1、熊去氧膽酸原料藥工藝規(guī)程常德云港生物科技有限公司二零一一年三月目 錄1.產(chǎn)品概述32.生產(chǎn)處方和依據(jù)33.工藝流程圖44.質(zhì)量控制要點(diǎn)55.生產(chǎn)操作過(guò)程及工藝條件56.原輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)方法8 7.半成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)方法138.成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)方法139.包裝材料及包裝規(guī)格、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)方法1410. 標(biāo)簽、合格證的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)方法15 11.工藝衛(wèi)生要求 1612.設(shè)備一覽表及主要設(shè)備生產(chǎn)能力 1713.技術(shù)安全及勞動(dòng)保護(hù) 1714.勞動(dòng)組織、崗位定員、工時(shí)定額與產(chǎn)品生產(chǎn)周期 1815.原輔料消耗定額 2016.包裝材料消耗定額 2117.動(dòng)力消耗定額 2118.綜合利用和環(huán)

2、境保護(hù) 2119.附頁(yè) 21文件名稱(chēng)熊去氧膽酸原料藥工藝規(guī)程編 號(hào)TSD-GY-0001-00編 制 人審 核 人批 準(zhǔn) 人編制日期審核日期批準(zhǔn)日期分發(fā)部門(mén)制造部、質(zhì)保部執(zhí)行日期變更記載：原編號(hào)： 批準(zhǔn)日期： 執(zhí)行日期： 變更原因及目的：目的：制定熊去氧膽酸原料藥的生產(chǎn)工藝規(guī)程，確保產(chǎn)品符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和GMP要求。范圍：熊去氧膽酸原料藥的生產(chǎn)工藝全過(guò)程。依據(jù)：職責(zé)：質(zhì)保部、QA、QC、制造部、生產(chǎn)科、物管科、設(shè)備科、物供部規(guī)程：1. 產(chǎn)品概述本品為熊去氧膽酸，為化學(xué)原料藥，其英文名為Ursodeoxyeholic Acid，化學(xué)名為3，7-二羥基-5-膽甾烷-24-酸。是鵝去氧膽酸的7-羥基差向

3、異構(gòu)體；由于7-羥基方向的差異，使熊去氧膽酸較鵝去氧膽酸及其他膽汁酸更具有親水性1。熊去氧膽酸的適應(yīng)癥：可用于預(yù)防藥物性結(jié)石形成及治療脂肪?。ɑ啬c切除術(shù)后）；也用于預(yù)防及治療膽固醇型膽結(jié)石及結(jié)石所引起的膽囊炎、膽管炎、膽汁性消化不良、黃疸等。另可用于急慢性肝炎、高脂血癥、回腸病變所致脂肪瀉、膽汁反流性胃炎2。1927年日本正田氏從熊膽汁中首次分離出純潔晶，1957年合成成功并開(kāi)始作為利膽劑用于臨床。1973年，日本報(bào)道熊去氧膽酸有溶解膽結(jié)石的作用， 且具有毒性小、劑量小的優(yōu)點(diǎn)，從而引起世界各國(guó)的關(guān)注。日本藥局方第811版已收載本品，用于膽石癥及急、慢性肝炎、膽囊炎、膽管炎等疾病的治療4。八十年

4、代發(fā)現(xiàn)熊去氧膽酸除能有效地溶解膽固醇性膽結(jié)石外，還有利膽、保護(hù)肝細(xì)胞等重要特性5。為了滿(mǎn)足市場(chǎng)需要,我們研制開(kāi)發(fā)了熊去氧膽酸。2. 生產(chǎn)處方和依據(jù) 2.1 生產(chǎn)處方量： 鵝去氧膽酸 170kg 甲醇 1700kg 酒石酸 68kg 無(wú)水亞硫酸鈉 8.5kg 次氯酸鈉 306kg（12%） 叔丁醇 1580kg金屬鉀 123kg 鹽酸 50kg 丙酮 1100kg三乙胺 54kg 活性炭 18.8kg 乙酸乙酯 50kg2.2 依據(jù)：中華人民共和國(guó)藥典2010版3.工藝流程圖熊去氧膽酸合成工藝流程圖鵝去氧膽酸熊去氧膽酸氧化物熊去氧膽酸還原物膏熊去氧膽酸還原物熊去氧膽酸粗品入 庫(kù)熊去氧膽酸精濾液熊

5、去氧膽酸結(jié)晶物熊去氧膽酸精品粉碎總混內(nèi)包裝外包裝檢驗(yàn)檢驗(yàn)檢驗(yàn)檢驗(yàn)檢驗(yàn) 加甲醇加熱溶解后，加酒石酸、次氯酸鈉，氧化后 再加水析晶，離心、干燥 加叔丁醇溶解、再金屬鉀，加熱還原后 再加適量水后，回收叔丁醇 加水和碳酸鈉溶解后 再加鹽酸酸化，析晶，離心、干燥 加丙酮溶解后，加三乙胺成胺鹽，離心 再加水溶解后，加鹽酸酸化，析晶，離心、干燥 加丙酮、水（約4：1）混合液加熱溶解 再加活性炭加熱回流脫色后，粗濾、精濾 加熱回收丙酮后，離心 用乙酸乙酯浸泡除雜后離心 再加水洗滌后，離心、干燥 粉碎 為D級(jí)潔凈區(qū) 為一般生產(chǎn)區(qū) 成品檢驗(yàn)4.質(zhì)量控制要點(diǎn) 熊去氧膽酸原料藥質(zhì)量控制要點(diǎn)監(jiān)控工序質(zhì)量控制項(xiàng)目監(jiān)控頻次

6、要 求備料物料的品名、批號(hào)、數(shù)量3次/批符合批生產(chǎn)指令氧化物的制備溶解情況1次/批澄清，完全溶解溶解液冷卻溫度1次/批5-10次氯酸鈉加入量、時(shí)間1次/批符合批生產(chǎn)指令，30分鐘反應(yīng)溫度1次/批20干燥溫度1次/批70-80還原物的制備溶解情況1次/批完全溶解金屬鉀加入量、時(shí)間1次/批符合批生產(chǎn)指令，2小時(shí)反應(yīng)時(shí)間1次/批符合工藝要求回收時(shí)間1次/批符合工藝要求酸化情況1次/批符合工藝要求干燥溫度1次/批100-105粗品制備溶解回流時(shí)間、溫度1次/批1小時(shí)、水浴三乙胺加入量1次/批符合批生產(chǎn)指令成鹽回流時(shí)間、溫度、冷卻靜置時(shí)間1次/批2小時(shí)、水浴、2小時(shí)干燥溫度、時(shí)間1次/批100-105、

7、8小時(shí)精制丙酮-水混合溶劑加入量、加熱溫度隨時(shí)/批符合批生產(chǎn)指令，水浴濃縮程度1次/班符合工藝要求干燥干燥溫度、真空度隨時(shí)/班溫度100-105，真空度粉碎粉碎篩網(wǎng)目數(shù)1次/批目?jī)?nèi)包裝每袋重量、包裝質(zhì)量隨時(shí)/班25Kg/袋外包裝產(chǎn)品批號(hào)、生產(chǎn)日期、有效期的印制、裝桶隨時(shí)/班清晰、正確、蓋桶嚴(yán)密、美觀記錄填寫(xiě)填寫(xiě)時(shí)間、內(nèi)容隨時(shí)/班填寫(xiě)規(guī)范、準(zhǔn)確及時(shí)、真實(shí)、完善，無(wú)提前或追記5.生產(chǎn)操作過(guò)程及工藝條件 （以下操作按相應(yīng)崗位SOP及設(shè)備SOP操作）5.1 氧化 按熊去氧膽酸批生產(chǎn)指令領(lǐng)取CDCA、甲醇、酒石酸、次氯酸鈉水溶液并稱(chēng)量復(fù)核。 將CDCA、酒石酸加入（相對(duì)于CDCA）甲醇中，升溫40攪拌溶

8、解，對(duì)溶解充分復(fù)核后，水冷卻30，開(kāi)制冷機(jī)冷卻至5-10。 攪拌加入（相對(duì)于CDCA）次氯酸鈉水溶液，控制流速，讓溫度保持在20-25，時(shí)間控制30分鐘，完成后攪拌加入5%（相對(duì)于CDCA）亞硫酸鈉，反應(yīng)15分鐘。 真空抽取氧化液至水析罐，攪拌以5噸/小時(shí)的流速加入45倍水（相對(duì)于CDCA），間歇攪拌3小時(shí)（每小時(shí)攪拌5分鐘），靜置2小時(shí)，待用。 真空虹吸上層清液至濃縮罐，下層離心，離心液集中濃縮罐，離心物水洗2分鐘（以每次離心料計(jì)）。 離心液濃縮，至濃縮甲醇酒精計(jì)讀數(shù)小于50，停止?jié)饪s，濃縮甲醇入庫(kù)；濃縮罐內(nèi)母液冷卻至50，離心，離心液廢棄入排污池，收集離心物，入低溫循環(huán)烘箱60干燥，此為氧

9、化下腳料。 離心物進(jìn)熱風(fēng)循環(huán)烘房，上料厚度為1.5-2.5CM，干燥溫度80，干燥時(shí)間24小時(shí)（以物料能粉碎為原則），出料過(guò)10mm篩粉碎，粉碎物料繼續(xù)入烘箱續(xù)干，干燥溫度80，干燥時(shí)間24小時(shí)，請(qǐng)檢，至物料水分小于0.2%，出料入中間體庫(kù)暫存，此為氧化物。 在相應(yīng)工序完成后，對(duì)氧化罐、沖水罐、濃縮罐、離心機(jī)、烘箱及相關(guān)工作區(qū)域及工器具清場(chǎng)。5.2 還原 按熊去氧膽酸批生產(chǎn)指令領(lǐng)取叔丁醇、金屬鉀，到中間體倉(cāng)庫(kù)領(lǐng)取指令批號(hào)的氧化物。并進(jìn)行稱(chēng)量復(fù)核。 復(fù)核還原罐、工器具干凈、干燥，水、電、汽正常，待用。 抽入（相對(duì)于氧化物）叔丁醇，投入氧化物，攪拌加熱溶解，至沸停攪拌，回流30分鐘，停汽止沸騰。

10、分次加入（相對(duì)于氧化物）5#堿（加入時(shí)間的控制根據(jù)反應(yīng)程度確認(rèn)，此項(xiàng)操作員須有上崗資格），待反應(yīng)平靜且液面無(wú)顆粒堿，經(jīng)復(fù)核確認(rèn)后，緩慢加入0.3倍（金屬鉀量）50%水分的叔丁醇水溶液。待反應(yīng)靜止后，攪拌開(kāi)汽回流30分鐘，至表面無(wú)堿粒存在。緩慢加入1.5倍（金屬鉀）水，反應(yīng)30分鐘后，開(kāi)汽回收 2/3體積后，收集濃縮叔丁醇。繼續(xù)加入金屬鉀的1.5倍水，真空濃縮至罐內(nèi)出現(xiàn)稠狀渾黃色，卸掉真空，水冷至50，放出下層濃堿液，收集。上層膏狀物加入10倍（相對(duì)于氧化物）水溶解，真空濃縮45分鐘，常壓水冷至40左右，過(guò)濾待用。 還原加堿及相關(guān)操作嚴(yán)格按照相應(yīng)SOP進(jìn)行，工序完成后清場(chǎng)。 抽過(guò)濾清液入還原酸化

11、罐，控溫40，稀鹽酸酸化至PH值2-3，攪拌升溫至80，保溫2小時(shí)，離心，離心物水洗至中性，待用；離心液廢棄入排污池。 酸化步驟按照酸化崗位SOP進(jìn)行，完成后進(jìn)行清場(chǎng)。 酸化物入循環(huán)烘箱，料厚1.0-2.0，控溫100，干燥24小時(shí)后請(qǐng)檢，至水分小于0.5%后出料，進(jìn)入中間站。 干燥完成后清場(chǎng)。5.3 處理 按熊去氧膽酸批生產(chǎn)指令領(lǐng)取丙酮、三乙胺，到中間站領(lǐng)取指令批號(hào)還原物并稱(chēng)量復(fù)核，備用。 抽入丙酮，攪拌投入還原物，三乙胺，繼續(xù)攪拌10分鐘，停攪拌回流1小時(shí)，水冷至常溫，靜置4小時(shí)。 將靜置反應(yīng)好的處理液體離心，收集離心物，收集離心丙酮母液，母液進(jìn)入濃縮罐水浴濃縮，收集丙酮，濃縮物加入還原物

12、的2倍水，使用20%的氫氧化鈉的水溶液調(diào)PH值9，加熱至沸，繼續(xù)蒸餾至出液沒(méi)有丙酮?dú)馕丁＠鋮s，用稀鹽酸酸化，酸化物離心，收集，為處理下腳料。 處理、處理母液處理，離心嚴(yán)格按照相應(yīng)崗位SOP進(jìn)行，完成后，進(jìn)行清場(chǎng)。 處理離心物離心物加入4倍水（相對(duì)于還原物），攪拌乳化，升溫80，保溫2小時(shí)，用稀鹽酸調(diào)PH值2-3，升溫至沸，保沸30分鐘，冷卻至50，離心。收集離心物，離心水廢棄入排污池。 離心完成后，清場(chǎng)。離心嚴(yán)格按在處理物離心崗位SOP進(jìn)行。 離心物進(jìn)入烘房，控溫100，干燥12小時(shí)后請(qǐng)檢，至干燥失重小于2.0%，出料，進(jìn)精干包車(chē)間物料暫存。 干燥按照干燥崗位SOP進(jìn)行，完成后清場(chǎng)。5.4 精

13、制脫色 按熊去氧膽酸批生產(chǎn)指令領(lǐng)取丙酮（水分為10%）、活性炭、處理物，稱(chēng)量復(fù)核，備用。 抽取丙酮，攪拌投入處理物，回流溶解1小時(shí)，冷卻至50，加入活性碳，回流1小時(shí)，冷卻50，過(guò)濾至結(jié)晶罐，備用。 精制脫色按照崗位SOP進(jìn)行，完成后進(jìn)行清場(chǎng)。 攪拌濃縮過(guò)濾液，保留物料1倍的丙酮，冷卻至常溫，離心，離心液收集放入合成車(chē)間濃縮結(jié)晶處理。 將離心物投入洗晶罐，加入1倍乙酸乙酯，升溫至50，攪拌浸泡2小時(shí)，冷卻至常溫，離心，離心母液濃縮收集乙酸乙酯，濃縮物處理再結(jié)晶。 離心結(jié)晶物裝桶入中間站暫存，并請(qǐng)檢，清場(chǎng)。5.5 干燥 到中間站領(lǐng)取精制結(jié)晶物，并稱(chēng)量、復(fù)核。 將精制結(jié)晶物投入雙錐干燥，溫控75，

14、真空度0.08MP，時(shí)間2小時(shí)，請(qǐng)檢，水分控制在1%以?xún)?nèi)，具體操作按照干燥崗位SOP進(jìn)行。干燥完成后，出料進(jìn)入粉碎程序，并對(duì)區(qū)域與設(shè)備清場(chǎng)。5.6 粉碎過(guò)篩 將干燥的精制結(jié)晶物過(guò)100目粉碎。具體操作按照崗位SOP進(jìn)行。清場(chǎng)，粉碎過(guò)的精制結(jié)晶物進(jìn)入內(nèi)包。6.原輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)方法6.1鵝去氧膽酸質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)方法：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)6.1.1.1 性 狀：白色或淡黃色結(jié)晶粉末，味苦、有異臭。.2 比旋度：比旋度為+11-13。6.1.1.3 鑒 別： (1)溶液由淡紅色轉(zhuǎn)為暗綠色。 (2)溶液顯紫紅色。6.1.1.4 檢 查：有關(guān)物質(zhì)：豬去氧膽酸0.4%，膽石酸0.1%，其它單個(gè)雜質(zhì)的量0.3%。

15、干燥失重：2.0%。.5 含 量：95%。6.1.2 檢查方法：按SOP-QC-1001-00檢查6.2 甲醇的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢查方法：甲醇的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn).1 色度：10鉑一鈷色號(hào).3 沸程：1.56.2.1.4 高錳酸鉀試驗(yàn)：20min6.2.1.5 水混溶性試驗(yàn)：通過(guò)試驗(yàn)6.2.1.6水的質(zhì)量分?jǐn)?shù)：0.15%6.2.1.7 酸或堿的質(zhì)量分?jǐn)?shù)：酸0.005%；堿0.0015%羰基化合物的質(zhì)量分?jǐn)?shù)：0.005%6.2.1.9 蒸發(fā)殘?jiān)馁|(zhì)量分?jǐn)?shù)：0.003%6.2.1.10 硫酸洗滌試驗(yàn)：50（鉑一鈷色號(hào)）6.2.1.11 乙醇的質(zhì)量分?jǐn)?shù)：6.2.2 甲醇的檢查方法：按SOP-QC-2005-00檢查

16、6.3 丙酮的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)方法： 丙酮的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn).1 外觀：本品為無(wú)色透明液體。6.3.1.2 色度：5鉑一鈷色號(hào)6.3.1.3 密度（206.3.1.4 沸程：2.06.3.1.5 蒸發(fā)殘?jiān)?.005% 6.3.1.6 酸度：0.005%6.3.1.7 高錳酸鉀試驗(yàn)：35min6.3.1.8 水混溶性：合格6.3.1.9 水分：0.3%6.3.1.10 醇含量：1.0%6.3.1.11 純度：98.5%6.3.2 丙酮的檢查方法：按SOP-QC-2012-00檢查6.4 叔丁醇的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)方法： 叔丁醇的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn).1 外觀：無(wú)色透明液體或結(jié)晶體.2 叔丁醇含量：99.9%.3 色度（

17、鉑-鈷）號(hào)：10.4 密度：0.775-0.7776.4.1.5 水分：不得過(guò)0.1%.6 沸程：初餾點(diǎn)81.8 干點(diǎn)82.8.7 酸度（以乙酸計(jì)）：0.003.8 蒸發(fā)后干殘?jiān)?.0026.4.2 叔丁醇的檢查方法：按SOP-QC-2009-00-2010檢查6.5 三乙胺的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)方法： 三乙胺的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn).1 外觀：無(wú)色透明液體，無(wú)機(jī)械雜質(zhì).2 三乙胺含量：99.5%.3 一乙胺含量：0.1%.4 二乙胺含量：0.1%.5 乙醇含量： 0.1%.6 水份含量： 0.1%6.5.2 三乙胺的檢查方法：按SOP-QC-2013-00-2010檢查6.6 乙酸乙酯的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)方法：6

18、.6.1 乙酸乙酯的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn).1 外觀：透明液體，無(wú)懸浮雜質(zhì)。.2 乙酸乙酯的質(zhì)量分?jǐn)?shù)：99.5%6.6.1.3 乙醇的質(zhì)量分?jǐn)?shù)：0.3%.4 水的質(zhì)量分?jǐn)?shù)：0.1%.5 酸的質(zhì)量分?jǐn)?shù)：0.005.6 色度（鉑-鈷色號(hào)）：10.8 蒸發(fā)殘?jiān)馁|(zhì)量分?jǐn)?shù)：0.0016.6.2 乙酸乙酯的檢查方法：按SOP-QC-2014-00-2010檢查6.7 酒石酸的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)方法： 酒石酸的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn).1 含量：99.5%.2 熔點(diǎn)：200-206.3 硫酸鹽：0.04%.4 重金屬：0.001%.5 砷：0.0002%.6 易氧化物試驗(yàn)：通過(guò)試驗(yàn).7 干燥減量：11.5%.8 熾灼殘?jiān)?.1%6.7.

19、2 酒石酸的檢查方法：按SOP-QC-2006-00-2010檢查6.8 無(wú)水亞硫酸鈉的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)方法： 無(wú)水亞硫酸鈉的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn).1 性狀：白色結(jié)晶粉末.2 亞硫酸鈉的質(zhì)量分?jǐn)?shù)：96.0%6.8.1.3 鐵的質(zhì)量分?jǐn)?shù)：0.01%6.8.1.4 游離堿的質(zhì)量分?jǐn)?shù)：0.6%6.8.1.5 重金屬的質(zhì)量分?jǐn)?shù)：0.001%6.8.1.6 砷的質(zhì)量分?jǐn)?shù)：0.0002%6.8.1.7 澄清度：通過(guò)試驗(yàn)6.8.2 無(wú)水亞硫酸鈉的檢查方法：按SOP-QC-2008-00檢查6.9 次氯酸鈉的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢查方法： 次氯酸鈉的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn).1 外觀：淺黃色液體。.2 有效氯（以CL計(jì)）：10.0%.3 游離堿(以

20、NaOH計(jì)).4 鐵(以Fe計(jì))：0.0056.9.2 次氯酸鈉的檢查方法：按SOP-QC-2007-00檢查6.10 鹽酸的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢查方法： 鹽酸的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn).1 外觀：無(wú)色或淺黃色透明液體。.2 總酸度（以HCl計(jì)）：31.0%.3 鐵（以Fe計(jì)）：0.0005%.4 硫酸鹽（以SO42-計(jì)）：0.007%.5 游離氯（以Cl計(jì)）：0.003.6 還原物（以SO3計(jì)）：0.007%.7 不揮發(fā)物：0.05%.8 重金屬（以Pb計(jì)）：0.0005%.9 砷（As）：0.0001%6.10.2 鹽酸的檢查方法：按SOP-QC-2011-00檢查6.11 金屬鉀的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢查方法： 金屬鉀的

21、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn).1 外觀與性狀：銀白色固體.2 含量：99%.3 熔點(diǎn)（）：63.65.4 相對(duì)密度（水=1）：0.86.5 沸點(diǎn)（）：7746.11.2 金屬鉀的檢查方法：按SOP-QC-2010-00檢查6.12 活性炭的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢查方法： 活性炭的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn).1 性狀：本試劑為黑色粉末，無(wú)臭、無(wú)味，不溶于一般溶劑。.2 亞甲基藍(lán)吸附量： 合格.3 PH值（50g/L,25.4 乙醇溶解物：0.2%.5 鹽酸溶解物：2.0%.6 干燥失重：10%.7 熾灼殘?jiān)ㄒ粤蛩猁}計(jì)）：3.0%.8 氯化物（Cl）：0.1%.9 硫化合物（以硫酸鹽計(jì)）：0.15%）.10 鐵（Fe）：0.1%.11 鋅（Z

22、n）：0.1%.12 重金屬（以Pb計(jì)）：0.01%6.12.2 活性炭的檢查方法：按SOP-QC-2015-00檢查7.半成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)方法7.1 熊去氧膽酸半成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 性 狀：本品為白色粉末；無(wú)臭，味苦。 熔 點(diǎn)：200 204。 比旋度：59.0至62.0。 檢查： 有關(guān)物質(zhì)：對(duì)照品溶液（1）應(yīng)顯兩個(gè)斑點(diǎn) 鵝去氧膽酸0.8% 膽石酸0.1% 膽酸0.3% 其它雜質(zhì)總量0.5% 干燥失重：0.5% 含量：99.2%7.2 檢驗(yàn)方法：按SOP-QC-5031-00檢查8. 成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)方法：8.1 熊去氧膽酸質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 性狀：本品為白色粉末；無(wú)臭，味苦。 熔點(diǎn)：200 20

23、4。 比旋度：59.0至62.0。 鑒別：(1)生成藍(lán)綠色懸浮物。 (2)本品的紅外光吸收?qǐng)D譜應(yīng)與對(duì)照的圖譜（光譜集534圖）一致。 檢查：異 臭：應(yīng)無(wú)臭。 氯 化 物：0.02 硫 酸 鹽：0.05 有關(guān)物質(zhì)：對(duì)照品溶液（1）應(yīng)顯兩個(gè)斑點(diǎn) 鵝去氧膽酸0.8% 膽石酸0.1% 膽酸0.3% 其它雜質(zhì)總量0.5% 干燥失重：0.5% 熾灼殘?jiān)?.1% 鋇 鹽：不得發(fā)生渾濁。 重 金 屬：20ppm 砷 鹽：2ppm 含量：99.2% 微生物限度檢測(cè)：8.2 檢驗(yàn)方法：按SOP-QC-6032-00檢查9. 包裝材料及包裝規(guī)格、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)方法9.1 紙桶的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)方法： 紙桶的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

24、.1 性狀、外觀：本品為淡黃撒，無(wú)臭、無(wú)味。紙桶圓整，無(wú)明顯失圓凹癟，歪斜等缺陷。桶體光滑無(wú)機(jī)械傷痕，無(wú)皺，無(wú)開(kāi)膠，油漆涂布均勻，無(wú)漏涂，無(wú)泡，無(wú)明顯流掛。圓圈邊無(wú)紙舌。桶蓋和桶底封閉性好。紙桶外清潔。.2 材質(zhì)：桶身采用五合板，表面采用掛面紙或牛皮紙。.3規(guī)格尺寸（cm）：桶身高：441；桶身直徑：35.50.10；桶蓋高：5.50.1；桶蓋直徑：36.10.1；桶蓋厚度：0.40.1；總重量（kg）：2.360.2。.4 跌落試驗(yàn)（溫度232，相對(duì)濕度505%）：不得破裂內(nèi)溶物撒漏。.5 抗剪力試驗(yàn)（溫度232，相對(duì)濕度505%）：桶底不得脫落。.6 堆碼試驗(yàn)（溫度232，相對(duì)濕度505%

25、）：3只桶不得破裂，不倒塌。9.1.2 檢驗(yàn)方法：按SOP-QC-3020-00檢查9.2 塑料袋的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)方法： 塑料袋的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn).1 性狀、外觀：本品為類(lèi)白色，無(wú)臭、無(wú)味。表面光潔、色澤均勻、不得有穿孔、異味、異物、粘連。熱封部位應(yīng)平整、無(wú)虛封。.2 規(guī)格尺寸：長(zhǎng)寬（cm）：80600.1；厚度（絲）：20；材質(zhì)：低密度聚乙烯樹(shù)脂；熾灼殘?jiān)?）：0.1；微生物檢驗(yàn)合格。檢驗(yàn)方法：按SOP-QC-3018-00檢查10.標(biāo)簽、合格證的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)方法10.1 標(biāo)簽的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)方法 標(biāo)簽的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格尺寸：90*56mm10.1.1.2 材料要求：90-105g/m2綠紙黑字10

26、.1.1.3 品名10.1.1.4 包裝規(guī)格10.1.1.5 批號(hào)10.1.1.6 包裝人10.1.1.7 QA簽章10.1.1.8 日期10.1.1.9 外觀：無(wú)污漬、無(wú)破損、無(wú)折、字跡清晰端正、切口不歪不毛。 檢驗(yàn)方法：按SOP-QC-3022-00檢查10.2 合格證的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)方法合格證的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格尺寸：90*56mm10.2.1.2 材料要求：90-105g/m2綠紙黑字10.2.1.3品名10.2.1.4包裝規(guī)格10.2.1.5批號(hào)10.2.1.6包裝人10.2.1.7 QA簽章10.2.1.8 日期10.2.1.9 外觀：無(wú)污漬、無(wú)破損、無(wú)折、字跡清晰端正、切口不歪不毛。檢

27、驗(yàn)方法：按SOP-QC-3021-00檢查11.工藝衛(wèi)生要求11.1 物流程序：原輔料中間體半成品成品（單向 無(wú)往復(fù)運(yùn)動(dòng)）。11.2 物凈程序：物料 脫外包清潔消毒氣閘室（傳遞窗） 潔凈區(qū)。11.3 空氣凈化：結(jié)晶區(qū)經(jīng)過(guò)初、中、高三級(jí)過(guò)濾凈化，凈化級(jí)別10萬(wàn)級(jí)，溫度18-26，相對(duì)濕度45%-65%。11.4 干燥、粉碎、篩分、內(nèi)包崗位設(shè)置除塵器。11.5 人凈程序：人更鞋脫外衣洗手穿潔凈衣手消毒 緩沖潔凈區(qū)。11.6 人凈標(biāo)準(zhǔn)區(qū)域清 潔 標(biāo) 準(zhǔn)一般區(qū)傳染病、皮膚病患者和體表有創(chuàng)口者不得從事直接接觸藥品的生產(chǎn)；不得化妝與佩戴飾物，不得裸手接觸藥品；工作服干凈整潔，工作鞋清潔，并穿戴整齊。潔凈區(qū)

28、傳染病、皮膚病患者和體表有創(chuàng)口者不得從事直接接觸藥品的生產(chǎn)；不得化妝與佩戴飾物，不得裸手接觸藥品；潔凈服穿戴整齊，帶改造帽時(shí)必須覆蓋所有頭發(fā)；工作服必須用防靜電、無(wú)脫落織物材料（專(zhuān)用潔凈服材料）。11.7 工作服標(biāo)準(zhǔn)名稱(chēng)一般生產(chǎn)區(qū)管理和操作人員10萬(wàn)級(jí)潔凈區(qū)管理和操作人員工作服土黃色上下套裝（秋冬裝）淡黃色短袖上下套裝（春夏裝）白色上下套裝帽白色（干燥與粉碎崗位，其他無(wú)）白色口罩白色（干燥與粉碎崗位，其他無(wú)）白色手套白色紗質(zhì)手套（設(shè)備操作）黃色乳膠手套（物料操作）白色工作鞋黃色膠鞋白色網(wǎng)球鞋注：行管、參觀人員、維修人員進(jìn)入10萬(wàn)級(jí)潔凈區(qū)管理人員與操作人員穿著相同。11.8 純化水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢測(cè)

29、方法，見(jiàn)純化水的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。11.9 飲用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢測(cè)方法，見(jiàn)飲用水內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。12、UDCA生產(chǎn)主體設(shè)備及生產(chǎn)能力一覽表設(shè)備名稱(chēng)材質(zhì)型 號(hào)用途生產(chǎn)能力數(shù)量氧化罐搪瓷K2000LUDCA氧化100公斤/次.天1水析罐搪瓷F5000L水析5000L1氧化濃縮罐搪瓷F5000L氧化母液濃縮5000L1氧化離心機(jī)不銹鋼P(yáng)S1000氧化物離心75公斤/次1氧化物烘箱不銹鋼CT-C-氧化物干燥100公斤/次.天21#還原罐不銹鋼2000L還原60公斤/次.天12#還原罐不銹鋼2000L還原60公斤/次.天13#還原罐不銹剛2000L還原60公斤/次.天還原酸化

30、罐搪瓷K2000L還原酸化100公斤/次.班1還原離心機(jī)不銹鋼P(yáng)S800還原物離心75公斤/次1還原物烘箱不銹鋼JB-C-還原物干燥60公斤/次.天（添加）處理罐不銹鋼K1200L處理200公斤/次.天1處理濃縮罐搪瓷K2000L處理母液濃縮2000L1處理酸化罐搪瓷K2000L處理物酸化200公斤/次.班處理物離心機(jī)不銹鋼SSB800處理物離心75公斤/次1處理酸化物離心機(jī)不銹鋼P(yáng)S800處理酸化物離心75公斤/次1成鹽罐搪瓷K2000L母液酸化物處理150公斤/次.班1成鹽濃縮罐搪瓷K2000L母液濃縮物處理1500L1處理物烘箱不銹鋼JB-C-處理物干燥1洗晶罐不銹鋼100公斤/次.班1

31、脫色罐不銹鋼2000L精制脫色80公斤/次.班1濃縮結(jié)晶罐不銹鋼1500L結(jié)晶800L1成品離心不銹鋼P(yáng)S800精制離心75公斤/次1雙錐真空干燥不銹鋼500L成品干燥150公斤/次.班1粉碎機(jī)不銹鋼20B成品粉碎200公斤/小時(shí)1二維混合機(jī)不銹鋼1500L成品混合500公斤/4小時(shí)113、技術(shù)安全及勞動(dòng)保護(hù)13.1 技術(shù)安全（具體見(jiàn)安全管理規(guī)程SMP-SC- ） 防火.1 車(chē)間內(nèi)應(yīng)配備消防栓、滅火器，由專(zhuān)人負(fù)責(zé)定期檢測(cè)與更換。.2 生產(chǎn)區(qū)內(nèi)嚴(yán)禁吸煙，嚴(yán)禁無(wú)動(dòng)火證明火作業(yè)。.3 上崗員工必須消防培訓(xùn)，且必須考核合格，車(chē)間必須定期組織火災(zāi)事故應(yīng)急求援演練。.4 下班離崗前必須切斷電源，以免引發(fā)電

32、火災(zāi)。 安全用電.1 各工序使用的電器設(shè)備必須保持干燥、清潔，操作過(guò)程中有異常情況，應(yīng)立即切斷電源，及時(shí)檢修。.2 各設(shè)備啟動(dòng)按鈕應(yīng)低壓，各設(shè)備電氣線(xiàn)路設(shè)置短路、過(guò)負(fù)荷、欠壓、漏電保護(hù)裝置。.3 各電氣設(shè)備必須有良好接地功能。.4 各電氣設(shè)備必須是防爆設(shè)計(jì)。.5 定期對(duì)電機(jī)、線(xiàn)路、開(kāi)關(guān)等進(jìn)行檢查。 安全使用機(jī)器設(shè)備.1 對(duì)壓力容器要仔細(xì)檢查壓力表、泄壓裝置的靈敏度與準(zhǔn)確性，確保正常，發(fā)現(xiàn)異常，要馬上檢修。.2 設(shè)備操作有異常響動(dòng)或其他跑、冒、滴漏現(xiàn)象時(shí)，要計(jì)時(shí)檢修。.4 嚴(yán)格遵守設(shè)備操作規(guī)程。.5 嚴(yán)格執(zhí)行設(shè)備大、中檢修操作規(guī)程與工作計(jì)劃。13.2 勞動(dòng)保護(hù) 根據(jù)各工序、崗位情況嚴(yán)格穿戴工作服

33、、帽、鞋、手套、口罩等。 車(chē)間配備燙傷、扭傷、防中暑等應(yīng)急藥品。 在干燥、粉碎崗位設(shè)置除塵器。 每年對(duì)生產(chǎn)工人進(jìn)行一次健康狀況檢查。 按工作服洗滌標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，由專(zhuān)人對(duì)不同潔凈區(qū)的工作服，分別進(jìn)行洗滌和消毒處理。 對(duì)生產(chǎn)員工購(gòu)買(mǎi)工傷保險(xiǎn)。14 勞動(dòng)組織、崗位定員、工時(shí)定額與產(chǎn)品生產(chǎn)周期14.1 勞動(dòng)組織、崗位定員、工時(shí)定額崗位每班（8小時(shí)）定員（人）工作任務(wù)合成車(chē)間氧化2人100公斤/班.次氧化沖水100公斤/班.次氧化母液濃縮處理180公斤/2班.次處理酸化處理母液濃縮下料成鹽100公斤/2班.次成鹽濃縮還原酸化60公斤/4小時(shí).次區(qū)域清潔氧化、處理、成鹽區(qū)域的衛(wèi)生還原加堿1人2班完成三次還原加堿與堿溶干燥。即180公斤/2班.3次還原堿溶區(qū)域清潔氧化離心2人90公斤/班.多次還原離心90公斤/班.多次處理離心75公斤/班.多次處理酸化物離心75公斤/班.多次區(qū)域清潔離心區(qū)域及設(shè)備的衛(wèi)生氧化物干燥90公斤/48小時(shí).次還原酸化物干燥90公斤/24小時(shí).次處理酸化物干燥75公斤/12小時(shí).次汽水控制反應(yīng)釜的出氣控制區(qū)域清潔干燥區(qū)域及相關(guān)設(shè)備的衛(wèi)生。班長(zhǎng)（兼領(lǐng)料、