1、再生障礙性貧血（Aplastic anemia，AA) Paul Ehrlich 于 1888年首先描述 先天性、獲得性骨髓衰竭性疾病近10年來(lái)：骨髓造血功能衰竭綜合征流行病學(xué)： 7.4/106 *年齡： 各年齡組 發(fā)病高峰 ：10-25歲 / 60歲以上 *性別： 男、女均可 *全血細(xì)胞減少：貧血：面色蒼白，乏力，心悸，氣短 出血：皮膚，口腔，鼻腔，臟器 感染：發(fā)熱（有/無(wú)明確感染灶）疾病概述發(fā)病機(jī)制三種學(xué)說(shuō)造血干（祖）細(xì)胞內(nèi)在的缺陷 (種子） 包括量和質(zhì)的異常。CD34+其CD34+具有 自我更新能力及長(zhǎng)期培養(yǎng)啟動(dòng)能力的“類(lèi)原始細(xì)胞”明顯減少，造血干（祖）細(xì)胞集落形成能力，對(duì)造血生長(zhǎng)因子（

2、HGFS）反應(yīng)差造血微環(huán)境缺陷（土壤） 造血細(xì)胞減少，脂肪化，靜脈竇壁水腫、出血、毛細(xì)血管壞死。骨髓基質(zhì)細(xì)胞體外培養(yǎng)生長(zhǎng)差，分泌的造血調(diào)控因子與正常人不同，基質(zhì)細(xì)胞受損的AA做造血干細(xì)胞移植不易成功發(fā)病機(jī)制三種學(xué)說(shuō)免疫異常（蟲(chóng)子）骨髓淋巴細(xì)胞比例增多，T細(xì)胞亞群失衡，T輔助細(xì)胞I型、CD8+T抑制細(xì)胞、CD25+T細(xì)胞和TCR+T細(xì)胞比例增多，T細(xì)胞分泌的造血負(fù)調(diào)控因子（IL-2、IFN- TNF）明顯增多，骨髓細(xì)胞凋亡亢進(jìn)，多數(shù)患者用免疫抑制治療有效多數(shù)認(rèn)為AA主要發(fā)病機(jī)制是免疫異常；造血微環(huán)境與造血干祖細(xì)胞量的改變是異常免疫損傷所致發(fā)病機(jī)制目前認(rèn)為T(mén)淋巴細(xì)胞異?；罨⒐δ芸哼M(jìn)造成骨髓損傷、

3、造血細(xì)胞凋亡和造血功能衰竭在原發(fā)性獲得性AA發(fā)病機(jī)制中占主要地位-定義和指向更加明確 診 斷血常規(guī)：全血細(xì)胞減少，R.C0.01，L 至少符合3項(xiàng)中2項(xiàng)： Hb100g/L，PLT50*109/L，ANC1.5*109/L一般無(wú)肝、脾腫大 骨髓穿刺：多部位（不同平面）骨髓增生減低（正常50%）或重度減低（正常25%），造血細(xì)胞減少，非造血細(xì)胞增多，骨髓小?？仗?，巨核細(xì)胞減少或缺如，粒系、紅系均明顯減少 骨髓活檢：全切片增生減低，造血組織細(xì)胞減少，脂肪組織和（或）非造血細(xì)胞增多，網(wǎng)硬蛋白不增加，無(wú)異常細(xì)胞除外引起全血細(xì)胞減少的其他疾病 2010年 中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)紅細(xì)胞疾?。ㄘ氀W(xué)組再生障

4、礙性貧血診斷治療專(zhuān)家共識(shí) 診 斷仍然是一個(gè)排他性診斷分3步 肯定再障，并排除其他骨髓衰竭性疾病 明確嚴(yán)重程度 特殊類(lèi)型再障 從形態(tài)學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)、免疫學(xué)以及分子生物學(xué)、家族史等多方面進(jìn)行診斷Bone Marrow Transplantation (2013)48,162167檢 查 內(nèi) 容全血細(xì)胞和網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)，血涂片檢查肝功能和病毒學(xué)檢查骨髓常規(guī)和活檢：MICM、鐵染色利用多色FCM排除PNHFCM檢測(cè)克隆性細(xì)胞群的存在自身抗體檢測(cè)：如果懷疑SLE，必須排除分枝桿菌的感染，結(jié)核感染少見(jiàn)VitB12、葉酸、鐵基因檢測(cè)：先天性角化不良（DKC1、TERC、TERT），先天性無(wú)巨核細(xì)胞性血小板減

5、少癥（ TPO receptor gene，mpl）Investigations required for the diagnosis of aplastic anaemia Guidelines for the diagnosis and management of aplasticanemia.BCSH2010 兒童HBF地貧外周血染色體核型分析FA流式GPI PNH胸腺瘤純紅再障自身免疫系統(tǒng)疾病先天角化不良等從而鑒別診斷再障與MDS的鑒別Bone Marrow Transplantation (2013)48,162167骨髓造血形態(tài)異常其他分 型重型再生障礙性貧血（SAA）(Camit

6、taet 標(biāo)準(zhǔn), 1975)骨髓增生低下（小于正常的25%，或?yàn)檎５?5%-50%，但殘存造血細(xì)胞30%）。滿(mǎn)足以下兩項(xiàng)：Neutrophil0.5109/L，PLT20109/L，Ret20109/L。 極重型再生障礙性貧血（VSAA）(Bacigalupoet al, 1988)符合SAA標(biāo)準(zhǔn)，但Neutrophil50% 具有HLA-DRB1*1502的AA患者40歲HLA-DR15+/DR4-， DRB1*1501 /DQB1*0602預(yù)后較好，對(duì)IST反應(yīng)好 Associations of AA with other autoimmune disease (AID)5.3%AA患者

7、有AID4.5%AA患者治療后出現(xiàn)AID50歲以上AA患者中，25%伴有AID歐洲SAA工作組（SAAWP）的多中心研究顯示，50/1251（3.996%）AA患者伴有AID，IST治療影響結(jié)果不明，認(rèn)為2種疾病的同時(shí)出現(xiàn)不是偶然事件部分AA患者血清中存在自身抗體治 療造血干細(xì)胞移植免疫抑制治療支持治療 治 療造血干細(xì)胞移植 同胞供者好于非血緣供者 骨髓優(yōu)于外周干細(xì)胞 3*108MNCs/kg，or 2*106CD34+cells/kg CSA+MTX仍然是標(biāo)準(zhǔn)的GVHD預(yù)防方案 預(yù)處理方案的研究現(xiàn)在最廣泛的經(jīng)典方案為CTX聯(lián)合ATG，用于首選BMT者療效理想，但對(duì)RSAA則因免疫抑制程度不足

8、而效果欠佳 強(qiáng)力免疫抑制劑氟達(dá)拉濱成功加入預(yù)處理方案，明顯提高了RSAA的生存率缺點(diǎn)：后期毒副反應(yīng)明顯和繼發(fā)惡性腫瘤發(fā)生率增高 優(yōu)點(diǎn)：強(qiáng)烈免疫抑制，可減少移植排斥早期含有TBI的方案40歲以下SAA患者的移植是毋庸置疑的40歲SAA患者的最佳一線治療仍有爭(zhēng)議，建議先給予IST治療，除非有全相合的同胞供者40歲以上SAA患者經(jīng)1-2個(gè)療程IST治療失敗，若有全相合同胞供者，可行干細(xì)胞移植，但風(fēng)險(xiǎn)較高40歲以上SAA患者的最佳預(yù)處理方案未定年代和年齡對(duì)移植的影響Scheinberg P , and Young N S Blood 2012;120:1185-1196 歷史：1970 （George

9、 Mathe) ATG預(yù)處理，BMT治療再障，自身造血恢復(fù)1981年（Speck B） 前瞻性研究，應(yīng)用ATG治療再障，62%有效1983年 2個(gè)前瞻性研究：ATG優(yōu)于支持治療(Camitta BM)ATG優(yōu)于雄性激素(Champlin R)1984年 開(kāi)始CsA治療再障1989年 CsA治療再障療效肯定90s初 ATG+CsA：優(yōu)于ATG優(yōu)于CsA90s末 免疫抑制+細(xì)胞因子2003年 再障診斷與治療指南(英國(guó)血液學(xué)標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì))免疫抑制治療 方案： ATG+CsA: ATG/ALG 1220mg/kg/d x5d (H or P) 35mg/kg/d x5d (R) CsA 3-5 mg/k

10、g x1-2y HD-CTX: CTX 20-45mg/kgx4d CsA 3-5 mg/kg x1-2y CsA: CsA 3-5 mg/kg x1-2y免疫抑制治療h-ATG+CSA一線治療優(yōu)于r-ATG有效率約60%，30%-40%復(fù)發(fā)，延長(zhǎng)CSA給藥時(shí)間2年以上，能有效地減少?gòu)?fù)發(fā)強(qiáng)化免疫抑制不能提高療效，包括增加大劑量腎上腺皮質(zhì)激素，霉酚酸酯，雷帕霉素等馬ATG作一線治療失敗后兔ATG仍然有效小動(dòng)物源性ATG免疫抑制更強(qiáng)CD52單克隆抗體（CAMPATH-1H）為基因工程技術(shù)合成的人源化CD52單抗，通過(guò)淋巴細(xì)胞毒作用誘導(dǎo)強(qiáng)烈的免疫抑制，已成功用于淋巴細(xì)胞增殖性疾病的治療目前NIH正進(jìn)

11、行CAMPATH-1H治療初治SAA的隨機(jī)對(duì)照臨床研究MMF、西羅莫司、雷帕霉素、FK506等都具有與ATG/CsA不同的獨(dú)特作用機(jī)制，抑制免疫反應(yīng)其他靶點(diǎn)，理論上可能對(duì)部分RSAA有效抗CD3、IL-2受體及-IFN單克隆抗體等其他免疫抑制劑不良反應(yīng)：近期：1、超敏反應(yīng):高熱,寒顫,休克,毛細(xì)血管滲漏綜合癥 2、感染，出血 3、血清病反應(yīng)：發(fā)熱，皮疹，關(guān)節(jié)痛 4、臟器功能損傷 5、出血性膀胱炎遠(yuǎn)期：克隆性血液學(xué)異常 PNH 10-15%,MDS、AML 5-10% 隨訪1年細(xì)胞遺傳學(xué)異常發(fā)生率16.1%, 7.7%進(jìn)展為MDS 隨訪11.3年實(shí)際克隆性或惡性病發(fā)生率25%,MDS/AML占8

12、 %,實(shí)體瘤11%治 療支持治療保護(hù)措施預(yù)防感染、防止出血、杜絕接觸 危險(xiǎn)因素心理護(hù)理 對(duì)癥治療糾正貧血控制出血控制感染祛鐵治療護(hù)肝治療其他：疫苗接種Stem cell stimulation therapy細(xì)胞生長(zhǎng)因子的作用有限，包括EPO、G-CSF不推薦常規(guī)應(yīng)用除非合并嚴(yán)重感染可能與克隆性血液學(xué)異常相關(guān)不改善預(yù)后不增加療效Stem cell stimulation therapyEltrombopag 非肽類(lèi)血小板生成素受體激動(dòng)劑2014年2月FDA批準(zhǔn)用于對(duì)IST反應(yīng)不足的SAA患者能預(yù)防抗TPO抗體的產(chǎn)生，以及醫(yī)源性ITP的發(fā)生有報(bào)道顯示Eltrombopag療效達(dá)40%，且其療效不僅限于PLT，WBC、RBC均有反應(yīng)，9-12個(gè)月后骨髓完全恢復(fù)正常-提示TPO軸的作用位點(diǎn)在造血干細(xì)胞水平Eltrombopag有發(fā)生克隆性疾病的風(fēng)險(xiǎn)造血細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）聯(lián)合IST，或許是克服干細(xì)胞限制，