1、疼痛的分子機(jī)制綜述【摘要】疼痛，尤其是慢性疼痛，是臨床急需解決的問題。多種原因，如組織損傷、 神經(jīng)受損或腫瘤組織浸潤生長均可導(dǎo)致疼痛癥狀的出現(xiàn)。以前的研究成果傳統(tǒng)如 阿片類藥物應(yīng)用比較廣泛，但臨床療效欠佳。近年來國內(nèi)外研究的熱點(diǎn)和新的方 向，涉及中樞性疼痛、鈉離子通道、小膠質(zhì)細(xì)胞和激酶傳導(dǎo)通路4個(gè)方面。對于 疼痛的研究，最主要的目的便是減輕疾病帶來的疼痛，進(jìn)一步尋找疼痛治療的靶 點(diǎn)，是我們今后研究的方向。【關(guān)鍵詞】疼痛；阿片類藥物；中樞性疼痛；鈉離子通道；小膠質(zhì)細(xì)胞；激酶信號(hào)傳導(dǎo)通路【正文】回顧Melzack與Wall (1965)在總結(jié)過去特異性學(xué)說、型式學(xué)說和感 情學(xué)說的基礎(chǔ)上，提出了閘門

2、控制學(xué)說(The Gate Control Theory of Pain)該學(xué)說設(shè)想在脊髓后角存在一種神經(jīng)調(diào)節(jié)機(jī)制，視神經(jīng)信息沖 動(dòng)流在誘發(fā)痛知覺和痛反應(yīng)前就受到閘門控制。閘門增加或減弱神經(jīng) 沖動(dòng)流傳遞，其作用及其程度取決于粗神經(jīng)纖維(C纖維)和細(xì)神經(jīng) 纖維(A6纖維)之間的相對活動(dòng)狀態(tài)以及來自大腦的下行性影響。 該學(xué)說強(qiáng)調(diào)興奮性和抑制性影響的動(dòng)態(tài)平衡，包括脊髓水平和腦水平 的相互反饋?zhàn)饔茫J(rèn)為疼痛的控制是通過加強(qiáng)正常的生理活動(dòng)面實(shí)現(xiàn) 的，主要是通過激活抑制系統(tǒng)控制疼痛。盡管閘門控制學(xué)說對許多問 題尚未清楚，如仍然不清楚神經(jīng)突觸前和突觸后機(jī)制的各自作用和相 互影響，對神經(jīng)末梢和軸突的釋放機(jī)制、

3、接受沖動(dòng)的受體機(jī)制也不清 楚，對控制系統(tǒng)中神經(jīng)化學(xué)介質(zhì)作用的細(xì)節(jié)也未闡明，但是該學(xué)說將 痛本身的研究推進(jìn)了一大步，由此觸發(fā)了在痛研究領(lǐng)域內(nèi)神經(jīng)科學(xué)的 一系列新進(jìn)展。例如，人們提出下行抑制學(xué)說，指出從腦干部位發(fā)出 一個(gè)下行通路到達(dá)脊髓，抑制后角的傷害感受，這個(gè)學(xué)說被稱為“內(nèi) 源性痛覺機(jī)制調(diào)制系統(tǒng)”，時(shí)20世紀(jì)60年代痛覺研究領(lǐng)域最主要的 發(fā)現(xiàn)之一。疼痛研究中也凝聚著中國學(xué)者的智慧，張昌紹、鄒剛在研 究自主神經(jīng)藥物的中樞作用時(shí)，驚奇地發(fā)現(xiàn)把及微量的嗎啡（靜注量 的1/1000）注入腦室即能引起明顯的陣痛作用，進(jìn)而尋找到嗎啡作用 的敏感部位在第三腦室周圍組織和中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)（PAG），在 上述特

4、定部位組織中注射嗎啡拮抗劑（丙烯嗎啡）可以對抗靜注嗎啡 的鎮(zhèn)痛作用。Reynold（1969）把刺激電極埋置在PAG，當(dāng)給予弱電 流刺激時(shí)，大鼠似乎喪失了痛覺，此時(shí)甚至可以對清醒大鼠進(jìn)行腹部 手術(shù)而大鼠不出現(xiàn)掙扎反應(yīng)。Leibeskind和Akil（1971）在實(shí)驗(yàn)中發(fā) 現(xiàn)了一個(gè)劃時(shí)代的結(jié)果，刺激PAG引起的鎮(zhèn)痛可被全身注射的嗎啡 拮抗劑所阻斷。PAG-內(nèi)源性阿片鎮(zhèn)痛系統(tǒng)的重要發(fā)現(xiàn)，一方面加快 了成功尋找內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)的速度，另一方面促使人們?nèi)リU明PAG 部位的嗎啡影響脊髓的傷害感受過程?，F(xiàn)在已經(jīng)明確，PAG下行抑制 系統(tǒng)至少包括內(nèi)源性阿片肽、5-羥色胺和去甲腎上腺素三種遞質(zhì)系 統(tǒng)，三者之間

5、聯(lián)系密切：（1）刺激延髓頭端腹側(cè)內(nèi)測區(qū)的5-HT能神 經(jīng)元，通過脊髓背外側(cè)束下行，在脊髓后角作用與5-HT2受體，抑 制傷害性傳入纖維的興奮性；（2）激活延髓尾部外側(cè)網(wǎng)狀核區(qū)的NA 能神經(jīng)元，經(jīng)背外側(cè)束下行，終止于脊髓后角，作用與a 2受體，抑 制脊髓后角神經(jīng)元傷害感受信息的傳遞；（3）傳出纖維直接下行到脊 髓后角，發(fā)揮抑制性作用，其神經(jīng)遞質(zhì)可能是內(nèi)源性阿片肽（腦啡肽）。Goldstein和Snyder（1973）成功地應(yīng)用放射受體結(jié)合方法確認(rèn) 了阿片受體的存在，其后又經(jīng)過20年的不懈努力，與1993年在瑞典 召開的國際麻醉性藥物研究大會(huì)上，宣布了兩種阿片受體全部克隆成 功。Goldstein

6、關(guān)于阿片受體的研究在科學(xué)界激起了許多思考，使人們 想象身體內(nèi)部也一定存在著某些化學(xué)性質(zhì)類似嗎啡的物質(zhì)。Kosteritz 用豬腦作為提取樣品，進(jìn)行分離提取，先用生化方法，再用生物檢定 法進(jìn)行檢測，經(jīng)過兩年多努力，終于在1975年宣布找到了存在于豬 腦內(nèi)的5個(gè)氨基酸殘基組成的嗎啡樣物質(zhì)，命名為腦啡肽，并分清了 其兩種形式一一甲硫腦啡肽和亮腦啡肽，這一重大發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致了8 - 內(nèi)啡肽、強(qiáng)啡肽、孤啡肽、內(nèi)嗎啡肽等內(nèi)阿片肽家族物質(zhì)的公諸于世。 但是，迄今我們對內(nèi)源性阿片肽在鎮(zhèn)痛作用中的本質(zhì)仍然了解甚少。 近年來，德國Herz等提出，嗎啡也可在周圍作用于神經(jīng)末梢而發(fā)生 鎮(zhèn)痛作用，這在阿片類鎮(zhèn)痛藥物的概念上

7、是一個(gè)更新。當(dāng)組織發(fā)生炎 癥時(shí)，該部位嗎啡受體的數(shù)量會(huì)明顯增多，這是因?yàn)檠装Y刺激，促使 脊后神經(jīng)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的A片受體基因迅速表達(dá)，合成的阿片受體通過 軸漿被運(yùn)輸?shù)缴窠?jīng)末梢。與此同時(shí)，之行殺菌與免疫功能的大量白細(xì) 胞內(nèi)含有許多的阿片肽，并在白細(xì)胞解體時(shí)會(huì)將這些阿片肽釋放出 來，作用與神經(jīng)末梢上的阿片受體，從而產(chǎn)生局部鎮(zhèn)痛作用?；谶@ 個(gè)見解，目前已有人把強(qiáng)效的嗎啡類藥物制成貼劑，甚至把嗎啡溶液 注入患者的關(guān)節(jié)腔內(nèi)，發(fā)揮局部止痛作用。我國生理學(xué)家韓濟(jì)生進(jìn)行了一系列的神經(jīng)科學(xué)研究，以闡明電 針頻率與激活各種阿片肽之間愛你的關(guān)系及這些聯(lián)系的神經(jīng)通路。結(jié) 果提示，低頻話高頻電針均引起鎮(zhèn)痛作用，但其機(jī)理不同

8、：低頻電針 激活下下丘腦弓狀核中的B -內(nèi)啡肽神經(jīng)元，其神經(jīng)末梢在PAG釋放 B-內(nèi)啡肽，再經(jīng)過下行通路在脊髓釋放腦啡肽，結(jié)合6和m受體產(chǎn) 生鎮(zhèn)痛作用；高頻電針的信息則通過腦橋的臂狀核，到達(dá)中腦PAG， 經(jīng)過下行通路在脊髓中釋放強(qiáng)啡肽，作用于k受體產(chǎn)生鎮(zhèn)痛。如應(yīng)用 交替餓疏密波，則三種阿片受體均被釋放出來，產(chǎn)生作用，從而引起 強(qiáng)的鎮(zhèn)痛效應(yīng)。這些發(fā)現(xiàn)在人體進(jìn)行的研究中獲得證實(shí)，為針刺療法 首次提出了神經(jīng)化學(xué)機(jī)制?，F(xiàn)狀已有的研究表明，中樞和外周敏化即神經(jīng)可塑性參與了疼痛的 發(fā)生，但慢性疼痛的誘發(fā)和維持機(jī)制仍不清楚。研究者發(fā)現(xiàn)，除了中 樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)外，膠質(zhì)細(xì)胞尤其是小膠質(zhì)細(xì)胞也參與了痛的信號(hào) 傳

9、導(dǎo)過程。此外，多種前炎性因子和補(bǔ)體參與神經(jīng)系統(tǒng)炎性反應(yīng)及異 常疼痛信號(hào)的傳導(dǎo)，從而提示疼痛的發(fā)生與炎性反應(yīng)的關(guān)系。傳統(tǒng)的 鎮(zhèn)痛藥物如阿片類藥物臨床療效欠佳，且大劑量使用時(shí)患者常難以耐 受其不良反應(yīng)。進(jìn)一步探討慢性疼痛的發(fā)病機(jī)制，尋求新的治療靶方 向?qū)⒊蔀槲覀兘窈蠊ぷ鞯闹攸c(diǎn)。近年來國內(nèi)外研究的熱點(diǎn)和新的方 向，涉及中樞性疼痛、鈉離子通道、小膠質(zhì)細(xì)胞和激酶傳導(dǎo)通路4個(gè) 方面1中樞性疼痛中樞性疼痛主要由中樞軀體感覺系統(tǒng)受損或病變所致，如脊髓 損傷、多發(fā)性硬化、腦外傷、帕金森病、腫瘤和癲癇等。中樞性疼痛 具有慢性、致殘性的特點(diǎn)，且多種藥物治療無效，嚴(yán)重影響了患者的 情緒和生活質(zhì)量。脊髓損傷模型(spi

10、nal cord injury，SCI)是最常用的 中樞性疼痛模型。已證實(shí)神經(jīng)元興奮性增加和抑制性信號(hào)的喪失參與 中樞敏化的發(fā)生，而脊髓丘腦束和丘腦是疼痛信號(hào)的重要處理區(qū)域。 脊髓背角和丘腦小膠質(zhì)細(xì)胞激活后，通過細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶 (extracellular signal regulated kinase，ERK)調(diào)節(jié)前列腺素E 參與的信 號(hào)傳導(dǎo)，并維持神經(jīng)元超興奮性。脊髓損傷后還可誘發(fā)遠(yuǎn)程改變，如 小膠質(zhì)細(xì)胞激活因子(CC趨化因子配體21，CCL21)表達(dá)量上調(diào)和 丘腦小膠質(zhì)細(xì)胞的激活。腦電圖和人類神經(jīng)影像學(xué)研究結(jié)果也顯示疼 痛的發(fā)生涉及脊髓上機(jī)制，且丘腦尾狀核腹側(cè)部參與中樞性疼痛的發(fā) 生

11、。2鈉離子通道在疼痛中的作用電壓門控鈉離子通道的開放與動(dòng)作電位上升支相關(guān)，決定神經(jīng) 元興奮性和信號(hào)傳導(dǎo)。目前共發(fā)現(xiàn)9種亞型(Nav1. 1Nav1. 9)， 并分布在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)特定的區(qū)域，現(xiàn)已證實(shí)Nav1. 3、Nav1. 7、Nav1. 8和Nav1. 9參與疼痛的發(fā)生。Nav1. 3屬于河豚毒素(tetrodotoxin， TTX)敏感型鈉離子通道， 軸突損傷或炎性反應(yīng)后脊髓背根神經(jīng)節(jié)Nav1. 3表達(dá)量升高，并參與 特定神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生，如脊髓損傷模型、CCI模型和化療誘 導(dǎo)的神經(jīng)病理性疼痛模型Nav1. 7也屬于河豚毒素(TTX)敏感型鈉 離子通道，主要分布于背根神經(jīng)節(jié)中傷

12、害性感受相關(guān)神經(jīng)元表面，參 與疼痛早期神經(jīng)元電信號(hào)的傳導(dǎo)，其表達(dá)量的改變將影響神經(jīng)元放電 強(qiáng)度。已證實(shí)Navi. 7與3種疼痛疾病相關(guān)，包括紅斑肢痛癥、發(fā)作 性強(qiáng)烈疼痛障礙疾病和Navi. 7相關(guān)的遺傳性疼痛不敏感綜合征。Nav 1. 8和Navi. 9均屬于河豚毒素不敏感型（TTX）鈉離子通道。Navi. 8主要分布于傷害性感受神經(jīng)元，參與動(dòng)作電位上升支的形成，且在 低溫時(shí)可維持傷害性感受神經(jīng)元的興奮性。Nav 1. 9參與炎性疼痛的 發(fā)生和發(fā)展，而對神經(jīng)病理性疼痛的影響很少。盡管已有多篇文獻(xiàn)報(bào) 道新型鈉離子拮抗劑可能的鎮(zhèn)痛作用，但其不良反應(yīng)（心臟、神經(jīng)肌 肉功能和正常感覺功能）大，且治療窗

13、窄。如何減少其外周分布（即 如何特異性穿透血腦屏障）以及選擇性作用于特定的鈉離子通道亞 型將成為今后研究的重點(diǎn)。3神經(jīng)病理性疼痛中小膠質(zhì)細(xì)胞的作用正常情況下，膠質(zhì)細(xì)胞占中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞總數(shù)的70%，而小膠 質(zhì)細(xì)胞占膠質(zhì)細(xì)胞的5%10%。病理情況下，如外傷、缺血、炎 性反應(yīng)、缺氧、神經(jīng)系統(tǒng)退行性變以及病毒或細(xì)菌感染時(shí)，小膠質(zhì)細(xì) 胞快速激活，通過釋放細(xì)胞因子和胞吞作用，清除壞死細(xì)胞，修復(fù)受 傷神經(jīng)元，維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。脊神經(jīng)損傷模型、周圍炎性疼痛模型、外周組織損傷模型、周 圍神經(jīng)炎性模型、脊髓損傷模型和骨癌痛模型中，均已證實(shí)脊髓小膠 質(zhì)細(xì)胞被激活。外周神經(jīng)損傷后，脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞嘌吟受體P

14、2X4表 達(dá)量上調(diào)，促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞釋放人腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neutrophic factor, BNDF)，同時(shí)還可以通過促 進(jìn)轉(zhuǎn)錄和翻譯增加BDNF的生成。此外，小膠質(zhì)細(xì)胞激活后，細(xì)胞 內(nèi)鈣離子濃度升高，激活p38-MAPK激酶和核轉(zhuǎn)錄因子NF-kB，調(diào) 節(jié)多種前炎性因子的合成和釋放，參與中樞敏化和持續(xù)疼痛狀態(tài)的發(fā) 生。4疼痛相關(guān)的激酶信號(hào)傳導(dǎo)通路絲裂原活化蛋白激酶(mitogen activated proteinkinase， MAPKs) 參與的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)在神經(jīng)元可塑性和炎性反應(yīng)中起著重要的作 用。MAPKs家族包括ERK、p38和c-Jun N-末端

15、激酶(c-Jun N-terminalkinase，JNK)。神經(jīng)損傷后，ERK依次在小膠質(zhì)細(xì)胞和星 型細(xì)胞中被激活，p38在小膠質(zhì)細(xì)胞中被激活，而JNK在星型細(xì)胞 中被激活，改變傷害性感受信號(hào)的傳導(dǎo)，并導(dǎo)致疼痛行為的發(fā)生。多種外周神經(jīng)損傷模型，如神經(jīng)損傷所致的神經(jīng)病理性疼痛、 組織損傷誘發(fā)的炎性疼痛和腫瘤生長誘發(fā)的癌性疼痛，均會(huì)出現(xiàn)脊髓 和小膠質(zhì)細(xì)胞ERK、p38和JNK通路的長期激活，而抑制上述通路 的激活可緩解部分動(dòng)物模型的疼痛行為學(xué)表現(xiàn)。上述信號(hào)傳導(dǎo)途徑均 可做為疼痛治療的新的靶位點(diǎn)，為疼痛患者帶來新的曙光。展望當(dāng)前，在慢性疼痛的臨床研究中，機(jī)械性壓迫致痛說和無菌性炎 癥致痛說之間的爭論日趨激烈，各自的研究方法、診治手段均在不斷 推陳出新。我們相信，隨著科學(xué)的發(fā)展、高科技手段的應(yīng)用，對于疼 痛的認(rèn)識(shí)一定會(huì)取