1、高膽固醇血癥是動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)(包括冠心病、缺血性卒中/短暫腦缺血發(fā)作、動脈粥樣硬化性主動脈疾病以及外周動脈疾病)最為重要的危險因素之一，應用他汀類藥物降低膽固醇水平可以顯著降低ASCVD事件風險。因此，應用他汀類藥物降低膽固醇水平并使之達到相應目標值以下被視為ASCVD一級預防和二級預防的核心策略。臨床實踐中，許多患者接受他汀治療后其膽固醇水平仍不能達到目標值，另有一些患者不能耐受他汀治療，這已成為實現(xiàn)血脂達標的重要羈絆。與此同時，在亞裔人群中應用大劑量、高強度他汀治療的安全性也正引起越來越多的關注。選擇性膽固醇吸收抑制劑的廣泛應用，為更安全有效地降低膽固醇提供了新選擇

2、。中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會、中國老年學學會心腦血管病專業(yè)委員會、中華醫(yī)學會心血管病學分會等先后于2010年和2013年組織國內(nèi)專家制定和更新了膽固醇吸收抑制劑臨床應用中國專家共識。共識發(fā)布后在國內(nèi)引起廣泛關注，為增進廣大臨床醫(yī)生對此類藥物的認識發(fā)揮了積極作用。新近，進一步降低終點：益適純有效性國際研究(IMPROVE-IT)揭曉，首次證實非他汀類藥物降膽固醇治療也可降低心血管事件風險，為揭示降低膽固醇與臨床獲益之間的關系提供了新證據(jù)。在此背景下，中國膽固醇教育計劃專家委員會會同中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會、中國康復醫(yī)學會心血管病專業(yè)委員會以及中國老年學學會心腦血管病專業(yè)委員會組織專家再

3、次修訂選擇性膽固醇吸收抑制劑臨床應用中國專家共識，為合理應用降膽固醇藥物提供臨床指導建議。一、膽固醇與ASCVD20世紀60年代，美國Framingham心臟研究首次通過流行病學研究證實高膽固醇血癥與冠心病發(fā)病密切相關。以我國人群為基礎的研究顯示，總膽固醇(TC)水平與缺血性心血管疾病發(fā)病風險呈連續(xù)正相關。從3.6mmol/L開始，隨著TC水平的增高，發(fā)生不良心血管事件的風險逐漸增高。與TC3.6mmol/L的人群相比，TC為5.26.2mmol/L時，其心血管病發(fā)病風險增高50%；當TC6.2mmol/L時，其風險增高200%1,2,3。低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平與缺血性心血管事件

4、之間存在更密切的關系I】。20世紀60至90年代，國外先后完成多項降脂治療臨床試驗。這些早期研究顯示，降脂藥物治療可降低膽固醇水平，使冠心病事件發(fā)生率下降，冠心病死亡率有降低趨勢，但非心血管疾病死亡率卻有所增加，總死亡率無下降甚至稍有增加。綜合分析早期降脂治療試驗失敗的原因，可能有以下兩方面因素：降低膽固醇的幅度不夠大；藥物相關不良反應過多。由降脂藥物所致的不良事件可能在很大程度上抵消了膽固醇降低的益處。1994年公布第一項他汀降脂臨床試驗斯堪的納維亞辛伐他汀生存試驗(4S研究)5，有力論證了辛伐他汀對于冠心病二級預防的重要意義，初步奠定了他汀類藥物在心血管病防治中的基石地位。隨后的10余年，

5、相繼完成一系列他汀降膽固醇的試驗進一步證實，他汀類藥物明顯降低TC和LDL-C水平，且顯著降低冠心病發(fā)病率、心血管病死亡率和全因死亡率。這些大型臨床研究不僅為他汀類藥物的臨床應用提供了可靠依據(jù)，同時也有力論證了積極有效降低膽固醇在心血管疾病防治方面的重要性。膽固醇理論認為，膽固醇是動脈粥樣硬化病變的主要成分，沒有膽固醇就沒有ASCVD?；谶@一學說，他汀類藥物在ASCVD一級預防和二級預防中的有益作用主要是通過降低血循環(huán)中膽固醇水平實現(xiàn)的。雖然有研究提示他汀還具有抗炎、抗氧化應激、保護血管內(nèi)皮功能等降膽固醇之外的作用(即他汀的多效性)，但這并非是其主要獲益機制。在分析他汀治療與心血管獲益之間關

6、系時，不應過分強調(diào)其降膽固醇之外的作用。2010年發(fā)布的CTT薈萃分析納入了26項樣本量大于1000例的隨機化臨床試驗，結(jié)論認為無論基線LDL-C水平如何,LDL-C水平每降低1mmol/L(38.7mg/dl)，主要血管事件(心肌梗死、血運重建以及缺血性卒中)年發(fā)生率降低約20%6。當基線LDL-C水平低于目標值時，上述量效關系依然存在。這一結(jié)論進一步論證了降低膽固醇水平是患者獲益的根本原因，也為聯(lián)合應用他汀與膽固醇吸收抑制劑提供了理論依據(jù)。中國第二次血脂治療現(xiàn)狀調(diào)研結(jié)果顯示，我國高危、極高危心血管病患者LDL-C達標率僅31%和22%7。血脂異常國際研究（DYSIS研究）中國數(shù)據(jù)8以及中國

7、急性冠狀動脈綜合征他汀強化降脂研究（CHILLAS研究）9也發(fā)現(xiàn)，我國患者中LDL-C的達標率仍處于較低水平。這些研究結(jié)果再次提示，我們應該采取更為積極有效的措施控制膽固醇水平，以進一步降低ASCVD事件風險。二、依折麥布的作用機制依折麥布是目前唯一一種批準用于臨床的選擇性膽固醇吸收抑制劑，也是1986年以來唯一被批準上市的降膽固醇藥物。人體血循環(huán)中膽固醇主要來源于2種途徑，即體內(nèi)（肝臟與外周組織）生物合成和腸道膽固醇吸收。很多組織都能夠合成膽固醇供細胞自身利用，多余的膽固醇經(jīng)高密度脂蛋白轉(zhuǎn)運入肝臟。肝細胞具有通過膽汁分泌清除膽固醇的功能。肝細胞攝取的膽固醇一部分被轉(zhuǎn)化成膽鹽，另一部分游離膽固

8、醇被肝細胞泵出。經(jīng)過一系列反應，游離膽固醇、膽鹽以及磷脂共同形成微團，通過膽汁分泌排入腸道。飲食中的膽固醇被微團乳化后，與存在于微團中的肝臟分泌的膽固醇一同被小腸上皮細胞吸收。膽固醇的生物合成和腸道吸收對于維持肝臟的膽固醇儲量，以及體內(nèi)膽固醇來源的穩(wěn)態(tài)平衡都至關重要10。這2種途徑之間也相互影響，處于代償平衡：當生物合成受到抑制，吸收會增強；反之亦然。他汀類藥物屬3羥基3甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，競爭性抑制細胞內(nèi)膽固醇合成限速酶活性，上調(diào)細胞表面LDL受體，加速血漿LDL分解代謝，顯著降低TC與LDL-C水平。膽固醇吸收抑制劑可減少腸道內(nèi)膽固醇吸收，二者在降膽固醇機制方面存在協(xié)同作用，聯(lián)合

9、應用時可顯著增強降膽固醇作用。小腸組織對于膽固醇的吸收能力顯著影響血循環(huán)中LDL-C水平11。腸黏膜吸收膽固醇的過程非常復雜，位于小腸黏膜刷狀緣的一種特殊轉(zhuǎn)運蛋白尼曼-匹克C1型類似蛋白1（Niemann-PickC1like1,NPC1L1）起到至關重要的作用。選擇性膽固醇吸收抑制劑選擇性抑制NPC1L1活性，有效減少腸道內(nèi)膽固醇的吸收,降低血漿膽固醇水平以及肝臟膽固醇儲量12,13,14,15。人NPC1L1的基因多態(tài)性可影響到膽固醇吸收效率，進而影響血中膽固醇水平16,17,18。已有研究表明，有一種基因多態(tài)性位點可使NPC1L1蛋白表達增加，進而使膽固醇吸收增多，并升高TC和LDL-C

10、水平。這種位點的改變在華人較歐美人群更常見19。因此膽固醇吸收抑制劑對于華人血脂異?；颊呖赡芫哂懈鼮樘厥獾闹委焹r值。由于NPC1L1基因突變導致的低LDL-C狀態(tài)與冠心病風險降低相關，通過干預NPC1L1靶點進行降膽固醇治療具有重要的臨床價值。三、依折麥布對血脂異常的治療作用依折麥布使小腸吸收膽固醇量降低50%以上14,15。與安慰劑相比，單獨應用依折麥布可使LDL-C降低17%23%,使TC水平降低15%以上，其不良反應發(fā)生率與安慰劑相似2021。此外，依折麥布還可對載脂蛋白B、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、甘油三酯（TG）以及C反應蛋白產(chǎn)生有益影響。雖然該藥降膽固醇作用稍弱于他汀類藥物

11、（20%40%）,但具有良好安全性和耐受性，可在臨床上推廣應用?，F(xiàn)有資料顯示，依折麥布在降低LDL-C效果僅次于他汀類藥物，可單獨或聯(lián)合用于以膽固醇升高為主的患者，特別適合作為不能耐受他汀治療或經(jīng)大劑量他汀治療仍未達標者的替代。由于依折麥布與他汀作用機制互補，二者聯(lián)合應用降膽固醇作用顯著增強，并可對TG與HDL-C等血脂參數(shù)產(chǎn)生有益作用。Bays等研究發(fā)現(xiàn)，高膽固醇血癥患者分別應用辛伐他汀10、20、40和80mg治療時，可使LDL-C依次降低33%、34%、41%和48%,而在此基礎上加用依折麥布10mg后，LDL-C可依次降低45%、52%、55%和60%。Ballantyne等23完成的

12、一項前瞻性隨機雙盲研究表明，10mg/d依折麥布與10mg/d阿托伐他汀聯(lián)合治療，降低LDL-C作用與80mg/d阿托伐他汀單藥治療相當（LDL-C降低幅度50%比51%）。在HingLing等24的研究中，阿托伐他汀（20mg）治療后LDL-C不能達標的心血管病高?；颊撸环譃?組，分別增加阿托伐他汀劑量（40mg）或聯(lián)合應用依折麥布（10mg）和辛伐他汀（40mg）。聯(lián)合用藥組LDL-C降低幅度更大，達標率更高。另一項更大規(guī)模的多中心雙盲研究則證實，聯(lián)合應用辛伐他?。ㄆ鹗紕┝?0mg/d）和依折麥布（10mg/d）的降膽固醇作用顯著優(yōu)于瑞舒伐他汀（起始劑量10mg/d）單藥治療閃。在老年人

13、群中，聯(lián)合應用他汀與依折麥布的有效性與安全性亦得到初步論證。Yip和Hegele26報道的研究采用多中心隨機雙盲設計，共納入189例年齡265歲的高膽固醇血癥患者，比較依折麥布聯(lián)合辛伐他汀與單用阿托伐他汀治療的有效性與安全性。聯(lián)合治療組LDL-C達標率顯著高于阿托伐他汀單藥治療組，且2種治療方法的安全性和耐受性無差異。一項納入20項隨機臨床研究、包含14856例患者的薈萃分析顯示，在他汀基礎上聯(lián)合應用依折麥布，不良事件發(fā)生率與他汀單用無顯著差別，依折麥布與他汀聯(lián)合治療安全性良好27。現(xiàn)有研究提示，常規(guī)劑量他?。ㄏ喈斢谛练ニ?040mg，阿托伐他汀1020mg，洛伐他汀40mg，普伐他汀40m

14、g，氟伐他汀4080mg，瑞舒伐他汀510mg）治療后，若LDL-C不能達標，聯(lián)合應用他汀與依折麥布可改善降膽固醇作用，提高達標率，是一種值得推薦的治療方案。混合性血脂異?；颊咴谂R床上較為常見，對于此類患者他汀仍應被視為基本治療藥物，首要治療目標仍是降低LDL-C。然而，對于嚴重高TG血癥28,29患者，則應將降低TG水平作為首要治療目標以預防急性胰腺炎，此時常需首選貝特類藥物。近年研究提示，在保證降TG療效的同時，聯(lián)合應用依折麥布和非諾貝特還可以使LDL-C降低20%以上血冏。二者聯(lián)合應用時同樣具有良好的安全性與耐受性。四、聯(lián)合應用他汀與依折麥布的臨床研究證據(jù)聯(lián)合應用依折麥布與辛伐他汀增強高

15、膽固醇血癥患者動脈粥樣硬化病變逆轉(zhuǎn)試驗（ENHANCE試驗）3。發(fā)現(xiàn)，與單獨應用辛伐他?。?0mg）相比，為雜合子型家族性高膽固醇血癥患者應用依折麥布（10mg）/辛伐他?。?0mg）聯(lián)合治療未對頸動脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）產(chǎn)生顯著影響。由于此研究設計存在諸多不合理之處，且IMT不是ASCVD的特異性指標，故其結(jié)果不具有重要臨床意義31。此后結(jié)束的益適純對頸動脈IMT和全身動脈僵硬度的影響（VYCT0R研究）證實，伴頸動脈內(nèi)膜中層厚度增厚的高危冠心病患者應用辛伐他?。?040mg）聯(lián)合依折麥布（10mg）治療治療1年，不僅可顯著降低LDL-C水平，且使頸動脈IMT顯著降低25%30%32o新近

16、發(fā)表的依折麥布超聲研究（ZEUS研究）顯示，與單用他汀相比，急性冠狀動脈綜合征聯(lián)合應用他汀和依折麥布可以更為有效地降低LDL-C并促進動脈粥樣斑塊逆轉(zhuǎn)33。早期結(jié)束的數(shù)項臨床終點試驗的亞組分析顯示，聯(lián)合應用他汀與依折麥布可能降低缺血性心血管終點事件風險。在依折麥布和辛伐他汀治療主動脈狹窄（SEAS研究）中，主動脈瓣狹窄患者應用辛伐他?。?0mg）聯(lián)合依折麥布（10mg）治療后，雖然其主要復合終點（主動脈與冠狀動脈事件）無顯著減少，但缺血性心血管事件的發(fā)生率顯著降低（15.7%比20.1%）34。終止糖尿病患者動脈粥樣硬化研究（SANDS試驗）的亞組分析顯示，聯(lián)合應用他汀與依折麥布延緩頸動脈粥樣

17、硬化病變進展35,36。這些研究同時證實，依折麥布與他汀聯(lián)合應用可顯著降低TC與LDL-C水平，并可能減少臨床終點事件，且其安全性和耐受性良好。SHARP研究共入選9438例慢性腎病患者。將其按照4：4：1的比例隨機給予以下治療：依折麥布10mg/d聯(lián)合辛伐他汀20mg/d，安慰劑，或辛伐他汀20mg/d（本組患者在研究進行1年后分別納入依折麥布10mg/d聯(lián)合辛伐他汀20mg/d組與安慰劑組），中位數(shù)隨訪時間4.9年。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，依折麥布聯(lián)合辛伐他汀治療組患者主要終點（由心肌梗死、冠心病死亡、缺血性卒中以及任何血運重建組成的復合終點）減少17%。依折麥布聯(lián)合辛伐他汀治療組患者任

18、何血管事件發(fā)生率較安慰劑組降低15.3%。兩組間肝損害、肌損害以及膽結(jié)石等不良事件發(fā)生率無明顯差異。該結(jié)果表明，慢性腎臟疾病患者聯(lián)合應用依折麥布與辛伐他汀可顯著降低主要動脈粥樣硬化事件與主要血管事件危險性，對于改善此類患者的心血管病預后具有重要意義。IMPROVE-IT研究是又一項具有里程碑意義的血脂干預臨床試驗。該研究共納入18144例急性冠狀動脈綜合征患者（基線LDL-C為2.46mmol/L），將其隨機分為2組，分別予辛伐他?。?0mg/d）加安慰劑或辛伐他?。?0mg/d）加依折麥布（10mg/d）治療。主要終點為由心血管死亡、非致死性心肌梗死、因不穩(wěn)定性心絞痛再次住院、冠狀動脈血運重

19、建所組成的復合終點。辛伐他汀組與辛伐他汀聯(lián)合依折麥布組患者中位數(shù)隨訪時間分別為6.0和5.9年。結(jié)果顯示，隨訪期間辛伐他汀組與辛伐他汀聯(lián)合依折麥布組患者平均LDL-C水平分別為1.8mmol/L與1.4mmol/L，主要終點事件發(fā)生率分別為34.7%與32.7%（P=0.016），心肌梗死發(fā)生率分別為14.8%與13.1%（P=0.002）,缺血性卒中發(fā)生率分別為4.1%與3.4%（P=0.008），心血管死亡/心肌梗死/卒中復合終點發(fā)生率分別為22.2%與20.4%（P=0.003）。兩組間肝臟不良事件、肌肉不良事件以及癌癥發(fā)生率均無明顯差異。IMPROVE-IT研究結(jié)果的意義在于：（1）再

20、次論證了聯(lián)合應用他汀與依折麥布的有效性與安全性。（2）為膽固醇理論提供了新的臨床研究證據(jù)。（3）現(xiàn)行指南推薦急性冠狀動脈綜合征患者的LDL-C目標值為1.8mmol/L。本研究提示將LDL-C進一步降低至1.4mmol/L可使患者更多獲益，再次論證了將LDL-C降低至1.8mmol/L以下是安全有效的。五、依折麥布的臨床應用建議基于現(xiàn)有研究證據(jù)，專家組對依折麥布的臨床應用提出如下建議。1適應人群：在合理飲食控制的基礎上，以下情況可應用依折麥布治療：（1）與常規(guī)劑量他汀聯(lián)合用于急性冠狀動脈綜合征患者或慢性腎臟疾病患者預防心血管事件。（2）經(jīng)常規(guī)劑量他汀治療后膽固醇水平仍不能達標者，可聯(lián)合應用依折

21、麥布。（3）不適于或不能耐受他汀治療的患者，可應用依折麥布單藥治療。（4）以TG升高為主要表現(xiàn)的混合型血脂異?；颊?，可聯(lián)合應用非諾貝特與依折麥布。（5）接受特殊治療（如血漿置換療法）血脂仍未能達標的純合子型家族性高膽固醇血癥患者，可聯(lián)合應用依折麥布與他汀治療。（6）用于純合子型谷甾醇血癥（或植物甾醇血癥）患者的治療。2用法與用量：依折麥布的推薦用藥劑量為510mg/d，可在每天任意時間服用，食物不影響療效。老年患者一般無需調(diào)整劑量。根據(jù)患者具體情況，可與他汀類藥物聯(lián)合使用，或應用依折麥布與他汀所組成的單片復方制劑。3不良反應與安全性：依折麥布治療過程中不良反應少見且輕微，較常見者包括頭痛、腹痛

22、、腹瀉，一般無需特殊處理，多不影響繼續(xù)治療。禁用于已知對此藥及其添加劑過敏者；禁用于活動性肝病，或不明原因的血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高的患者。腎功能不全的患者不需調(diào)整劑量。尚無充分研究證實本藥對于胎兒和哺乳期嬰幼兒的安全性，不推薦妊娠和哺乳期婦女服用依折麥布。專家組成員專家組成員（以姓氏拼音為序）：安豐雙（山東大學齊魯醫(yī)院），陳紅（北京大學人民醫(yī)院），董吁鋼（中山大學附屬第一醫(yī)院），郭曉惠（北京大學第一醫(yī)院），郭藝芳（河北省人民醫(yī)院），郭遠林（中國醫(yī)學科學院阜外心血管病醫(yī)院），何青（北京醫(yī)院），侯玉清（南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院），胡大一（北京大學人民醫(yī)院），李建軍（中國醫(yī)學科學院阜外心血管病醫(yī)院），李曉東

23、（中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院），李勇（復旦大學附屬華山醫(yī)院），廖玉華（華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院），劉靖（北京大學人民醫(yī)院），牟建軍（西安交通大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院），聶紹平（首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院），潘長玉（解放軍總醫(yī)院），彭道泉（中南大學湘雅二醫(yī)院），盛莉（解放軍總醫(yī)院），史旭波（首都醫(yī)科大學附屬北京同仁醫(yī)院），孫藝紅（北京大學人民醫(yī)院），田野（哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院），魏毅東（上海市第十人民醫(yī)院），吳平生（南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院），徐標（南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院），嚴曉偉（中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院），楊明（首都醫(yī)科大學附屬復興醫(yī)院），楊水祥（首都醫(yī)科大學附屬北京世紀壇醫(yī)

24、院），楊新春（首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院），葉平（解放軍總醫(yī)院），張大慶（中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院），張抒揚（中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院），張微微（解放軍北京軍區(qū)總醫(yī)院），張源明（新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院），趙冬（首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院），趙水平（中南大學湘雅二醫(yī)院），趙昕（沈陽軍區(qū)總醫(yī)院），周玉杰（首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院），朱建華（浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院）參考文獻武陽豐，趙冬，周北凡，等.中國成人血脂異常診斷和危險分層方案的研究J.中華心血管病雜志，2007，35（5）：428-433.國家九五科技公關課題協(xié)作組我國心血管病發(fā)病趨勢預測及21世紀預防策略的研究J醫(yī)學研究通訊

25、，2003,32（1）：2-5.王薇，趙冬，劉靜，等.中國3564歲人群膽固醇水平與10年心血管病發(fā)病危險的前瞻性研究J.中華心血管病雜志，2006，34（2）：169-173.劉靜，趙冬，吳兆蘇，等.低密度脂蛋白膽固醇與心血管病發(fā)病關系的前瞻性研究J.中華心血管病雜志，2001，29（9）：561-565.Randomisedtrialofcholesterolloweringin4444patientswithcoronaryheartdisease:theScandinaviansimvastatinsurvivalstudy（4S）J.Lancet,1994,344（8934）:138

26、3-1389.BaigentC,BlackwellL,EmbersonJ,etal.EfficacyandsafetyofmoreintensiveloweringofLDLcholesterol:ameta-analysisofdatafrom170000participantsin26randomisedtrialsJ.Lancet,2010,376（9753）:1670-1681.第二次中國臨床血脂控制狀況多中心協(xié)作研究組.第二次中國臨床血脂控制達標率及影響因素多中心協(xié)作研究J.中華心血管病雜志，2007，35（5）：420-427.ZhaoS,WangY,MuY,etal.Preval

27、enceofdyslipidaemiainpatientstreatedwithlipid-loweringagentsinChina:resultsofthedyslipidemiainternationalstudy（DYSIS）J.Atherosclerosis,2014,235（2）:463-469.ZhaoSP,YuBL,PengDQ,etal.Theeffectofmoderate-doseversusdoubledosestatinsonpatientswithacutecoronarysyndromeinChina:resultsoftheCHILLAStrialJ.Ather

28、osclerosis,2014,233（2）:707-712.QiY,LiuJ,MaC,etal.Associationbetweencholesterolsynthesis/absorptionmarkersandeffectsofcholesterolloweringbyatorvastatinamongpatientswithhighriskofcoronaryheartdiseaseJ.JLipidRes,2013,54（11）:3189-3197.KesaniemiYA,MiettinenTA.Cholesterolabsorptionefficiencyregulatesplasm

29、acholesterollevelintheFinnishpopulationJ.EurJClinInvest,1987,17（5）:391-395.BurnettJR,HuffMW.CholesterolabsorptioninhibitorsasatherapeuticoptionforhypercholesterolaemiaJ.ExpertOpinInvestigDrugs,2006,15（11）:1337-1351.GrundySM,CleemanJI,MerzCN,etal.ImplicationsofrecentclinicaltrialsfortheNationalCholes

30、terolEducationProgramAdultTreatmentPanelIIIguidelinesJ.Circulation,2004,110(2):227-239.Garcia-CalvoM,LisnockJ,BullHG,etal.ThetargetofezetimibeisNiemann-PickC1-Like1(NPC1L1)J.ProcNatlAcadSciUSA,2005,102(23):8132-8137.SudhopT,LUtjohannD,KodalA,etal.Inhibitionofintestinalcholesterolabsorptionbyezetimib

31、einhumansJ.Circulation,2002,106(15):1943-1948.HegeleRA,GuyJ,BanMR,etal.NPC1L1haplotypeisassociatedwithinter-individualvariationinplasmalow-densitylipoproteinresponsetoezetimibeJ.LipidsHealthDis,2005,4:16.SimonJS,KarnoubMC,DevlinDJ,etal.SequencevariationinNPC1L1andassociationwithimprovedLDL-cholester

32、olloweringinresponsetoezetimibetreatmentJ.Genomics,2005,86(6):648-656.CohenJC,PertsemlidisA,FahmiS,etal.MultiplerarevariantsinNPC1L1associatedwithreducedsterolabsorptionandplasmalow-densitylipoproteinlevelsJ.ProcNatlAcadSciUSA,2006,103(6):1810-1815.ChenCW,HwangJJ,TsaiCT,etal.Theg.-762TCpolymorphismo

33、ftheNPC1L1geneiscommoninChineseandcontributestoahigherpromoteractivityandhigherserumcholesterollevelsJ.JHumGenet,2009,54(4):242-247.BaysHE,MoorePB,DrehoblMA,etal.Effectivenessandtolerabilityofezetimibeinpatientswithprimaryhypercholesterolemia:pooledanalysisoftwophaseIIstudiesJ.ClinTher,2001,23(8):12

34、09-1230.DujovneCA,EttingerMP,McNeerJF,etal.Efficacyandsafetyofapotentnewselectivecholesterolabsorptioninhibitor,ezetimibe,inpatientswithprimaryhypercholesterolemiaJ.AmJCardiol,2002,90(10):1092-1097.BaysHE,OseL,FraserN,etal.Amulticenter,randomized,double-blind,placebo-controlled,factorialdesignstudyt

35、oevaluatethelipid-alteringefficacyandsafetyprofileoftheezetimibe/simvastatintabletcomparedwithezetimibeandsimvastatinmonotherapyinpatientswithprimaryhypercholesterolemiaJ.ClinTher,2004,26(11):1758-1773.BallantyneCM,HouriJ,NotarbartoloA,etal.Effectofezetimibecoadministeredwithatorvastatinin628patient

36、swithprimaryhypercholesterolemia:aprospective,randomized,double-blindtrialJ.Circulation,2003,107(19):2409-2415.HingLingPK,CiveiraF,DanAG,etal.Ezetimibe/simvastatin10/40mgversusatorvastatin40mginhighcardiovascularriskpatientswithprimaryhypercholesterolemia:arandomized,double-blind,active-controlled,m

37、ulticenterstudyJ.LipidsHealthDis,2012,11:18.CatapanoAL,DavidsonMH,BallantyneCM,etal.Lipid-alteringefficacyoftheezetimibe/simvastatinsingletabletversusrosuvastatininhypercholesterolemicpatientsJ.CurrMedResOpin,2006,22(10):2041-2053.YipA,HegeleRA.Lipidmodificationintheelderlyusingthecombinationofastat

38、inandacholesterolabsorptioninhibitorJ.ExpertOpinPharmacother,2011,12(4):675-678.LuoL,YuanX,HuangW,etal.Safetyofcoadministrationofezetimibeandstatinsinpatientswithhypercholesterolemia:ameta-analysisJ/OL.InternMedJ,20152015-03-31.http：/doi/10.1111/imj.12706/abstract.McKenneyJM,FarnierM,LoKW,etal.Safet

39、yandefficacyoflong-termco-administrationoffenofibrateandezetimibeinpatientswithmixedhyperlipidemiaJ.JAmCollCardiol,2006,47(8):1584-1587.FarnierM,FreemanMW,MacdonellG,etal.EfficacyandsafetyofthecoadministrationofezetimibewithfenofibrateinpatientswithmixedhyperlipidaemiaJ.EurHeartJ,2005,26(9):897-905.KasteleinJJ,AkdimF,StroesES,etal.SimvastatinwithorwithoutezetimibeinfamilialhypercholesterolemiaJ.NEnglJMed,2008,358(14):1431-1443.MusunuruK,BlumenthalRS.Theimplicationsoftheezetimibeandsimvastatininhypercholesterolemiaenhancesatherosclero