1、 口腔生物學(xué)第四章 口腔分子生物學(xué)2前言 分子生物學(xué)理論和技術(shù)的發(fā)展賦予了傳統(tǒng)學(xué) 從分子水平 從分子水平科嶄新的內(nèi)容 認(rèn)識(shí)疾病 治療疾病 分子病理學(xué) 分子免疫學(xué) 分子病毒學(xué)分子病基因病靶向治療細(xì)胞治療組織工程3 分子水平認(rèn)識(shí)口腔疾?。?. 發(fā)育異常 頜面部組織發(fā)生異常唇腭裂 頜面部畸形 牙齒發(fā)育異常遺傳性牙本質(zhì)發(fā)育不全（II） 綜合癥表現(xiàn)的牙齒發(fā)育異常 2. 多因素（基因）疾病 牙周病 齲病 腫瘤4 本章學(xué)習(xí)目的： 了解口腔組織（牙齒）發(fā)育及疾病 在分子水平的研究狀況。 本章主要了解: 1. 牙齒發(fā)育的分子調(diào)控機(jī)制 2. 腫瘤轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制一般了解：齲病相關(guān)因子，牙周病相關(guān)因子，癌基因5發(fā)育生

2、物學(xué)（developmental biology）分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展使發(fā)育生物學(xué)成為醫(yī)學(xué)和生物學(xué)中發(fā)展最快的領(lǐng)域。 第一節(jié)口腔組織發(fā)育的分子基礎(chǔ)組織工程技術(shù)的不斷完善，干細(xì)胞的研究牙齒再生的希望!疾病動(dòng)物模型的建立疾病的診斷、治療、 預(yù)防提供了理想的平臺(tái)。牙齒發(fā)育調(diào)控基因的認(rèn)識(shí)發(fā)現(xiàn)疾病新基因牙齒發(fā)育的分子調(diào)控6 1. 牙齒發(fā)育的細(xì)胞調(diào)控理論 20世紀(jì)50年代胚胎學(xué)家已發(fā)現(xiàn)細(xì)胞之間的信號(hào)傳遞是牙齒發(fā)育的重要特征。牙齒發(fā)育包括發(fā)育的起始、細(xì)胞的分化和形成?？谇唤M織發(fā)育 的分子基礎(chǔ)牙齒發(fā)育的分子調(diào)控細(xì)胞間的交流是由一些小的信號(hào)分子介導(dǎo)的。信號(hào)分子將信息傳遞到鄰近細(xì)胞，影響細(xì)胞的行為和分化。全過程受

3、上皮源性細(xì)胞和外胚葉間充質(zhì)細(xì)胞間的相互作用的調(diào)控。7Tooth SkinDental epitheliumDental ectomesenchymeSkin epitheliumSkin mesenchymeSkin mesenchymeDental epithelium Dental ectomesenchymeSkin epithelium間充質(zhì)的調(diào)控作用82. 牙齒發(fā)育的分子調(diào)控機(jī)制20世紀(jì)80年代 從分子水平認(rèn)識(shí)牙齒的發(fā)育。調(diào)控牙齒位置、形狀和數(shù)量的基因逐漸被認(rèn)識(shí)。目前為止發(fā)現(xiàn)，所有在介導(dǎo)細(xì)胞交流（cell communication）中有重要功能的基因，也發(fā)揮著控制胚胎發(fā)育的重要機(jī)能

4、。 口腔組織發(fā)育 的分子基礎(chǔ)牙齒發(fā)育的分子調(diào)控9 口腔組織發(fā)育 的分子基礎(chǔ)牙齒發(fā)育的分子調(diào)控分子調(diào)控方式調(diào)控網(wǎng)絡(luò) 各種信號(hào)分子、它們的受體和目的基因組成了龐大的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，它們包括 ： 細(xì)胞外信號(hào)分子 細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子 結(jié)構(gòu)蛋白等 哺乳動(dòng)物的發(fā)育是十分復(fù)雜的過程，信號(hào)分子之間相互誘導(dǎo)，相互抑制，構(gòu)成龐大的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，在器官形成的過程中的不同時(shí)間和空間發(fā)揮調(diào)控功能，目前對于這個(gè)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的各個(gè)通路的認(rèn)識(shí)還十分有限。10調(diào)控牙齒發(fā)育的基因： 目前已發(fā)現(xiàn)涉及牙齒發(fā)育的基因200余，這些基因在人體其它器官的發(fā)育中起著同樣重要的作用。口腔組織發(fā)育 的分子基礎(chǔ)牙齒發(fā)育的分子調(diào)控115. 在牙齒發(fā)育和形態(tài)形成

5、中研究較多的信號(hào)分子： transforming growth factor TGF轉(zhuǎn)化生長因子 bone morphogenetic protein BMP骨形蛋白fibroblast growth factor FGF成纖維細(xì)胞生長因子 Hh(hedgehog) Wnt homeobox gene-同源異形盒基因 Notch口腔組織發(fā)育 的分子基礎(chǔ)牙齒發(fā)育的分子調(diào)控12骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bone morphogenetic protein, BMP）TGF-超家族至少15個(gè)成員三個(gè)亞類：MBP2, BMP4, BMP7(根據(jù)氨基酸 序列的同源性）參與牙胚、面突、眼、腎多種器官的發(fā)育。Msx1

6、 - BMP4信號(hào)傳遞的靶基因。 口腔組織發(fā)育 的分子基礎(chǔ)牙齒發(fā)育的分子調(diào)控13BMP是牙齒發(fā)育的重要信號(hào)分子，是牙齒發(fā)育中起誘導(dǎo)作用的信號(hào)分子之一。BMP表達(dá)早于任何形態(tài)變化，幾乎參與牙齒發(fā)育的全過程。與牙齒發(fā)生的啟動(dòng)、位置的確定有關(guān)。BMP在牙齒發(fā)育的過程中誘導(dǎo)上皮間充質(zhì)之間的相互作用?？谇唤M織發(fā)育 的分子基礎(chǔ)牙齒發(fā)育的分子調(diào)控14 Dental epithelium Oral epitheliumBMP4Msx1Dental mesenchymal tissueE10.511 E 11.5Msx1BMP4 上皮來源的BMP4負(fù)責(zé)早期Msx1的空間表達(dá)BMP4的移位是為了在將來牙齒形成的位

7、置上調(diào)Msx1的表達(dá)，建立反饋圈，維持兩個(gè)基因在牙齒間充質(zhì)細(xì)胞的表達(dá)。15同源異形盒基因（Homeobox）家族Homeobox是一個(gè)大的基因家族。與牙齒發(fā)育有關(guān)的成員有Dlx、Lhx、Msx、Pax、Barx等。Homeobox基因編碼的蛋白在胚胎發(fā)育中參與形成確定位置信息的自身調(diào)控網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)。調(diào)控許多組織和器官形態(tài)發(fā)育的模式。胚胎發(fā)育期控制身體的部位和位置，決定軸向形狀的發(fā)育（如肢體的前后）?？谇唤M織發(fā)育 的分子基礎(chǔ)牙齒發(fā)育的分子調(diào)控16在早期的頜面部胚胎組織中有廣泛表達(dá)。參與牙齒發(fā)育的大部分過程：牙齒發(fā)育的啟動(dòng)、牙齒的定位，牙齒的形態(tài)發(fā)生、牙齒的形狀。Msx基因 Msx家族是同源異型盒基因

8、家族的重要成員，包括三個(gè)在染色體上不相連，但核苷酸序列相似的成員?？谇唤M織發(fā)育 的分子基礎(chǔ)牙齒發(fā)育的分子調(diào)控17 Msx基因主要起信號(hào)介導(dǎo)和傳遞的作用 在胚胎發(fā)育中，幾乎所有器官發(fā)育過程中的上皮間充質(zhì)相互作用的部位都有Msx1和Msx2的表達(dá)。牙源性上皮分泌的BMP4, FGF, SHH誘導(dǎo)間充質(zhì)中的Msx表達(dá)，通過Msx的介導(dǎo)激發(fā)間充質(zhì)中MBP4, Fgf3，Lef1, Ptc等基因表達(dá)，產(chǎn)生形態(tài)變化。與牙齒的缺失和形態(tài)有關(guān) 口腔組織發(fā)育 的分子基礎(chǔ)牙齒發(fā)育的分子調(diào)控 臨床上， Msx1基因突變與人的牙齒缺失有關(guān)。一個(gè)缺牙家族 的所有成員均有Msx1基因突變（ Vastardis，1996）

9、 實(shí)驗(yàn)研究： Msx1基因敲除的小鼠，牙齒發(fā)育停止在蕾狀期。 Msx2基因敲除的小鼠，牙齒發(fā)育后期的形態(tài)缺陷。 Msx1和Msx2基因表達(dá)模式與牙齒的形態(tài)學(xué)變化密切相關(guān)。18與牙齒的硬組織形成有關(guān) 在硬組織形成過程中，Msx1和Msx2在基質(zhì)分泌期和礦化階段mRNA的表達(dá)量呈互補(bǔ)關(guān)系，出生后3天14天，Msx1表達(dá)逐漸增強(qiáng)，Msx2出生3天時(shí)最強(qiáng)，以后逐漸減弱。由此認(rèn)為Msx1和Msx2在硬組織形成過程中存在遺傳冗余現(xiàn)象（genetic redundancy）?？谇唤M織發(fā)育 的分子基礎(chǔ)牙齒發(fā)育的分子調(diào)控Msx1Msx2出生后1天14天出生后1天14天出生后1天出生后1天19Dlx基因 Dlx

10、基因在牙齒發(fā)育中也扮演重要角色。Dlx1和Dlx2雙重突變使上頜磨牙的發(fā)育阻止在牙板期，與Msx1和Msx2雙重突變類似，與Msx1和Msx2在牙源性間充質(zhì)的功能性冗余(redundancy)相似。由此推斷，在牙源性間充質(zhì)中，Msx和Dlx的基因功能是平行的?？谇唤M織發(fā)育 的分子基礎(chǔ)牙齒發(fā)育的分子調(diào)控20 Wnt信號(hào)途徑Wnt信號(hào)通路是一條十分保守的信號(hào)傳導(dǎo)通路。從低等生物果蠅直至高等哺乳動(dòng)物，其成員都具有高度的同源性。Wnt信號(hào)通路在胚胎發(fā)生及維持成體組織動(dòng)態(tài)平衡過程中都起著至關(guān)重要的作用。 同時(shí)與人類的疾病包括腫瘤的發(fā)生發(fā)展也有密切關(guān)系?？谇唤M織發(fā)育 的分子基礎(chǔ)牙齒發(fā)育的分子調(diào)控21Wnt

11、基因: 有近百個(gè)同源基因，統(tǒng)稱為Wnt基因家族。編碼結(jié)構(gòu)相似的分泌型蛋白。Wnt基因的受體Frizzled蛋白，有十余個(gè)家族成員。 Wnt信號(hào)與受體結(jié)合，啟動(dòng)下游成分產(chǎn)生級(jí)聯(lián)反應(yīng)，進(jìn)行細(xì)胞內(nèi)外的信號(hào)傳遞。 Wnt與Shh共同作用能確定牙源性上皮在口腔中的正確位置。 Wnt7抑制口腔上皮表達(dá)Shh，使其表達(dá)限于牙源性上皮內(nèi)，通過維持口腔上皮和牙源性上皮的界限，保證牙齒萌出正確位置口腔組織發(fā)育 的分子基礎(chǔ)牙齒發(fā)育的分子調(diào)控22Wnt/catenin pathwayWnt/catenin pathway高度保守。Wnt家族的分泌脂蛋白信號(hào)在胚胎發(fā)生和維持成體組織的動(dòng)態(tài)平衡中起重要作用。異常的Wnt/

12、catenin pathway與許多人類疾病有關(guān)：腫瘤、老齡及退行性疾病、骨質(zhì)疏松等。主要功能： 穩(wěn)定共同激活的catenin 轉(zhuǎn)錄，防止它通過磷酸化降解。 調(diào)控catenin依賴的基因的表達(dá)。23Wnt通路包括:細(xì)胞外因子-Wnt跨膜受-frizzled胞質(zhì)蛋白-beta-catenin核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子(TCF)等當(dāng)細(xì)胞外因子與受體結(jié)合后，通過一系列胞質(zhì)蛋白的相互作用使beta-catenin蛋白在胞質(zhì)內(nèi)累積進(jìn)而入核與轉(zhuǎn)錄因子TCF共同作用激活靶基因轉(zhuǎn)錄.Wnt通路的下游靶基因多數(shù)是參與細(xì)胞增生與凋亡的基因：如cylinD1、c-myc等24Wnt signaling口腔組織發(fā)育 的分子基礎(chǔ)牙齒

13、發(fā)育的分子調(diào)控?zé)o 無 不斷更新牙（rat） ？哺乳 mammalian teeth脊椎 nonmammalian vertebratesand替換 再生乳牙其它上皮器官 頭發(fā)羽毛25 2006年，通過激發(fā)Wnt/catenin pathway 使小鼠發(fā)育出了十幾個(gè)新的磨牙口腔組織發(fā)育 的分子基礎(chǔ)牙齒發(fā)育的分子調(diào)控Elina Ja rvinen, Isaac Salazar-Ciudad, et al. 2006 PNAS26通過計(jì)算機(jī)生物模型模擬，提高活化因子的水平可以打開牙齒更新的鎖， -catenin 信號(hào)通路是釉結(jié)形成的上游激活因子。使牙齒增加的信號(hào)是從釉結(jié)發(fā)出的。27老鼠保留著原始的持

14、續(xù)生長牙齒的能力，它能通過激發(fā)Wnt信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)？人類或許也保留著這樣的能力。未來或許可以通過這種方式幫助病人的牙齒再生。28Wnt信號(hào)通路研究獲新進(jìn)展 Wnt信號(hào)通路通過控制毛囊干細(xì)胞和黑素干細(xì)胞決定頭發(fā)的顏色和頭發(fā)的生長。通過調(diào)控Wnt信號(hào)途徑，也許能揭開白發(fā)形成過程之謎，讓毛囊再生？讓白發(fā)變黑？黑色素瘤？Coordinated Activation of Wnt in Epitheia and Meanocyte Stem Ces Initiates Pigmented Hair RegenerationPiuRabbani1,2,7, MakotoTakeo1,2,7, WeiChin

15、Chou1,2, PeggyMyung3, MarcusBosenberg4, yndaChin5, M.MarkTaketo6, MayumiIto 。Cell 145, 941955, June 10, 20112930 Shh信號(hào)傳導(dǎo)途徑Hh（hedgehog）3個(gè)家族成員:Shh(sonic hedgehog), Ihh(Idian Hh), Dhh(desrt Hh).Shh表達(dá)最廣泛 ，編碼一個(gè)信號(hào)多肽。Shh是器官發(fā)生中形狀形成的重要基因。決定神經(jīng)管的背腹形狀，腳的前后形狀，早期胚胎的左右對稱，體節(jié)形狀。 Shh缺陷的小鼠可產(chǎn)生神經(jīng)管、中樞神經(jīng)、腳，嚴(yán)重的顱面缺陷。口腔組織發(fā)育

16、的分子基礎(chǔ)牙齒發(fā)育的分子調(diào)控31Shh與牙胚的發(fā)生，牙冠形態(tài)、牙本質(zhì)、牙釉質(zhì)的形成有關(guān)。在牙齒發(fā)育的起始階段牙板期表達(dá)。蕾狀期、帽狀期、鐘狀期、鐘狀晚期，一直到出生后逐漸減弱。Shh控制上皮細(xì)胞增殖，細(xì)胞器的發(fā)育和極化。阻斷牙源性上皮中Shh途徑時(shí)，Shh依賴的反應(yīng)限于牙源性上皮本身，不影響牙源性間充質(zhì)。牙源性上皮源性細(xì)胞的增殖、生長、分化受到影響?？谇唤M織發(fā)育 的分子基礎(chǔ)牙齒發(fā)育的分子調(diào)控32Shh決定位置，在牙齒將要形成的位置上局限性高表 達(dá)保證牙齒在特定位置上形成。 控制生長， 決定牙齒形狀。 在硬組織礦化期，維持成釉細(xì)胞，形成前期牙 釉質(zhì)結(jié)構(gòu) 在牙齒發(fā)育早期去除Shh等位基因的活性，引

17、起牙齒形態(tài)嚴(yán)重異常，牙齒變小，成釉細(xì)胞和成牙本質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞的極向和細(xì)胞層次結(jié)構(gòu)紊亂?？谇唤M織發(fā)育 的分子基礎(chǔ)牙齒發(fā)育的分子調(diào)控33 TGF及受體 TGF超家族由一組結(jié)構(gòu)相關(guān)的細(xì)胞因子組成，具有多重生理功能。TGF有TGF14四個(gè)亞型。成熟氨基酸的序列高度同源，由細(xì)胞分泌的TGF前原蛋白，在細(xì)胞外經(jīng)過復(fù)雜的活化過程才具活性。至少35個(gè)以上的TGF超家族的基因與誘導(dǎo)胚胎發(fā)育和形態(tài)有關(guān)。在胚胎發(fā)育早期，調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、分化、凋亡，刺激細(xì)胞外基質(zhì)的形成，調(diào)節(jié)機(jī)體損失的修復(fù)。在早期發(fā)育的牙胚組織中有TGF及受體的表達(dá)，與牙胚的發(fā)育、成牙本質(zhì)細(xì)胞的分化及成牙本質(zhì)的修復(fù)有關(guān)。不同超家族成員在牙齒發(fā)育中起不同調(diào)

18、控作用。口腔組織發(fā)育 的分子基礎(chǔ)牙齒發(fā)育的分子調(diào)控34TGF與其受體結(jié)合后，激活受體，活化的受體作用于下游信號(hào)分子SMADs，將細(xì)胞外的信號(hào)傳到細(xì)胞內(nèi)，發(fā)揮基因調(diào)控作用。SMAD是TGF家族的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子，有9個(gè)成員，SMAD19，其中2和3 是TGF細(xì)胞內(nèi)特異的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。SMAD4是信號(hào)中介分子，參與TGF家族所有成員的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。TGF13 mRNA在牙齒發(fā)育的各階段均有表達(dá)。當(dāng)成牙本質(zhì)細(xì)胞分泌胞外基質(zhì)并開始礦化時(shí)表達(dá)較強(qiáng)，在成熟的牙組織中也有表達(dá)，當(dāng)牙齒因齲壞或其它原因脫礦時(shí)，基質(zhì)中殘留的TGF釋放，促進(jìn)成牙本質(zhì)細(xì)胞的分化，介導(dǎo)牙組織的修復(fù)?？谇唤M織發(fā)育 的分子基礎(chǔ)牙齒發(fā)育

19、的分子調(diào)控35牙齒發(fā)育異常疾病與基因突變在口腔疾病中有些疾病與基因的突變有關(guān)，主要是遺傳性疾病，如遺傳性牙本質(zhì)發(fā)育不全；綜合癥在口腔中的表現(xiàn)，如缺牙，以及單純的先天性缺牙。遺傳性牙本質(zhì)發(fā)育不全I(xiàn)I型（DGI-II） 乳光牙本質(zhì)，一種常染色體顯性遺傳病。表現(xiàn)為牙齒結(jié)構(gòu)異常，牙齒呈淺藍(lán)色或黃褐色，釉質(zhì)剝落，牙冠易磨損。與牙本質(zhì)鈣化不良有關(guān)。2001年我國學(xué)者成功的找到了與疾病表型一致的DSP基因。36目前認(rèn)為，牙本質(zhì)涎蛋白（DSP）和牙本質(zhì)磷蛋白（DPP）是由一個(gè)基因DSPP編碼的兩個(gè)蛋白。 通過對DSPP基因的分析已經(jīng)在5個(gè)家族發(fā)現(xiàn)了4個(gè)不同的突變位點(diǎn)。證實(shí)DSPP是該病的致病基因。 該病還存在

20、遺傳異質(zhì)性，在已報(bào)道的位點(diǎn)和其它編碼區(qū)和上游調(diào)控區(qū)均未發(fā)現(xiàn)基因的突變。遺傳異質(zhì)性(heterogeneity)是指表現(xiàn)型一致的個(gè)體或同種疾病臨床表現(xiàn)相同，但可能具有不同的基因型， 37其它：少汗性外胚葉發(fā)育不全（HED）-ED1基因Rieger綜合癥-PITX2基因鎖骨顱骨發(fā)育不全（骨牙形成障礙）-RUNX2基因家族性單純先天缺牙-MSX1和PAX9。38上腭發(fā)育的分子調(diào)控上腭發(fā)育受一些基因在時(shí)間和空間上的精密調(diào)控。有研究認(rèn)為TGF是腭發(fā)育和形成的主要調(diào)節(jié)因子，主要調(diào)節(jié)RB蛋白的功能。其它：Wnt FGF8; Shh；BMP; EFG; MMP唇腭裂是較長見的頜面部畸形，發(fā)病原因不明，但已發(fā)現(xiàn)

21、一些因素與家族性唇腭裂有一定關(guān)系。39 腭部發(fā)育異常腭裂：常見的頜面部畸形。我國新生兒發(fā)病率1.82%, 占頜面部先天性畸形發(fā)病率一半以上。腭裂病因復(fù)雜, 是基因與環(huán)境因素交互作用造成的多基因易感性疾病環(huán)境因素：尼古丁、酒精、四氯二苯并-對-二惡英 (Tetraehlorodibenzodioxin， TCDD，除草劑中一種劇毒的雜質(zhì)）.通過芳香烴受體(arylhydrocarbon receptor, AhR)基因和芳香烴受體核轉(zhuǎn)位子(arylhydroarbon nuclear translocator, ARNT)維甲酸受體途徑，調(diào)控在唇、腭突組織正常發(fā)育中起重要作用的基因，從而導(dǎo)致唇腭

22、裂畸形的發(fā)生。40易感基因：轉(zhuǎn)化生長因子 (transforming growth factor alpha，TGFa)，轉(zhuǎn)化生長因子 (TGF )， MSX I (msh homeobox Homolog l) wnt/-catenin通路等與發(fā)育相關(guān)的基因。其它：尼古丁代謝途徑相關(guān)的細(xì)胞色素P45o (cytochrome P450，CYP1AI)和谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶(glutathiones-transferase，GST)基因的多態(tài)性41腭裂發(fā)生的原因：組織水平： 腭器官發(fā)育早期，腭突不能上抬或上抬延遲，最終使兩側(cè)腭突不能接觸而產(chǎn)生腭裂 腭器官發(fā)育晚期，兩側(cè)腭突盡管能夠接觸，但接觸后不能

23、融合或融合后再裂開而產(chǎn)生腭裂。細(xì)胞水平： 腭突中縫上皮細(xì)胞（medial edge epithelial ; MEE） 和腭間充質(zhì)細(xì)胞(palate mesenchymal cell)分化和發(fā) 育異常 分子水平：42實(shí)驗(yàn)性腭裂-小鼠動(dòng)物模型：小鼠與人類基因同源性高達(dá)99%以上, 腭裂的發(fā)生形式與人類非常相似。人腭的發(fā)育，E5腭突（palatal process）開始發(fā)生，12周完全融合形成腭。小鼠： E12-16天。 可能機(jī)制，影響胚鼠發(fā)育中腭突腭間充質(zhì)細(xì)胞增殖,干擾上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），干擾MEE消退，引起骨量發(fā)育不足 ,形成腭裂。RA主要影響TGF,TGF1，3（取決于發(fā)育的階段）。

24、對EGF無 影響。視黃酸 (視網(wǎng)膜酸retinoic acid RA；維甲酸 Tretinoin，維生素a酸Vitamin A Acid是維生素A的衍生物, 廣泛應(yīng)用于化療藥物, 皮膚病的治療藥物以及化妝品的添加劑中),是新生兒發(fā)生唇腭裂的較常見的環(huán)境因素。生理水平RA, 調(diào)控細(xì)胞的增殖分化，與正常生長發(fā)育密切相關(guān)。高水平RA, 誘發(fā)多種生物組織器官發(fā)育畸形。43視黃酸誘發(fā)腭裂動(dòng)物模型C57BL/6J小鼠孕鼠，GD10（gestation day），0.01 ml/g體重灌注10mg/ml的維甲酸植物油溶液，對照組小鼠按0.01ml/g體重灌注植物油。 1、 TGF3在發(fā)育早期(GD14，GD

25、15)間充質(zhì)中的表達(dá)偏高，TGF1的表達(dá)偏低，說明TGF1和TGF3可能通過抑制間充質(zhì)細(xì)胞的增殖，影響腭突的上抬，誘發(fā)腭裂。 2、 TGF3在中嵴上皮始終處于高水平表達(dá)，促使中嵴上皮向口腔側(cè)上皮異常分化；晚期(GD16)TGF1的高水平表達(dá)，也可能促進(jìn)中嵴上皮的異常分化。TGF1和TGF3可能誘導(dǎo)中嵴上皮的異常分化，誘發(fā)腭裂。 3、 GD15時(shí)，鼻腔側(cè)上皮TGF3表達(dá)偏高，TGF1的表達(dá)減弱，可能誘導(dǎo)鼻腔側(cè)上皮異常分化?？赏茰yTGF1和TGF3可能使鼻腔側(cè)上皮異常分化，不能與鼻中隔接觸融合。 44地塞米松誘發(fā)腭裂動(dòng)物模型（dexamethasone，EDX）：與靶細(xì)胞中激素受體特異結(jié)合，形成激

26、素受體復(fù)合物后轉(zhuǎn)移至核內(nèi)，與染色質(zhì)結(jié)合，改變基因表達(dá)狀況。TGF家族，EGF，F(xiàn)GF及其受體等與其有關(guān)。GD11.5, 腹腔注射50mg/Kg的地塞米松 腭裂發(fā)生率：實(shí)驗(yàn)：5948% (91/ 153) 對照：643 % (9 /140)舌體的下降延遲阻礙了腭突的上抬及水平方向生長，以至腭突體積瘦小不能向上與鼻中隔相互接觸融合，導(dǎo)致了胎鼠腭裂的形成。45GD14，腭突開始沿舌體兩側(cè)下降。20 GD15，腭突開始上抬 20 GD16，腭突已完全融合 20 給藥組GD16，兩側(cè)腭突不能融合。20 46上腭部發(fā)育的調(diào)控基因pRB,p130和p107 9 ( phosphorylateretinobl

27、astoma, pRb) 控制細(xì)胞發(fā)育周期的腫瘤抑制基因，RB家族的基因產(chǎn)物，通過磷酸化進(jìn)行功能調(diào)控。 在腭發(fā)生的重要階段，功能型pRB占主導(dǎo)地位。在上腭發(fā)生過程中，胚胎的側(cè)腭突（embronic secondary palate）可見pRB，p130/p107 蛋白表達(dá)型發(fā)生變化和磷酸化。 此時(shí)，TGF 能夠選擇性的調(diào)節(jié)RB蛋白的磷酸化。TGF可能是腭發(fā)育和形成的重要調(diào)節(jié)因子。47wnt/-catenin通路wnt/-catenin通路中的多個(gè)信號(hào)分子參與到腭發(fā)育及腭裂的發(fā)生過程中。在腭突垂直生長期，Wnt2局限表達(dá)在前三分之一腭中縫上皮旁間充質(zhì)中;Wnt10a表達(dá)在腭突的口腔側(cè)、鼻腔側(cè)以及

28、腭中縫上皮，wnt10b也表達(dá)在腭突上皮;wnt16在腭前三分之一間充質(zhì)中表達(dá)缺失，而在后三分之二有表達(dá)。在水平上抬和融合期，Wnt2表達(dá)在腭突前部以及鼻中隔， Wnt10a表達(dá)在腭突的口腔側(cè)和鼻腔側(cè)上皮，在腭中縫上皮帶也有表達(dá);Wnt10b局限性地表達(dá)在尚未融合的腭中縫上皮帶中，Wntl6表達(dá)區(qū)域則限制在腭突后部與鼻咽部的鄰接處。敲除wnt 9b，胚鼠出現(xiàn)泌尿生殖管發(fā)育缺陷，部分胚鼠發(fā)生腭隱裂。48Msx 1 （肌節(jié)同源盒，同源異型盒；muscle segment homeobox 1）, 同源盒(homeobox, Hox)基因家族成員Msx 13在染色體上不連續(xù)，但結(jié)構(gòu)極相似。Msx 1

29、位于4p16, 2個(gè)外顯子1個(gè)內(nèi)含子。 Msx 2位于5q34, 35， Msx 1 和2是非連鎖基因。Msx 3僅在鼠神經(jīng)系統(tǒng)表達(dá)Msx 1在中胚層，外胚層，及頜面部組織表達(dá)，如骨縫區(qū)，面部隆突，腮弓，牙胚，眼，唾液腺等。作為核轉(zhuǎn)錄因子,起促進(jìn)生長發(fā)育和抑制分化的作用。是器官發(fā)育過程中的主調(diào) 控基因。和BMP,FGF及受體，TGF，DLX等共同參與上皮間充質(zhì)的相互作用。 基因突變引起腭間充質(zhì)細(xì)胞增殖下降。與人單純腭裂和牙齒缺失有關(guān)Msx1敲除鼠：嚴(yán)重的顱面畸形，腭裂，牙齒缺失。49Msxl與疾病Msxl CA4純合型嬰兒其母親有吸煙史的患病風(fēng)險(xiǎn)是母親無吸煙史的4倍。Paula對吸煙和酒精與候

30、選基因之間的聯(lián)合作用與非綜合征性唇腭裂的相關(guān)性進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)具有Msxl等位基因突變的嬰兒，若其母親有吸煙史(全10支/天)則患腭裂的風(fēng)險(xiǎn)升高。50轉(zhuǎn)化生長因子（transforming growth factor ）TGF 50個(gè)氨基酸組成的多肽，與受體結(jié)合后發(fā)揮作用。小鼠E12-13, 腭突間充質(zhì)和上皮均表達(dá)TGF ，隨著腭突的發(fā)育，表達(dá)下降，的表達(dá)升高。 TGF 及受體在中縫上皮廣泛表達(dá)，刺激腭突細(xì)胞合成細(xì)胞外基質(zhì)，對腭突的生長、上抬和融合都有重要作用。51TGF與疾病的相關(guān)性臨床病例分析， 以TGFa標(biāo)記探針進(jìn)行限制性片段長度多態(tài)性分析(Polymorphism Restrictio

31、n Fragment Length RFLP)，證實(shí)了TGFa與腭裂發(fā)生呈顯著性相關(guān)，DNA測序發(fā)現(xiàn)了TGFa等位基因的突變部位。52TGF 15調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和分化。 TFG1 在發(fā)育的腭突組織中，表達(dá)散在分布。TGF2 主要在中縫上皮表達(dá)。TGF2基因敲除小鼠有上頜骨和(或)下頜骨畸形，其中23%發(fā)生腭裂。53在上腭發(fā)育中起主要作用。與腭突細(xì)胞的增殖和分化密切相關(guān)，在視黃酸誘導(dǎo)的小鼠腭裂模型中，在胎鼠發(fā)育的各個(gè)時(shí)期、各個(gè)部位都有TGF3表達(dá)的變化。TGF3在MEE表達(dá)增強(qiáng)可促進(jìn)MEE的異常分化，影響細(xì)胞的增殖，影響腭突的融合TGF一3敲除小鼠的唯一表現(xiàn)型是腭裂，表現(xiàn)為雙側(cè)腭板發(fā)生粘附，但不能

32、融合，腭中縫上皮縫不發(fā)生溶解消失。TGF354與疾病的相關(guān)性Romitti等研究飲酒和TGFa，TGF3，MSX 1等基因的多態(tài)性及其與非綜合征性唇腭裂發(fā)生的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)每月超過4次飲酒可導(dǎo)致該病的發(fā)生，如果同時(shí)伴有MSX1 基因突變，該病的發(fā)病率會(huì)增高TGF3等位基因突變的嬰兒，其母親有吸煙史(全10支/天)則患腭裂的風(fēng)險(xiǎn)升高。55表皮生長因子（epidermal growth factor, EGF）EGF由53個(gè)氨基酸組成，與EGF受體（receptor，R）結(jié)合發(fā)揮作用。誘導(dǎo)體內(nèi)/外培養(yǎng)細(xì)胞分化。E13小鼠，在腭突上皮表達(dá)，促進(jìn)腭突上皮細(xì)胞和MEE細(xì)胞的增殖和分化，抑制MEE凋亡。RA誘

33、導(dǎo)的腭裂小鼠模型，EGF在腭發(fā)育早期表達(dá)較弱，逐漸增強(qiáng)，抑制了MEE的凋亡，促進(jìn)MEE細(xì)胞的成熟和分化，影響了中縫上皮帶的形成和消退。56成纖維細(xì)胞生長因子及受體（fibroblast growth factor and receptor，F(xiàn)GF/FGF R ）FGF基因家族有22個(gè)成員。通過調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化和遷移而介導(dǎo)胚胎發(fā)育和器官形成。絕大多數(shù)的FGF作為細(xì)胞外蛋白，通過結(jié)合并活化細(xì)胞表面FGF R發(fā)揮作用。FGF-R1/R2 參與細(xì)胞的增殖和分化，在上皮間充質(zhì)相互作用的調(diào)控中起重要作用。在上腭融合的全過程都有FGF-R1/R2的表達(dá)。在中縫上皮接觸期表達(dá)特別強(qiáng)，從中縫上皮形成持續(xù)到中縫

34、的溶解消失。FGF10基因敲除小鼠由于肺發(fā)育缺陷出生后死亡，與FGF R2的純合子表型高度相似，都表現(xiàn)為完全性腭裂，并缺乏腭皺璧。57Hoxa2E 12,表達(dá)在間充質(zhì)和上皮。與腭突的生長方向有關(guān)，間接指導(dǎo)腭突沿舌垂直方向生長。E14時(shí)，腭抬高，間充質(zhì)中Hoxa 2表達(dá)下調(diào)。但在MEE的表達(dá)一直維持到兩側(cè)腭突融合。苯妥英鈉誘發(fā)的腭裂動(dòng)物模型，Hoxa2 mRNA 和蛋白表達(dá)下調(diào)。58Thrombospondin (TSP)TSP1是 TGF1體內(nèi)重要的活化因子之一，TGF1調(diào)控腭突間充質(zhì)細(xì)胞增殖，而TSP1是TGF1的活化因子。TSP2通過與TGF結(jié)合，抑制TSP1的活性。 隨著腭部的成熟，TS

35、P2 mRNA轉(zhuǎn)錄減少。 在腭突垂直生長期（vertical shelf stage）, 腭突的間充質(zhì)細(xì)胞有TSF2表達(dá)。 在腭突的水平生長期（horizontal shelf stage）上頜骨中心的細(xì)胞外基質(zhì)和骨中表達(dá)TSF2蛋白。59TBX22位于染色體長臂21（Xq21），在鼠和人的腭和舌發(fā)育中的表達(dá)嚴(yán)格受時(shí)間和空間的限制。在X-連鎖唇腭裂病人和舌系帶短縮病人有TBX22基因突變。60小結(jié)哺乳動(dòng)物的發(fā)育過程受龐大的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)調(diào)控。信號(hào)分子之間相互誘導(dǎo)，相互抑制，在器官形成的過程中，在不同時(shí)間和空間發(fā)揮調(diào)控功能。200余基因與牙齒的發(fā)育有關(guān)，在人體其它器官的發(fā)育中起著同樣重要的作用。BMP

36、, TGF， Msx，Shh，Wnt/ catenin等基因和信號(hào)通路參與了牙齒發(fā)育的調(diào)控。腭裂是基因與環(huán)境因素交互作用引起的多基因易感性疾病。環(huán)境因素：尼古丁、酒精、TCDD (Tetraehlorodibenzodioxin四氯二苯并-對-二惡英）.易感因素：相關(guān)基因61第二節(jié)口腔疾病的分子生物學(xué)基礎(chǔ)單基因遺傳病發(fā)現(xiàn)致病基因 多因素疾病發(fā)現(xiàn)易感基因，易感人群及家族 分子水平認(rèn)識(shí)疾病基因治療 產(chǎn)前預(yù)測疾病預(yù)防 致病機(jī)理 基因治療 藥物的敏感性62口腔疾病的分子生物學(xué)基礎(chǔ)分子水平認(rèn)識(shí)疾病的方法 遺傳性疾病的研究多從疾病的表型入手，即正向遺傳學(xué)方法。發(fā)現(xiàn)疾病家族，進(jìn)行染色體組DNA分析，發(fā)現(xiàn)突變

37、基因。 其它，差異篩選法，分析正常和異常組織，或有差異的組織。建立文庫，克隆技術(shù)，分析差異片段，找出目的基因。 63口腔疾病的分子生物學(xué)基礎(chǔ)口腔疾病的分子生物學(xué)基礎(chǔ)1.齲病2.牙周病3.口腔腫瘤4.牙齒發(fā)育異常64口腔疾病的分子生物學(xué)基礎(chǔ)齲病一. 齲病致病因子細(xì)菌飲食宿主菌斑變形鏈球菌乳桿菌粘性放線菌唾液鏈球菌血鏈球菌葡糖基轉(zhuǎn)移酶（glucosyl transferase，GTF）變鏈主要毒力因子表面蛋白抗原（PAc）宿主飲食細(xì)菌齲65口腔疾病的分子生物學(xué)基礎(chǔ)齲病齲病致病因子葡糖基轉(zhuǎn)移酶（GTF）GTF是主要的致齲因素。它可特異地利用蔗糖合成細(xì)胞外多糖，尤其是水不溶性葡聚糖，與變鏈的致齲性密切

38、相關(guān)。變鏈球菌的GTF至少有3個(gè)亞型，GTF-I，GTF-IS,GTF-S,分別由gtf B，gtf C, gtf D基因編碼。一些變鏈的gtf B和gtf C基因有多態(tài)性現(xiàn)象。從目前研究看，gtf B 與齲的關(guān)系最密切。66基因多態(tài)性gene polymorphism 基因多態(tài)性是指在一個(gè)生物群體中,同時(shí)和經(jīng)常存在兩種或多種不連續(xù)的變異型或基因型(genotype)或等位基因(allele),亦稱遺傳多態(tài)性(genetic polymorphism)人類基因組的共性：99.9% 多態(tài)性：0.1%人種的差異是基因多態(tài)性藥效的差異.疾病進(jìn)展的差異.67口腔疾病的分子生物學(xué)基礎(chǔ)齲病防齲疫苗我國成年

39、人患齲率：60防齲疫苗的研制經(jīng)歷了40余年的努力，經(jīng)歷減毒疫苗滅活疫苗DNA重組疫苗 存在問題：高效性 安全性682 免疫途徑： 主動(dòng)免疫途徑 機(jī)理：唾液中的免疫球蛋白(SIgA)是宿主抵御微生物侵襲的第一道防線，通過刺激機(jī)體產(chǎn)生SIgA達(dá)到抗變鏈的目的。 誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生唾液特異性SIgA抗體，SIgA和抗GTFs 的SIgA通過唾液、齦溝液到達(dá)易患齲的部位，干擾細(xì)菌在牙面的集聚和附著，抑制細(xì)菌代謝?？谇患膊〉姆肿由飳W(xué)基礎(chǔ)齲病防齲疫苗制備的策略：1 免疫原： 葡糖基轉(zhuǎn)移酶（GTFs） 變鏈主要毒力因子表面蛋白抗原（PAc）69口腔疾病的分子生物學(xué)基礎(chǔ)齲病防齲疫苗的發(fā)展方向：安全，有效，廉價(jià)。齲

40、病發(fā)病率高，影響人們的生活質(zhì)量，但不危及生命。任何潛在的危險(xiǎn)都難以被接受。 被動(dòng)免疫途徑-可食用疫苗 用變鏈及提純的抗原免疫母雞，卵黃中含有卵黃IgG抗體，也有一定的防齲效果。安全性好。 利用轉(zhuǎn)基因植物為生物反應(yīng)器，將防齲免疫原引入植物，生產(chǎn)能使人體獲得特異性抗體的可食用植物（疫苗）。70口腔疾病的分子生物學(xué)基礎(chǔ)牙周病二. 牙周病相關(guān)易感基因多基因遺傳?。╬olygenic disease）涉及多個(gè)基因，每個(gè)基因的變異和缺陷對疾病的發(fā)生（易感性）可能只起微弱的作用，這些基因的協(xié)同作用與特殊的環(huán)境共同導(dǎo)致了疾病。正常人攜帶這些基因，攜帶越多，患病的可能性越大。一般稱此類基因?yàn)橐赘谢颍╯usce

41、ptibility gene）。在決定個(gè)體表型時(shí)，基因起決定作用?；蛲ㄟ^賦予個(gè)體對疾病的易感性或抵抗力，影響機(jī)體與環(huán)境因素的相互作用。基因?qū)膊〉陌l(fā)生起著直接或間接的作用。通過識(shí)別疾病相關(guān)基因，可以實(shí)現(xiàn)多基因病的診斷和防治的目的。71口腔疾病的分子生物學(xué)基礎(chǔ)牙周病牙周病與易感基因致病微生物，宿主易感因素，環(huán)境危險(xiǎn)因素是牙周病的主要致病因素。牙周病主要致病菌：1020種，以革蘭氏陰性厭氧菌為主。牙周病的病理過程：特異的細(xì)菌激活組織內(nèi)的免疫炎癥反應(yīng)，引起牙周炎。致病菌是始動(dòng)因子，宿主的易感性是基本因素。易感性可以影響牙周病的發(fā)生方式，類型，疾病的進(jìn)程，對治療的反應(yīng)。72口腔疾病的分子生物學(xué)基礎(chǔ)牙

42、周病人類是一個(gè)具有基因多態(tài)性的群體，不同群體對疾病的易感性和抵抗性存在差異，人們試圖用基因多態(tài)性解釋個(gè)體的表型差異，對疾病的易感性，對藥物的耐受、對環(huán)境因素的反應(yīng)。IL (Iterleukin )，TNF（tumor necrosis factor） , 中性多形核白細(xì)胞IgG Fc受體（Fc R），雌激素，維生素D受體等基因多態(tài)性可能與機(jī)體對致病菌感染的免疫應(yīng)答及炎癥反應(yīng)的類型有關(guān)。牙周炎癥時(shí)的組織破壞多數(shù)是由于宿主的免疫炎癥反應(yīng)所致，免疫反應(yīng)產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)在炎癥中起重要作用。不同個(gè)體對牙周炎的易感性不同，基因缺陷或失活而導(dǎo)致免疫炎癥反應(yīng)可能會(huì)增加牙周炎的易感性。 73口腔疾病的分子生物學(xué)基

43、礎(chǔ)牙周病IL-1在機(jī)體對抗細(xì)菌的反應(yīng)中起重要的調(diào)節(jié)作用，與各種急慢性炎癥疾病有關(guān)。是主要的致炎因子 IL-1是多功能細(xì)胞因子，是基因多態(tài)性高發(fā)生頻率的基因。對IL-1家族基因多態(tài)性與牙周炎的易感性、嚴(yán)重程度、治療效果進(jìn)行的關(guān)聯(lián)研究顯示，多數(shù)的研究認(rèn)為它的多態(tài)性與牙周炎的易感性及嚴(yán)重程度有關(guān)。 FcR與牙周炎的發(fā)生可能有關(guān)，與人類免疫系統(tǒng)疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡，腎小球腎炎等的關(guān)系也受到了關(guān)注。 對非裔美國人的研究認(rèn)為FcR III b NA2或NA2/NA2基因型可能是非裔美國人患局限性快速進(jìn)展性牙周炎的易感危險(xiǎn)因素標(biāo)志。 日本學(xué)者對早發(fā)性牙周炎和成人牙周炎進(jìn)行了維生素受體（VDRb）和FcR

44、III b基因多態(tài)性的分析，認(rèn)為VDRFcR III b復(fù)合基因型與早發(fā)性牙周炎易感性有關(guān)。對70歲以上日本老年人的研究則表明，F(xiàn)cR III bNA1 有利于抵抗牙周炎。 國內(nèi)的研究有的支持FcR III b基因型與侵襲性和早發(fā)性牙周炎有關(guān)，但也有的研究認(rèn)為與重度成人牙周炎和快速進(jìn)展性牙周炎沒有直接關(guān)系。74 維生素D受體-與女性牙周炎有關(guān)。由于維生素D在體內(nèi)鈣代謝調(diào)節(jié)和免疫應(yīng)答過程中起重要作用，因此VDR基因多態(tài)性與維生素D功能相關(guān)疾病(骨質(zhì)疏松、腎病、乳腺癌和傳染性疾病等)易感性的關(guān)系受到關(guān)注。 VDR基因多態(tài)性具有明顯的種族差異性，到目前為止,已在多個(gè)種族中發(fā)現(xiàn)VDR基因呈多態(tài)性分布。

45、中國漢族人、日本人和韓國人VDR基因多態(tài)性分布頻率與高加索人明顯不同。中國漢族與蒙古族、維吾爾族和回族人之間也存在差異。研究顯示TaqI VDR基因多態(tài)性與早發(fā)性牙周炎的易感性可能有關(guān)。攜帶t等位基因可提高患早發(fā)性牙周炎的風(fēng)險(xiǎn)。 75口腔疾病的分子生物學(xué)基礎(chǔ)口腔腫瘤三. 口腔腫瘤 人乳頭瘤狀病毒(HPV)與口腔癌 p53基因與口腔癌 口腔癌轉(zhuǎn)移機(jī)制1. 人乳頭瘤狀病毒（human papilloma virus, ）小的DNA病毒，7900個(gè)堿基組成。130余基因型。根據(jù)與疾病的關(guān)系分為高危型和低危型。高危型與惡性腫瘤有關(guān)。如，HPV-16, HPV-18。以人類為自然宿主，明顯的宿主與靶細(xì)胞

46、特異性，僅侵犯皮膚、粘膜和鱗狀上皮細(xì)胞。不同型HPV感染特定的解剖學(xué)部位。HPV基因分為3個(gè)區(qū)段：早期區(qū)（E區(qū)），晚期區(qū)和上游調(diào)控區(qū)。其中E6和E7是轉(zhuǎn)化基因，可使細(xì)胞永生化76口腔疾病的分子生物學(xué)基礎(chǔ)口腔腫瘤HPV與口腔癌的關(guān)系： 目前沒有HPV誘導(dǎo)口腔癌變的直接證據(jù)，但很多證據(jù)表明HPV在口腔癌發(fā)生的多因素過程中，起了重要的作用。如，口腔癌中HPV病毒的較高檢出率。細(xì)胞學(xué)證據(jù)；宮頸癌的證據(jù)；77 口腔癌 宮頸癌病毒感染型 HPV-16,18 HPV-16,18病毒檢出率 3050% 70%（90%HPV）HPV病毒的生存條件 粘膜 粘膜口腔疾病的分子生物學(xué)基礎(chǔ)口腔腫瘤宮頸癌是由高危型HPV

47、16;18 的持續(xù)感染引起。是感染源明確、單一的腫瘤。zur Hausen醫(yī)師因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)引起子宮頸癌的人類乳突病毒而榮獲2008年諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。78HPV疫苗2006年上市,人類歷史上第一個(gè)防治腫瘤的疫苗2007年11月6日第24界國際乳頭瘤病毒學(xué)術(shù)會(huì)議：HPV疫苗已經(jīng)在全球160個(gè)國家獲準(zhǔn)上市，28個(gè)發(fā)達(dá)國家免費(fèi)為青少年接種。 HPV疫苗是第一個(gè)預(yù)防腫瘤的疫苗，分為3劑，在6至12個(gè)月內(nèi)完成注射獲得終生免疫。2009年 LANCET 在線發(fā)表的一項(xiàng)三期試驗(yàn)結(jié)果，確認(rèn)一種雙價(jià)疫苗對預(yù)防人類乳突病毒(HPV)第16和18型相當(dāng)有效 2011年目前我國自主研發(fā)的HPV疫苗進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)階段，有可能

48、成為世界上第三個(gè)生產(chǎn)此疫苗的國家（6項(xiàng)專利）。79口腔疾病的分子生物學(xué)基礎(chǔ)口腔腫瘤2. p53與口腔癌p53基因是已知與人類腫瘤關(guān)系最密切的基因，定位17號(hào)染色體（17p13.1）。有11個(gè)外顯子。野生型p53基因是抑癌基因，突變型是癌基因。抑癌基因的突變與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)，約一半以上的人類腫瘤與抑癌基因的失活有關(guān)。基因突變是p53失活的重要方式，突變僅發(fā)生在腫瘤細(xì)胞。頭頸部鱗癌p53的突變位點(diǎn)多位于59外顯子。80口腔疾病的分子生物學(xué)基礎(chǔ)口腔腫瘤 P53與一些病毒蛋白形成復(fù)合物，使其失卻功能，也是p53基因失活的重要方式。 如：SV40, T抗原, HPV-16;-18 E6蛋白。在頭頸部鱗癌的各階段均有p53表達(dá)的異常改變，約在30左右，鱗癌高于重度上皮異常增生。81口腔疾病的分子生物學(xué)基礎(chǔ)口腔腫瘤3. 腫瘤轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制腫瘤轉(zhuǎn)移的概念：腫瘤細(xì)胞從原發(fā)部位脫離（detachment）遷徙到與原發(fā)