1、糖尿病的藥物治療及圍手術(shù)期處理 從1991年起,世界衛(wèi)生組織和國際糖尿病聯(lián)盟把每年的11月14日定為“世界糖尿病日”,從2019年起,世界糖尿病日正式更名為“聯(lián)合國糖尿病日”,將專家、學(xué)術(shù)行為上升為各國的政府行為。 2019年11月14日是第五個聯(lián)合國糖尿病日,主題是“應(yīng)對糖尿病，立即行動”。一、糖尿病的定義和描述糖尿病是一組胰島素分泌或胰島素作用缺陷為基本病理基礎(chǔ)，以高血糖為特征的代謝性疾病。糖尿病涉及許多病理過程，包括胰島細(xì)胞的自身免疫損傷和胰島素抵抗而致胰島素缺陷。胰島素對靶組織作用的缺陷是糖尿病糖代謝、脂代謝、蛋白質(zhì)代謝紊亂的基礎(chǔ)。胰島素分泌的受損及胰島素作用的缺陷常常可以出現(xiàn)在同一個

2、病人身上，但很難辨明哪一個是引起高血糖的原發(fā)誘因。0.672.283.214.59.72.124.7614.700024681012141619801994201920192019糖尿病IGT中國2型糖尿病及糖尿病前期患病人數(shù)快速增長%*中華醫(yī)學(xué)會糖尿病分會。2019版中國2型糖尿病防治指南。中華內(nèi)分泌代謝雜志。2019;24:增錄2a譚志學(xué)。聚集2019-2019年全國糖尿病流行病學(xué)調(diào)查。藥品評價。2009;6:4-5* 包括IFG人群中國糖尿病調(diào)查20192019：9240萬成年人患有2型糖尿病我國糖尿病的流行特點（1）在我國患病人群中，以2型糖尿病為主我國糖尿病的流行特點（2）經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)程

3、度和個人收入與糖尿病患病率有關(guān)在18 歲以上的人口中，城市糖尿病的患病率為 4.5%，農(nóng)村為1.8%。中國居民營養(yǎng)與健康現(xiàn)狀，衛(wèi)生部，2019我國糖尿病的流行特點（3）20歲以下人群2型糖尿病患病率顯著增加兒童肥胖率已達(dá)8.1%，2型糖尿病患病率尚缺乏全國性資料中國居民營養(yǎng)與健康現(xiàn)狀，衛(wèi)生部，2019我國糖尿病的流行特點（4）1994 年 25 歲以上人口全國調(diào)查確認(rèn)的糖尿病患者，新診斷的糖尿病患者占總數(shù)的70%，遠(yuǎn)高于發(fā)達(dá)美國的48%糖尿病患病率急劇增加的原因遺傳因素中國人可能為糖尿病的易感人群，富裕國家華人患病率在 10%以上，明顯高于當(dāng)?shù)氐陌追N人環(huán)境因素膳食結(jié)構(gòu)改變，總熱量過剩生活模式不

4、健康，體力活動減少，肥胖社會老齡化我國男性預(yù)期壽命已達(dá) 71 歲，女性達(dá) 74 歲糖尿病的診斷由血糖水平確定，但其判定為正常或異常的分割點則是人為的，主要是依據(jù)血糖水平對人類健康的危害程度。隨著血糖水平對人類健康影響研究的深化，對糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)中的血糖水平分割點會不斷進(jìn)行修正。中華醫(yī)學(xué)會糖尿病分會（Chinese Diabetes Society, CDS)推薦在中國人中采用世界衛(wèi)生組織（WHO)2019年提出的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)三、糖尿病診斷與分型ADA/WHO以病因為依據(jù)的糖尿病新分類法 1型糖尿病（細(xì)胞損傷，通常導(dǎo)致胰島素絕對不足） 免疫介導(dǎo)性 特發(fā)性 2型糖尿病（以不同程度的胰島素分泌不足

5、和伴胰島素抵抗為主要致病機(jī)制）其他特殊類型糖尿病妊娠期糖尿病（GDM）胰島素作用中的遺傳缺陷（如A型胰島素抵抗綜合癥）細(xì)胞功能遺傳缺陷（如MODY、線粒體基因突變）胰腺外分泌病變（如囊性纖維化）內(nèi)分泌疾病（如柯興氏綜合征）藥物或化學(xué)物質(zhì)誘發(fā)的糖尿?。ㄈ缣瞧べ|(zhì)激素、利尿劑）感染（如先天性風(fēng)疹病毒、巨細(xì)胞病毒感染）罕見的免疫介導(dǎo)型糖尿?。ㄈ缃┤司C合征、抗胰島素受體抗體陽性）有時與糖尿病相關(guān)聯(lián)的其他遺傳綜合征（如Down氏綜合征）* 部分患者可能需胰島素以維持生存病因分型與臨床階段的關(guān)系 糖代謝的分類血糖值為mmol/L, *IGT與IFG通稱IGR 糖尿病前期是指由血糖調(diào)節(jié)正常發(fā)展為糖調(diào)節(jié)受損(I

6、GR)，血糖升高但尚未達(dá)到糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。包括空腹血糖受損(IFG)、糖耐量受損(IGT)，二者可單獨或合并出現(xiàn)。其中IGT是糖尿病的重要危險因素，若伴有肥胖、高血壓、血脂紊亂則危險性更大。 1979年美國國家糖尿病研究組和WHO糖尿病專家委員會首次確認(rèn)IGT為一種疾病狀態(tài)，即亞臨床狀態(tài)。糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn) 就臨床診斷而言，急性感染、創(chuàng)傷或其他應(yīng)激情況下可出現(xiàn)暫時血糖增高，若沒有明確的高血糖病史，就不能以此診斷為糖尿病，須在應(yīng)激消除后復(fù)查。 空腹血漿葡萄糖或 75g 葡萄糖口服負(fù)荷試驗 (OGTT) 后 2 小時血糖值可以單獨用于流行病學(xué)調(diào)查或人群篩查。 我國資料顯示僅查空腹血糖糖尿病的漏診率較高

7、，理想的調(diào)查是同時檢查空腹及OGTT 后 2 小時血糖值。HBA1C和糖化血漿蛋白 HBA1C正常值3-6%，反映取血前 4-12周血糖總的水平；糖化血漿蛋白正常1.7-2.8 mmol/L，反映近2-3周血糖總的水平。血漿胰島素和C 肽測定 C 肽與Ins等分子分泌，且不受外源性 Ins的影響，是反應(yīng)胰島細(xì)胞功能的準(zhǔn)確指標(biāo)。研究表明隨著病程的延長，胰島細(xì)胞功能逐漸下降，血漿真（活性）胰島素水平逐漸下降，所以胰島素治療對 T2 DM病人也為必然的選擇。糖尿病診斷時已經(jīng)合并多種并發(fā)癥 (UKPDS)50% 新診斷糖尿病患者已經(jīng)存在一種或一種以上并發(fā)癥視網(wǎng)膜病變: 21%高血壓: 35%中風(fēng)或TI

8、A: 1%足背動脈搏動無法觸及: 13%間歇性跛行: 3%足部缺血性皮膚改變: 6%勃起功能障礙: 20%血漿肌酐 120mol/l: 3%心肌梗死: 1%心電圖異常: 18%UKPDS Group. Diabetes Research 1990;13:111.血糖監(jiān)測餐前血糖檢測，當(dāng)血糖水平很高時空腹血糖水平是首先要關(guān)注的，有低血糖風(fēng)險者（老年人，血糖控制較好者）也應(yīng)測定餐前血糖。餐后2小時血糖監(jiān)測適用于空腹血糖已獲良好控制但仍不能達(dá)到治療目標(biāo)者。睡前血糖監(jiān)測適用于注射胰島素的患者，特別是注射中長效胰島素的患者。夜間血糖監(jiān)測適用于胰島素治療已接近治療目標(biāo)而空腹血糖仍高者。出現(xiàn)低血糖癥狀時應(yīng)及

9、時監(jiān)測血糖。劇烈運動前后宜監(jiān)測血糖 糖化血紅蛋白(HbA1c)治療之初至少每三個月檢測一次一旦達(dá)到治療目標(biāo)可每六個月檢查一次患有血紅蛋白異常性疾病的患者，HbA1c的檢測結(jié)果不可靠HbA1c 測定應(yīng)采用可溯源到糖尿病控制和并發(fā)癥臨床實驗 （DCCT）曾使用的方法血糖自我監(jiān)測的頻率血糖控制差的病人或病情較危重者應(yīng)每天監(jiān)測4-7次，直到病情穩(wěn)定，血糖得到控制。當(dāng)病情穩(wěn)定或已達(dá)血糖控制目標(biāo)時可每周監(jiān)測1-2天使用胰島素治療者在治療開始階段每日至少測血糖5次，達(dá)到治療目標(biāo)后每日自我監(jiān)測血糖2-4次，使用口服藥和生活方式干預(yù)的患者每周監(jiān)測血糖2-4次血糖監(jiān)測時間 餐前血糖檢測，當(dāng)血糖水平很高時空腹血糖水

10、平是首先要關(guān)注的，有低血糖風(fēng)險者（老年人，血糖控制較好者）也應(yīng)測定餐前血糖。餐后2小時血糖監(jiān)測適用于空腹血糖已獲良好控制但仍不能達(dá)到治療目標(biāo)者。睡前血糖監(jiān)測適用于注射胰島素的患者，特別是注射中長效胰島素的患者。 夜間血糖監(jiān)測適用于胰島素治療已接近治療目標(biāo)而空腹血糖仍高者。 出現(xiàn)低血糖癥狀時應(yīng)及時監(jiān)測血糖。 血糖控制狀態(tài)分類四、糖尿病的治療2型糖尿病治療路徑圖 中國2型糖尿病防治指南（2019）T2DM的治療:為什么需要治療達(dá)標(biāo)?強(qiáng)化血糖控制可顯著降低糖尿病相關(guān)并發(fā)癥發(fā)病和死亡的危險 DCCT, Kumamoto, UKPDS糖尿病多重危險因素干預(yù)可顯著降低心血管死亡率 STENO-2 stud

11、y 糖尿病并發(fā)癥DCCT1,2Kumamoto3UKPDS4(9% 7%) (9% 7%) (8% 7%)視網(wǎng)膜病變 63% 69% 21%糖尿病腎病 54% 70% 34%神經(jīng)病變 60%大血管病變 41%* 16%*與HbA1c 降低相關(guān)的危險降低血糖控制良好可顯著降低并發(fā)癥發(fā)病率1DCCT Research Group. N Engl J Med 1993; 329: 97786. 2DCCT Research Group. Diabetes 2019; 44: 96883.3Ohkubo Y et al. Diabetes Res Clin Pract 2019; 28: 10317.

12、 4UKPDS Group. Lancet 2019; 352: 83753.*未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)意義血糖控制與大血管并發(fā)癥危險的關(guān)系不如微血管并發(fā)癥顯著 導(dǎo)致這一現(xiàn)象的原因如何? 可能存在其它因素，如血壓等DCCT: 微血管病變與血糖水平的關(guān)系Skyler JS. Endocrinol Metab Clin North Am. 2019;25:243-254. Relative Risk (%)視網(wǎng)膜病變糖尿病腎病神經(jīng)病變微量白蛋白尿HbA1C (%)151311975316789101112HbA1C 和微血管并發(fā)癥的關(guān)系DCCT研究提示：HbA1c每降低1個百分點都伴隨著心血管事件危險性的顯著

13、下降，HbA1c如果降至接近正常水平， 可以預(yù)測其心血管疾病危險性會進(jìn)一步降低。HbA1c6% 與7% 的患者，以及HbA1c7% 與8%及以上的患者其心血管事件的累積發(fā)生率存在實質(zhì)性差別.對于防止糖尿病血管并發(fā)癥發(fā)生，不存在HbA1c 的閾值。如果HbA1c 在正常值范圍以內(nèi)，不會有糖尿病微血管病變的危險性。胰島素分泌不足; 胰島素抵抗 (54%)胰島素抵抗; 胰島素分泌尚可 (28.7%)胰島素敏感; 胰島素分泌尚可 (1.5%)胰島素分泌不足; 胰島素敏感 (15.9%)(n = 195)Haffner SM, et al. Circulation 2000; 101:975980.進(jìn)展

14、為2型糖尿病人群的代謝特征分析2型糖尿病聯(lián)合治療方案時需要考慮藥物的不同作用機(jī)制Adapted from Sonnenberg and Kotchen Curr Opin Nephrol Hypertens 2019;7(5):551-555.腸道吸收增加肌肉胰腺脂肪組織肝臟腸道HYPERGLYCEMIA周圍組織吸收葡萄糖下降葡萄糖生成增加胰島素分泌不足磺脲類格列奈類胰島素雙胍類噻唑烷二酮類 糖苷酶抑制劑雙胍類噻唑烷二酮類口服降糖藥物飲食和生活方式治療往往很難使血糖控制達(dá)標(biāo)，應(yīng)及時采用藥物治療臨床上常常需要不同作用機(jī)制的口服藥聯(lián)合治療生活方式干預(yù)是2型糖尿病的基礎(chǔ)治療措施，應(yīng)該貫穿于糖尿病治療

15、的始終。 口服降糖藥適應(yīng)癥用于治療2型糖尿病飲食控制及運動治療，血糖控制不佳者2型糖尿病出現(xiàn)以下情況，則應(yīng)采用胰島素治療 酮癥酸中毒 高滲性非酮癥酸中毒 合并感染、創(chuàng)傷或大手術(shù) 妊娠 使用口服降糖藥，血糖控制不滿意（HbA1c7.0%） 口 服 降 糖 藥 分 類一、磺脲類第一代：甲苯磺丁脲、氯磺丙脲第二代：格列苯脲、格列齊特、格列吡嗪、格列喹酮第三代：格列美脲二、雙胍類：二甲雙胍三、 - 糖苷酶抑制劑：阿卡波糖、伏格列波糖四、噻唑烷二酮類：羅格列酮、吡咯列酮五、非磺脲促胰島素分泌藥物：瑞格列奈、奈格列奈六、胰高糖素樣多肽（GLP-1） 、 DPP-抑制劑口服降糖藥物的分類促胰島素分泌劑 磺脲

16、類：格列本脲、格列吡嗪、格列齊特、格列喹酮、格列美脲 餐時血糖調(diào)節(jié)劑：那格列奈、瑞格列奈增加胰島素敏感性 雙胍類：格華止、二甲雙胍 噻唑烷二酮類：羅格列酮、吡咯列酮-葡萄糖苷酶抑制劑 阿卡波糖、伏格列波糖雙胍類藥物主要藥物：鹽酸二甲雙胍作用機(jī)制：減少肝臟葡萄糖的輸出降糖效力：HbA1c 下降 1%-2%其他作用：減少肥胖 T2DM心血管事件和死亡率防止或延緩IGT向糖尿病的進(jìn)展劑量: 500-2000 mg/d ， Tid，進(jìn)餐時或餐后服不良反應(yīng):胃腸道反應(yīng)罕見的嚴(yán)重副作用是誘發(fā)乳酸酸中毒注意事項：禁用于腎功能不全*、肝功能不全、嚴(yán)重感染、缺氧、消耗性疾病或接受大手術(shù)的患者在作造影檢查使用碘化

17、造影劑時，應(yīng)暫時停用二甲雙胍腎功能不全：血肌酐水平男性1.5mg/dL，女性1.4mg/dL 或腎小球濾過率15-16.7mmol/L時，采用胰島素治療，高血糖 控制后，改用口服降糖藥；血糖14mmol/L時，應(yīng)用口服降糖藥?？诜堤撬幬锏氖褂迷瓌t：個體化原則 根據(jù)降糖藥物的作用特點選擇用藥，如作用機(jī)理、 作用強(qiáng)弱、體內(nèi)的作用方式、時間和清除途徑 根據(jù)病人的情況特點選擇用藥，如病人年齡、胖瘦、 病程、血糖高低、伴隨疾病、肝腎功能和既往用藥 情況選擇 劑量從小到大(一般情況)逐漸增加到合理劑量 一類藥物控制不滿意，可加另一類 ，同一類藥物不 要合用 一旦選用適合，不要隨意更換 不要隨意停藥口服降

18、糖藥物的應(yīng)用原則肥胖患者：可選用雙胍類及-葡萄糖苷酶抑制劑或噻唑烷二酮類非肥胖患者：可首選促胰島素分泌的藥物如果使用一種藥物血糖控制不滿意，可以聯(lián)合使用另一類藥物對于65歲以上的老年人，在使用半衰期長的口服降糖藥時，應(yīng)注意低血糖的發(fā)生2型糖尿病: 逐步進(jìn)展的疾病 隨著病情進(jìn)展,大多數(shù)糖尿病患者需要接受胰島素治療胰島素治療胰島素治療是控制高血糖的重要手段胰島素治療的患者需加強(qiáng)教育堅持生活方式干預(yù)自我血糖監(jiān)測低血糖危險因素、癥狀和自救措施理想的胰島素治療應(yīng)接近生理性胰島素分泌的模式餐時胰島素+基礎(chǔ)胰島素胰島素治療適應(yīng)證（1） 1型糖尿病 2型糖尿病口服藥無效者急性并發(fā)癥或嚴(yán)重慢性并發(fā)癥應(yīng)激情況(感

19、染,外傷,手術(shù)等)嚴(yán)重疾病 (如結(jié)核病)肝腎功能衰竭 妊娠糖尿病 各種繼發(fā)性糖尿病(胰腺切除,腎上腺皮質(zhì)激素 增多癥,慢性鈣化性胰腺炎等等）胰島素治療的適應(yīng)證（2）對合理的飲食治療和口服降糖藥治療后血糖仍然未達(dá)標(biāo)的患者（FPG7.8mmol/L，HbA1c7.0%）口服降糖藥治療繼發(fā)失效，可予胰島素聯(lián)合治療對難以分型的消瘦患者（BMI18.5kg/m2)，考慮使用胰島素治療胰島素治療 胰島素的起始治療 胰島素的強(qiáng)化治療 口服藥物聯(lián)合胰島素簡化胰島素治療方案改善血糖控制水平提高患者對治療的接受程度和依從性方便治療降低外源性胰島素劑量減少體重增加的幅度OHA與胰島素聯(lián)合治療的協(xié)同或補(bǔ)充作用磺脲類及

20、苯甲酸衍生物（胰島素分泌激動劑）：增加肝臟內(nèi)源性胰島素水平并且增強(qiáng)飲食介導(dǎo)的胰島素釋放二甲雙胍（Metformin）：在肝臟增加胰島素的敏感性并且減少肝糖輸出噻唑烷二酮（胰島素增敏劑）：在外周組織增強(qiáng)胰島素的作用并且增加外周組織對葡萄糖的攝取-糖苷酶抑制劑 ：延緩餐后葡萄糖的吸收胰島素結(jié)構(gòu)胰島素是由51個氨基酸組成的雙鏈多肽激素A鏈：21氨基酸；B鏈：30氨基酸酸性，等電點為5.3不同物種的胰島素，氨基酸序列組成不同胰島素的結(jié)構(gòu)SSA鏈B鏈GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnG

21、lnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSS胰島素分泌和代謝基礎(chǔ)分泌：24 單位/天餐后分泌：2426 單位/天低血糖時 (血糖30mg/dl ):停止分泌內(nèi)源胰島素先進(jìn)入肝臟,50%-60%在肝臟代謝;門脈血胰島素是外周動脈的2-3倍,靜脈的3-4倍半衰期:內(nèi)源胰島素5分鐘, 靜脈注射外源胰島素20分鐘C肽 :5%在肝臟代謝;C肽半壽期:11.1 分鐘; C肽外周血濃度是胰島素的5倍正常人的胰島素分泌模式 8006am時 間 10am2pm

22、6pm10pm2am6am700600500400300200100 健康對照(n=14) 2型糖尿病患者(n=16)Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988胰島素分泌速率(pmol/min)1型糖尿病患者基礎(chǔ)胰島素生理性的胰島素分泌模式與血糖的關(guān)系血清胰島素 (mU/L)小時進(jìn)餐進(jìn)餐進(jìn)餐進(jìn)餐時胰島素血糖水平25010070血漿葡萄糖 (mg/dL)基礎(chǔ)和餐時胰島素的概念基礎(chǔ)胰島素維持兩餐間和夜間血糖在一個生理性范圍水平幾乎保持不變?nèi)焖杩偭康?0% 餐時胰島素控制餐后高血糖1小時出現(xiàn)胰島素尖銳峰值 每餐劑量占全天總量的10% to 20%胰島素替代治

23、療時，應(yīng)根據(jù)患者的需要選擇不同作用特點的胰島素6-20控制餐后高血糖的重要性 UKPDS證實：長期有效控制餐后高血糖，能顯著減低糖尿病并發(fā)癥，特別是心血管疾病的危險性。 2019年IDF指南：餐后高血糖是大血管疾病的獨立危險因素，餐后高血糖必須治療。胰島素早相分泌的定義Andrea Caumo and Livio Luzi. Am J Physiol Endocrinol Metab 2019; 287:371-385.S. Del Prato. Diabetologia 2019; 46 suppl 1: M2-M8.時間（分）胰島素濃度(pmol/l)4003503002502001501

24、005000 60 120 180 240 300早時相30020010000 20 40 60 80 第一時相胰島素濃度(pmol/l)時間（分）從正常糖耐量到糖尿病-早相分泌受損越來越嚴(yán)重231名日本人，按照糖耐量分為NGT(N=89)、IGT(N=94)、IPH(N=48)。進(jìn)行OGTT試驗測定胰島素分泌指數(shù)、HOMA IR 評價早相胰島素分泌與胰島素抵抗?fàn)顩r。IGT與IPH組早相胰島素分泌受損，且經(jīng)多元回歸后證實與其餐后2小時血糖獨立相關(guān)NGT 正常糖耐量，IGT 糖耐量異常，IPH 單純餐后高血糖型2型糖尿病*P0.01, *P0.001 vs. NGTSuzuki H, et al

25、. Diabetes Care 2019; 26: 1211-1215.500NGTIGTIPH*ABInsulinogenie Index(pmol/mmol)20NGTIGTIPH*HOMA-IR(pmol/mmol)*1早時相胰島素分泌受損，導(dǎo)致晚時相的高胰島素血癥The late hyperinsulinemia may be the consequence of an inadequate early beta-cell response rather than of insulin resistancethe impairment of the early insulin resp

26、onse contributes to postprandial hyperglycemia. This maintains the -cell under a condition of prolonged stimulation, which eventually leads to late-phase hyperinsulinemia.早時相胰島素分泌受損導(dǎo)致的持續(xù)的高血糖，對細(xì)胞形成持續(xù)的刺激，導(dǎo)致晚時相的高胰島素血癥。晚時相高胰島素血癥可能是對細(xì)胞早期胰島素分泌不足所致,而并非胰島素抵抗。Mitrakou A et al. N Engl J Med 1992, 326:22-9.Sch

27、een AJ et al. Ann Endocrinol (Paris) 2019; 65, 1, 29-36.對2型糖尿病病理變化的再認(rèn)識胰島素抵抗胰島素分泌不足第一時相（早時相）胰島素分泌缺陷在胰島素抵抗的基礎(chǔ)上，第一時相/早時相胰島素分泌缺陷可能決定了IGT向T2DM的進(jìn)展。針對早相分泌受損的治療是對癥也是對因降低餐后高血糖及餐后血糖波動抑制肝臟內(nèi)源性葡萄糖產(chǎn)生促進(jìn)肝臟、肌肉，脂肪組織對葡萄糖的快速攝取抑制脂解，減少游離脂肪酸濃度抑制急性高糖導(dǎo)致的細(xì)胞炎癥因子高表達(dá)恢復(fù)或模擬早相胰島素分泌消除餐后高血糖對細(xì)胞的持續(xù)刺激，減輕細(xì)胞負(fù)荷對癥治療對因治療藥用胰島素種類（一） 動物胰島素 豬胰島

28、素 牛胰島素（二） 人胰島素 半生物合成人胰島素 基因重組人胰島素 預(yù)混人胰島素（三） 胰島素類似物 速效胰島素類似物 預(yù)混胰島素類似物 長效胰島素類似物超短效速效胰島素類似物： Aspart, Lispro短效胰島素可溶性胰島素: Actrapid中效胰島素鋅或魚精蛋白懸濁液， NPH長效胰島素鋅懸濁液: NPH長效胰島素類似物 : Detemir，Glargin胰島素按作用時間分類胰島素類似物目前短效胰島素治療的問題：皮下注射起效時間慢作用時間長早期餐后高血糖和隨后的下一餐前的低血糖危險升高餐前30分鐘注射胰島素依從性差臨床需要起效更快的胰島素制劑速效胰島素類似物人胰島素制劑的不足 短效胰

29、島素 作用時間與生理性胰島素分泌曲線不匹配5004003000100200血漿胰島素濃度（pmol/L）10234時間（小時）生理性胰島素分泌曲線短效人胰島素作用曲線速效胰島素類似物目前藥用的胰島素均為含鋅的六聚體，吸收和代謝比單體胰島素慢胰島素B鏈第28位是容易聚合的關(guān)鍵部位(B28是脯氨酸)，使用基因重組技術(shù),將該位置氨基酸進(jìn)行替換替換后使其表現(xiàn)出單體胰島素的特性- 與鋅離子的親和力較低, 吸收快, 代謝快，作用時間短A 1B 12130肉豆蔻酸賴氨酸detemirA 1B 1213028 2727 28lisproA 1B 12130天門冬氨酸脯氨酸aspartA 1B 12130精氨酸

30、甘氨酸glargin32天門冬氨酸基因合成的人胰島素類似物門冬胰島素（諾和銳）賴脯胰島素（速秀霖，優(yōu)泌樂）甘精胰島素（長秀霖，來得時）速效胰島素長效胰島素地特胰島素（諾和平）速效胰島素類似物的優(yōu)點可獲得較低的餐后1小時和2小時血糖，更好的降低HbA1c 的效果低血糖發(fā)生較少更靈活的生活方式，可餐前或餐后立即注射在胰島素泵中使用，較普通胰島素對血糖的控制更有效諾和銳與中性可溶性人胰島素對比:預(yù)混速效胰島素類似物將速效胰島素類似物與精蛋白結(jié)晶的胰島素類似物預(yù)混，分別補(bǔ)充餐后胰島素和基礎(chǔ)胰島素保持速效胰島素類似物起效快的特點，補(bǔ)充糖尿病患者早期相胰島素不足，有效控制餐后血糖提供平穩(wěn)的基礎(chǔ)胰島素補(bǔ)充預(yù)

31、混速效胰島素類似物諾和銳30含30%門冬胰島素，70%精蛋白結(jié)合的結(jié)晶門冬胰島素作為30R的替代產(chǎn)品，保持減少注射次數(shù)的優(yōu)點，更好的控制餐后血糖，減少低血糖的危險適合于大多數(shù)2型糖尿病患者門冬胰島素吸收迅速，控制餐后高血糖諾 和 銳 30精蛋白門冬胰島素結(jié)晶提供基礎(chǔ)胰島素水平更接近生理性胰島素分泌模式生理性胰島素分泌模式門冬胰島素精蛋白結(jié)晶門冬胰島素諾和銳 30目前中效人胰島素的不足以結(jié)晶態(tài)存在，注射前需要混勻皮下也是晶體狀態(tài)，溶解吸收不穩(wěn)定有明顯的作用高峰，易于造成夜間低血糖 理想的基礎(chǔ)胰島素補(bǔ)充應(yīng)該是可溶性制劑，吸收穩(wěn)定，藥代動力學(xué)曲線平緩無峰長效胰島素類似物長效胰島素類似物甘精胰島素甘精

32、胰島素能夠?qū)⒖崭寡墙档酶?，保持更穩(wěn)定的餐前血糖水平，為控制好餐后血糖提供了良好的前提甘精胰島素每日一次皮下注射，對于穩(wěn)定全天血糖和減少夜間低血糖發(fā)生的作用優(yōu)于 NPH甘精胰島素是一種理想的基礎(chǔ)胰島素制劑甘精胰島素緩慢釋放的機(jī)制酸性溶液 (pH 4.0)皮下(pH 7.4)注射后 沉淀析出 六聚體緩慢釋放 作用時間持久 澄清溶液 pH4pH 7.4微顆粒分解毛細(xì)血管胰島素吸收入血六聚體二聚體單聚體10-3 M10-5M10-8 M長效胰島素類似物 Detemir可與血液循環(huán)中的白蛋白結(jié)合,循環(huán)于血液中,并可與細(xì)胞胰島素受體結(jié)合,同時脫離白蛋白。 上述Detemir -白蛋白復(fù)合物延長了胰島素

33、半衰期。臨床多用于睡前注射，控制基礎(chǔ)血糖，而不易引起低血糖地特胰島素1天1次注射與甘精胰島素具有相似全天血糖譜胰島素注射甘精胰島素諾和平血糖（mg/dl）King A. Diabetes, Obesity and Metabolism, 11, 2009, 6971平均劑量：地特胰島素，26.3U/天；甘精胰島素，26.6U/天隨機(jī)、交叉、雙盲研究，在2型糖尿病患者采用CGMS測定全天血糖譜一天一次的地特胰島素注射:在相似劑量下與甘精胰島素達(dá)到相似血糖控制變異性更低，有效降糖的同時顯著減少低血糖顯著減少患者體重增加與IGF-1 受體親和力低，分子安全性高地特胰島素具有合理解決胰島素治療障礙的優(yōu)

34、勢胰島素及其類似物作用時間胰島素治療的不良反應(yīng)低血糖反應(yīng)水腫（4-6周）眼屈光不正2型肥胖病人體重增加皮下脂肪萎縮或肥大過敏胰島素耐藥胰島素治療期間體重增加的30%是由于非脂肪組織體重指數(shù)(Lean Body Mass)增加所造成的胰島素治療引起的體重增加不是持續(xù)的，在開始的體重增加后，就會進(jìn)入一個體重恒定期 胰島素治療引起的體重增加有可能反映了在胰島素治療開始之前，代謝失衡期間的體重丟失得到了恢復(fù) 非肥胖患者中，胰島素治療期間的體重增加水平與血糖控制改善程度之間存在著顯著的相關(guān)關(guān)系胰島素治療與體重改變 胰島素注射裝置胰島素注射筆（胰島素筆或者特充裝置）胰島素注射器胰島素泵注射部位- 皮下腹部

35、- 吸收最快上臂大腿臀部- 吸收最慢*注意經(jīng)常更換注射部位每小時均值皮下注射后的時間（小時）=觀察期終點 葡萄糖利用率(mg/kg/min)Adapted from Lantus (insulin glargine) EMEA Summary of Product Characteristics. 2019.甘精胰島素提供24小時無峰值的基礎(chǔ)胰島素30 012345602010甘精胰島素(n=20)NPH胰島素(n=20)One Pill,0ne Injection一針一藥理想方便的治療方案甘精胰島素（長秀霖）+口服藥的一針一藥方案比一天兩次預(yù)混胰島素，能夠更好的降低血糖，低血糖反應(yīng)更少。新診

36、斷的T2DM患者：根據(jù)治療前所測空腹血糖毫摩爾值1:1換算（如FBG=15mmol/L，則長秀霖用15U） 以前的治療方案：30R，2次/天：早24U、晚26U替換為長秀霖后：1次/天， 24.528U計算方法：（24U+26U）70% 7080 24.5U28U預(yù)混全天用量預(yù)混中NPH全天用量NPH一天兩次，取全天量70 % 80%基礎(chǔ)胰島素治療劑量換算示例基礎(chǔ)胰島素劑量調(diào)整方案*當(dāng)出現(xiàn)低血糖癥狀或血糖4.0mmol/L 時，需酌情減少劑量多種治療方案確保臨床安全達(dá)標(biāo)長秀霖（甘精胰島素）單藥方案一針一藥方案長秀霖（甘精胰島素）聯(lián)合 賴脯胰島素FPG5.5mmol/LHbA1c11mmol/l

37、 -（每500ml10GS加20單位速效胰島素） 血糖30kg/m2）、肝硬化、敗血癥和糖皮質(zhì)激素治療等情況時，胰島素的用量則需要酌情增減。糖尿病人緊急手術(shù)的處理有DKA者，按DKA處理，血糖穩(wěn)定在14mmol/L以下、酸中毒和低血容量矯正、血壓良好情況下手術(shù)。無DKA者，可給予G-I-K或N-I-K液靜脈滴注，使血糖穩(wěn)定在14mmol/L以下時手術(shù)。 （血糖大于17mmol/L者用NS+RI輸注）手術(shù)后禁食期的處理繼續(xù)用G-I-K液，提供葡萄糖150-200克/日，并使血糖不超過11.1mmol/L。禁食期超過48小時者，要補(bǔ)充維生素、鈉鹽、蛋白質(zhì)或氨基酸，乳化脂肪慎用?；謴?fù)進(jìn)食后停用G-I-K液，使用短效胰島素餐前皮下注射，直至切口愈合。術(shù)中處理小手術(shù)既往僅需單純飲食治療或小劑量口服降糖藥物即可使血糖控制達(dá)標(biāo)的 2 型糖尿病患者，術(shù)中不需要使用胰島素大中型手術(shù)術(shù)中均需靜脈應(yīng)用胰島素血糖控制的目標(biāo)為 5.0-11mmol/L術(shù)中宜輸注 5% 葡萄糖液 100-125ml/h，以防止低血糖術(shù)后處理恢復(fù)正常飲食以前仍予胰島素靜脈輸注，恢復(fù)正常飲食后可予胰島素皮下注射對于術(shù)后需要重癥監(jiān)護(hù)或機(jī)械通氣的患者的高血糖(血漿葡萄糖大于 6.