1、病例對照研究1940s在母體內(nèi)經(jīng)歷風(fēng)疹爆發(fā)Alton Ochsner肺癌病人吸煙史Sir Norman Gregg白內(nèi)障患兒15第五章病例對照研究基本原理第82頁暴露未暴露暴露未暴露某病患者(病例)非患者(對照)acbda/(a+c)b/(b+d)比 較2冠心病與吸煙的病例對照研究冠心病病人對照吸煙112176不吸煙88224合計(jì)200400吸煙比例（）56.044.05第五章病例對照研究基本原理第82頁3問題1:利用病例對照研究本身的數(shù)據(jù)，可以估計(jì)疾病的患病情況嗎？問題2:病例對照研究一定是回顧性的嗎？隊(duì)列研究一定是前瞻性的嗎？問題3:病例對照研究和隊(duì)列研究設(shè)計(jì)的根本區(qū)別是？問題4:暴露狀況

2、一定是“有”或“無”嗎？5第五章病例對照研究基本原理45第五章病例對照研究(case-control study)第81頁以現(xiàn)在確診的患有某特定疾病的病人作為病例，以不患有該病但具有可比性的個(gè)體作為對照，通過詢問、實(shí)驗(yàn)室檢查或復(fù)查病史，搜集各種可能的危險(xiǎn)因素的暴露史，測量并比較病例組與對照組中各因素的暴露比例，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，若兩組差別有意義，則可認(rèn)為暴露因素與疾病之間存在著統(tǒng)計(jì)學(xué)上的關(guān)聯(lián)。在評估了各種偏倚對研究結(jié)果的影響后，再借助病因推斷技術(shù)，推斷出某個(gè)或某些暴露因素是疾病的危險(xiǎn)因素，從而達(dá)到探索和檢驗(yàn)病因假說的目的。某特定疾病即要研究的疾病5病例對照研究的特點(diǎn)屬于觀察法設(shè)立對照組由“果”及“

3、因”: 疾病暴露探索、檢驗(yàn)病因假說5第五章病例對照研究基本原理6病例對照研究的特點(diǎn)屬于觀察法設(shè)立對照組由“果”及“因”: 疾病暴露探索、檢驗(yàn)病因假說p10頁觀察法實(shí)驗(yàn)法數(shù)理法是否有主動施加的干預(yù)措施？5第五章病例對照研究基本原理觀察法與實(shí)驗(yàn)法最主要的區(qū)別就是：研究者有沒有主動的干預(yù)措施7病例對照研究的特點(diǎn)屬于觀察法設(shè)立對照組由“果”及“因”: 疾病暴露探索、檢驗(yàn)病因假說描述流行病學(xué)分析流行病學(xué)研究設(shè)計(jì)階段是否設(shè)立對照？p10頁5第五章病例對照研究基本原理描述流行病學(xué)與分析流行病學(xué)的主要區(qū)別是在設(shè)計(jì)之初設(shè)立對照組8病例對照研究的特點(diǎn)屬于觀察法設(shè)立對照組由“果”及“因”: 疾病暴露探索、檢驗(yàn)病因假

4、說隊(duì)列研究/實(shí)驗(yàn)法由“因”及“果”：暴露疾病5第五章病例對照研究基本原理9病例對照研究的特點(diǎn)屬于觀察法設(shè)立對照組由“果”及“因”: 疾病暴露探索、檢驗(yàn)病因假說描述流行病學(xué) 提供線索分析流行病學(xué) 概括、檢驗(yàn)假說 病例對照 概括、檢驗(yàn) 隊(duì)列研究 檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)流行病學(xué) 確證假說5第五章病例對照研究基本原理病例對照研究：篩選病因，檢驗(yàn)假說105第五章病例對照研究設(shè)計(jì)具體實(shí)施(資料的收集)數(shù)據(jù)分析研究設(shè)計(jì)結(jié)果解釋115第五章病例對照研究設(shè)計(jì)第88頁一、提出病因假設(shè)暴露 ？疾病 ？125第五章病例對照研究設(shè)計(jì)第89頁二、選擇適宜的研究類型/設(shè)計(jì)病例的選擇對照的選擇診斷疾病的標(biāo)準(zhǔn)具體、明確盡量采用國際通用或國內(nèi)

5、統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)自訂標(biāo)準(zhǔn)：寬嚴(yán)適度（假陽性、假陰性）可對病例的某些特征進(jìn)行限定：年齡、性別、民族等控制外部因素，增強(qiáng)兩組可比性病例的 一些特征限定好后，對照要依據(jù)這些特征進(jìn)行選擇13病例的選擇對照的選擇新發(fā)病例: 信息較為可靠，代表性較好現(xiàn)患病例: 摻入疾病遷延及存活因素在內(nèi)現(xiàn)患者人數(shù)一般較多，容易獲得存活時(shí)間長，有機(jī)會入選研究死亡病例: 信息準(zhǔn)確性較差來自社區(qū): 代表性較強(qiáng)，但不易得到來自醫(yī)療機(jī)構(gòu): 易獲得，難以定義源人群，易發(fā)生選擇偏倚二、選擇適宜的研究類型/設(shè)計(jì)5第五章病例對照研究設(shè)計(jì)第89頁社區(qū)、社區(qū)監(jiān)測資料或普查、抽查的人群資料社區(qū)為基礎(chǔ)的14病例的選擇對照的選擇Pearl R: Ca

6、ncer and tuberculosis. Am J Hyg 9:97-159,1929.二、選擇適宜的研究類型/設(shè)計(jì)5第五章病例對照研究設(shè)計(jì)第89頁P(yáng)earl的癌癥與結(jié)核研究的結(jié)果病例（癌癥）對照（非癌癥）尸檢總數(shù)816816尸檢發(fā)現(xiàn)TB的例數(shù)（）54（6.6）133（16.3）15病例的選擇對照的選擇更復(fù)雜、更困難！選擇是否恰當(dāng)是病例對照研究成敗的關(guān)鍵之一！二、選擇適宜的研究類型/設(shè)計(jì)5第五章病例對照研究設(shè)計(jì)第89頁除了是否患病之外，對照是否應(yīng)該在所有方面與病例相似？對照是否應(yīng)該代表病例源人群（或其中全部非病人群）的暴露水平？16以社區(qū)為基礎(chǔ)的以醫(yī)院為基礎(chǔ)的二、選擇適宜的研究類型/設(shè)計(jì)5

7、第五章病例對照研究設(shè)計(jì)第90頁病例的選擇對照的選擇17社會團(tuán)體人群中的非該病病例或健康人病例的鄰居或所在同一居委會、住宅區(qū)內(nèi)的健康人或非該病病人社區(qū)人口中的非病例或健康人群病例的配偶、同胞、親戚、同學(xué)或同事等同一或多個(gè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)中診斷的其他病例沒有哪一種對照就一定優(yōu)于另一種對照，各有優(yōu)勢、各有局限性，不同來源的對照解決不同的問題。二、選擇適宜的研究類型/設(shè)計(jì)5第五章病例對照研究設(shè)計(jì)第89頁病例的選擇對照的選擇18The value of using more than one control group is quite limitedA lack of difference between t

8、he groups only tells us that both groups incorporate similar net biasA difference only tells us that at least one is biased but does not tell us which is best or which is worse同時(shí)采用多組不同來源的對照，這種做法的價(jià)值很有限：1.不同組對照如果的到近似的結(jié)果：多組對照產(chǎn)生的偏倚近似2.不同組對照如果得到不同的結(jié)果：至少有一組對照的結(jié)果有偏，但是不能知道哪一組好哪一組壞。19以社區(qū)為基礎(chǔ)的以醫(yī)院為基礎(chǔ)的二、選擇適宜的研究類

9、型/設(shè)計(jì)5第五章病例對照研究設(shè)計(jì)第90頁病例的選擇對照的選擇很難識別病例的源人群：產(chǎn)生病例的人群，即那些在研究期間如果發(fā)病就會來這些醫(yī)院就診，成為我們研究的病例的人從哪里選擇對照?對照：同一醫(yī)療機(jī)構(gòu)中診斷的其他病例。除了具有和病例一致的某些特征而與病例有可比性之外，同時(shí)還應(yīng)注意對照不患有與研究的疾病有共同已知病因的疾病。20病例的選擇對照的選擇MacMahon B, Yen S, Trichopoulos D, et al: Coffee and cancer of the pancreas. N Engl J Med 304:630-633, 1981.二、選擇適宜的研究類型/設(shè)計(jì)5第五章病

10、例對照研究設(shè)計(jì)第89頁對照是否應(yīng)該代表病例源人群（或其中全部非病人群）的暴露水平？除了是否患病之外，對照是否應(yīng)該在所有方面與病例相似？21病例的選擇對照的選擇是否匹配對照的來源病例與對照不匹配病例與對照匹配頻數(shù)匹配個(gè)體匹配二、選擇適宜的研究類型/設(shè)計(jì)5第五章病例對照研究設(shè)計(jì)第88頁22病例與對照不匹配病例組對照組目標(biāo)人群患病人群未患病人群5第五章病例對照研究設(shè)計(jì)第83頁23目標(biāo)人群患病人群未患病人群某些特征5/102/103/10病例與對照匹配 頻數(shù)匹配 (frequency matching)5第五章病例對照研究設(shè)計(jì)第83頁24病例與對照匹配 1:1個(gè)體匹配 (individual matc

11、hing)某些特征配對(pair matching)目標(biāo)人群患病人群未患病人群5第五章病例對照研究設(shè)計(jì)第83頁以個(gè)體為單位25病例與對照匹配 1:R個(gè)體匹配 (individual matching)目標(biāo)人群患病人群未患病人群某些特征1:2, 1:3 1:R5第五章病例對照研究設(shè)計(jì)第83頁26匹配 定性指標(biāo)5第五章病例對照研究設(shè)計(jì)第83頁27匹配 定量指標(biāo) (1)53歲(5059歲組)5059歲5第五章病例對照研究設(shè)計(jì)第83頁2853歲533歲匹配 定量指標(biāo) (2)5第五章病例對照研究設(shè)計(jì)第83頁匹配方式，匹配范圍大小應(yīng)當(dāng)根據(jù)可行性而定范圍窄，可行性差；范圍寬，可行性好，但可比性差，殘余混雜大

12、29匹配目的提高研究(統(tǒng)計(jì))效率控制混雜因素5第五章病例對照研究設(shè)計(jì)第83頁匹配并不能直接控制混雜，而是匹配提高了控制混雜因素的效率，即使分層分析更有效率。30實(shí)例暴露: 鈣拮抗劑疾病: 阿爾茨海默病 混雜因素: 年齡年齡: 混雜因素年齡, 阿爾茨海默病年齡, 服用鈣拮抗劑過高的估計(jì)暴露與疾病間的關(guān)聯(lián)年齡:(不匹配)對照組 病例組較少服用鈣拮抗劑5第五章病例對照研究設(shè)計(jì)31An investigator wishes to investigate a possible association between use of calcium channel blockers (鈣拮抗劑用于高血壓、

13、心臟病的治療drugs used for blood pressure and heart disease) and Alzheimers disease.Age is obviously a key confounder: increasing age is associated with use of the drugs in question and with the onset of Alzheimers disease病人年紀(jì)偏大，而從非病人群體中隨機(jī)抽取的對照組必定年齡偏輕Unmatched controls drawn from the general population wi

14、ll be younger and hence less likely to be using calcium channel blockers, leading the crude analysis to overestimate any potential association32實(shí)例解決方案: 按年齡進(jìn)行分層分析OR不精確, 可信區(qū)間寬年輕組較少的病例較多的對照年老組較多的病例較少的對照按年齡匹配后再分層5第五章病例對照研究設(shè)計(jì)33匹配因素混雜因素 (已知、可疑)復(fù)合因素：年齡 + 性別不是混雜因素5第五章病例對照研究設(shè)計(jì)第83頁不能匹配的因素研究因素與疾病因果鏈中的中間變量只與可疑暴

15、露有關(guān)而與疾病無關(guān)的因素34匹配帶來的問題增加工作難度(費(fèi)用、時(shí)間)限制樣本量匹配因素將無法再進(jìn)行分析匹配過頭損害統(tǒng)計(jì)效率損害真實(shí)性損害費(fèi)用效益不能濫用匹配！王建華. 病例對照研究. 見: 譚紅專, 主編. 現(xiàn)代流行病學(xué). 北京: 人民衛(wèi)生出版社. 2001. p217-222.5第五章病例對照研究設(shè)計(jì)第83頁35不匹配匹配頻數(shù)匹配個(gè)體匹配: 1:1、1:4、廣泛探索危險(xiǎn)因素罕見病/符合規(guī)定的病例數(shù)很少病例的某種特征構(gòu)成特殊，隨機(jī)抽取的對照組很難與病例組均衡可比二、選擇適宜的研究類型/設(shè)計(jì)5第五章病例對照研究設(shè)計(jì)第88頁病例的選擇對照的選擇是否匹配抽樣方法36分層分析是控制混雜的一種有效方式T

16、his can be handled through stratified analysis by age (e.g. various age categories)If unmatched general population controls are used, there may be few controls in the oldest age strata, leading to imprecise OR estimates in those strata (wide confidence intervals)Matching ensures sufficient numbers o

17、f subjects for each level of the matching variable(s) - in this case, age Matched cohort studies are also more efficiently analyzed using stratification by the matching factor(s)37二、選擇適宜的研究類型/設(shè)計(jì)5第五章病例對照研究設(shè)計(jì)病例的選擇對照的選擇是否匹配抽樣方法(1) 傳統(tǒng)抽樣設(shè)計(jì)：在某個(gè)時(shí)點(diǎn)上從無病個(gè)體中抽取對照(2) 病例隊(duì)列抽樣設(shè)計(jì)：在研究基線時(shí)從源人群中抽取對照(3) 發(fā)病密度抽樣設(shè)計(jì)：每發(fā)生一個(gè)新病例

18、時(shí)，即從當(dāng)時(shí)時(shí)點(diǎn)的隊(duì)列危險(xiǎn)集中抽取對照38傳統(tǒng)抽樣設(shè)計(jì)源人群病例對照開展研究時(shí)間39病例隊(duì)列抽樣設(shè)計(jì)(固定隊(duì)列)病例對照時(shí)間源人群被選為對照的人之后也可以發(fā)生疾病40病例隊(duì)列抽樣設(shè)計(jì)(開放隊(duì)列)新的居民源人群時(shí)間病例對照41發(fā)病密度抽樣設(shè)計(jì)(巢式病例對照研究)(固定隊(duì)列)病例對照源人群某時(shí)點(diǎn)上被選為對照，之后該對照也可以成為病例某時(shí)點(diǎn)上被選為對照，之后該對照還可以再次被選為對照危險(xiǎn)集抽樣(risk-set sampling)Risk set: the set of individuals in the source population who are at risk of becoming

19、a case at the time that the case is diagnosed.42Risk-set sampling:Eligible time for a control is the time when one is eligible to become a case Risk set: the set of individuals in the source population who are at risk of becoming a case at the time that the case is diagnosedControls are matched to t

20、he case with respect to sampling43新的居民源人群病例對照發(fā)病密度抽樣設(shè)計(jì)(開放隊(duì)列)44傳統(tǒng)抽樣設(shè)計(jì)病例隊(duì)列抽樣設(shè)計(jì)發(fā)病密度抽樣設(shè)計(jì)二、選擇適宜的研究類型/設(shè)計(jì)5第五章病例對照研究設(shè)計(jì)病例的選擇對照的選擇是否匹配抽樣方法455第五章病例對照研究設(shè)計(jì)第89頁可以是感興趣的任何類型的病例對照應(yīng)當(dāng)代表病例的源人群，而不是整個(gè)非病人群錯(cuò)誤的觀點(diǎn)病例代表所有該病病人對照代表全部無該病的人群對病例明確定義，從而確定病例的源人群46單純病例研究病例時(shí)間對照設(shè)計(jì)病例對照衍生類型的對照選擇主要區(qū)別：無傳統(tǒng)意義上的平行對照5第五章病例對照研究設(shè)計(jì)第85頁病例分布研究病例病例研究病

21、例系列研究病例交叉研究再增加傳統(tǒng)的平行對照47三、樣本量估計(jì)影響因素研究因素在對照組中的暴露率P0預(yù)期的該因素引起的相對危險(xiǎn)度RR或暴露的比值比OR顯著性水平: 功效: 1-隊(duì)列研究影響樣本量大小的因素一般人群(對照人群)中所研究疾病的發(fā)病率p0 暴露組與對照組人群發(fā)病率之差/比顯著性水平: 功效: 1- 對比5第五章病例對照研究設(shè)計(jì)第90頁希望達(dá)到的檢驗(yàn)顯著性水平，假設(shè)檢驗(yàn)第1類錯(cuò)誤的概率希望達(dá)到的檢驗(yàn)把握度，假設(shè)檢驗(yàn)第2類錯(cuò)誤的概率485第五章病例對照研究設(shè)計(jì)49三、樣本量估計(jì)公式計(jì)算查表統(tǒng)計(jì)軟件估計(jì)的樣本含量并非絕對精確的數(shù)值，僅供參考樣本量不是越大越好病例組和對照組樣本量相等時(shí)效率最高

22、5第五章病例對照研究設(shè)計(jì)第90頁樣本含量的估計(jì)是有條件的，而這些條件并非一成不變的樣本量過大會影響調(diào)查工作的質(zhì)量，增加負(fù)擔(dān)和費(fèi)用50實(shí)例1擬進(jìn)行一項(xiàng)病例對照研究，研究吸煙與肺癌的關(guān)系。預(yù)期吸煙者的相對危險(xiǎn)度為2.0，人群吸煙率約為20%，設(shè)=0.05（雙側(cè)），=0.10，估計(jì)樣本含量。 非匹配設(shè)計(jì)5第五章病例對照研究設(shè)計(jì)第91頁研究因素在對照組中的暴露率P0預(yù)期的該因素引起的相對危險(xiǎn)度RR或暴露的比值比OR顯著性水平: 功效: 1-51EpiCalc 200052EpiCalc 200053EpiCalc 20001:R非匹配設(shè)計(jì): 病例數(shù)與對照數(shù)不等54研究口服避孕藥與先天性心臟病的關(guān)系，設(shè)=0.05（雙側(cè)），=0.10，對照組暴露比例為p0=0.3，估計(jì)的RR=2，估計(jì)樣本含量。 1:1 匹配設(shè)計(jì)5第五章病例對照研究設(shè)計(jì)第92頁實(shí)例255NCSS-PASS1:R56NCSS-PASS575第五章病例對照研究實(shí)施第92頁具體實(shí)施(資料的收集)數(shù)據(jù)分析結(jié)果解釋研究設(shè)計(jì)585第五章病例對