 體重增加 脫發(fā) 腹瀉 胃腸脹氣 治療2-免疫抑制劑免疫抑制劑不是PBC患者的常規(guī)用藥，其

16、作用效果也不肯定，更不主張單獨應(yīng)用。一般是在足量UDCA治療不完全應(yīng)答的患者，在用UDCA同時聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制劑，即便如此，其臨床效果仍存在爭議。 治療3-對癥治療及并發(fā)癥治療 瘙癢：選擇離子交換樹脂-消膽胺（早餐前后4g口服）利福平（口服150600mg/天），后者偶可引起肝毒性和骨髓抑制。靜脈使用納洛酮（naloxone）和口服環(huán)丙甲羥二羥嗎啡酮（naltrexone）也可緩解癥狀。瘙癢常因日照加重，因此患者應(yīng)避光。其它治療方法包括血漿透析和血漿置換、MARS透析等。如瘙癢和乏力非常嚴(yán)重并難以控制，可考慮進(jìn)行肝移植。PBC患者并發(fā)瘙癢的治療藥物與評價 藥物評價消膽胺，考來替泊（colest

17、ipol）不吸收的選擇離子交換樹脂，824g/d；若能耐受，超過90的患者有效，服藥后24天瘙癢緩解；因易與其他藥物結(jié)合，在服此藥2h內(nèi)不宜服用其他藥物利福平 對交換樹脂治療無應(yīng)答或不能耐受的絕大多數(shù)患者，用利福平可控制瘙癢。開始劑量為150mg，2次/日；大多數(shù)患者常以交換樹脂作為首選，也可利福平作為初始治療藥物納洛酮，環(huán)丙甲羥二羥嗎啡酮（納曲酮）嗎啡拮抗劑，對上述兩類藥物無效的患者，選用此類藥物部分有效抗組胺藥物（苯海拉明，非那根）能緩解輕微的瘙癢，可作為夜間瘙癢的輔助用藥，有助于改善睡眠血漿除去法 對其他治療方法無效的患者，進(jìn)行血漿除去法通常有效，一般用于等待肝移植患者甲硝唑，強(qiáng)的松，甲

18、基睪丸激素，紫外線光照，西米替丁效果不肯定，僅僅少數(shù)報道有效高脂血癥的處理5085%PBC患者出現(xiàn)高脂血癥，血清膽固醇和甘油三酯均可升高，以高膽固醇血癥為主。黃瘤形成于高膽固醇血癥無明顯關(guān)系。建議低脂飲食和加強(qiáng)運動為主，用UDCA治療可降低血清膽固醇，但可促進(jìn)黃瘤形成。一般不張用降低血脂藥物，若患者高血脂血癥導(dǎo)致動脈粥樣硬化性心臟病的危險性高時，可考慮試用HMGCoA抑制劑對部分患者可能有效。血漿除去法（plasmapheresis）對降低血脂也有效。 疲勞疲勞是PBC常見的癥狀，但其機(jī)制尚未明確，目前認(rèn)為同各種神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)，也有認(rèn)為可能與肝硬化前期肝功能變化對大腦的影響所致。有學(xué)者試用抗氧化

19、劑和抗抑郁藥氟伏沙明治療疲勞癥狀，但效果甚微。 脂溶性維生素吸收不良是晚期PBC患者的特點，最主要表現(xiàn)是骨質(zhì)疏松，可出現(xiàn)骨痛、壓縮性骨折等?；颊呖勺们檠a充維生素A、維生素D、維生素E、維生素K。對PBC患者，建議補充鈣劑（10001200mg/d）、維生素D（2500050000IU每周23次）以預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松的發(fā)生，但其治療效果尚不肯定。聯(lián)合應(yīng)用降鈣素治療可顯著提高骨密度。對患PBC的絕經(jīng)期婦女用雌激素治療可能有幫助。有報道阿侖膦酸鈉和依替膦酸鈉均可顯著提高骨質(zhì)疏松PBC患者的骨密度，以阿侖膦酸鈉效果更好。 脂肪瀉 是晚期PBC的典型表現(xiàn)?；颊呖诜a充中鏈甘油三酯輔以低脂飲食常有益。此外，用胰酶替代治療對胰腺功能不全患者有效，經(jīng)驗性交替使用抗菌素對小腸細(xì)菌過度生長患者可能有幫助。 治療3-肝移植肝移植是終末期PBC或繼發(fā)于PBC的頑固癥狀的唯一有效治療方法，證實能延長生存時間。肝移植后患者瘙癢和疲勞等癥狀可迅速緩解，1年后骨質(zhì)疏松明顯減輕，患者生活質(zhì)量明顯改善，且患者的免疫狀況和生化也發(fā)生顯著改善。肝移植的適應(yīng)癥為