1、（說明：本案例的目的是更具體地向申請(qǐng)人說明應(yīng)該如何使用RMP模板，部分內(nèi)容被隱去，以字母代替或用覆蓋，可能會(huì)影響到閱讀者對(duì)文字內(nèi)容的理解/抗腫瘤藥物上市申請(qǐng)時(shí)風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃撰寫的格式與內(nèi)容要求A （商品名）風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃簽名頁版本生效時(shí)間1.0YY年MM月DD日 獲批上市時(shí)首次批準(zhǔn)的RMP2.0YY年MM月DD日（說明主要修訂理由）3.0YY年MM月DD日（說明主要修訂理由）企業(yè)名稱：公司代表：略公司代表聯(lián)系方式：略公司地址：略批準(zhǔn)時(shí)間：20YY年MM月DD日風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃摘要產(chǎn)品信息商品名（中/英文）A （商品名）活性成分（中/英文）X中國批準(zhǔn)上市時(shí)間YY年MM月DD中國獲批適應(yīng)癥 癌（與說明書一

2、致）風(fēng)險(xiǎn)概述重要的已識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)1：肝臟毒性風(fēng)險(xiǎn)2：肺炎風(fēng)險(xiǎn)3： QTc間期延長風(fēng)險(xiǎn)4：心動(dòng)過緩風(fēng)險(xiǎn)5：視覺障礙重要的潛在風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)1：腎囊腫風(fēng)險(xiǎn)2：水腫風(fēng)險(xiǎn)3：白細(xì)胞減少癥風(fēng)險(xiǎn)4：神經(jīng)病變風(fēng)險(xiǎn)5：生殖毒性風(fēng)險(xiǎn)6：光敏感性重要的缺失信息人群1：肝功能損傷患者人群2：腎功能損傷患者人群3：老年患者人群4：兒童患者人群5：妊娠和哺乳婦女和育齡婦女人群6：服用CYP3A抑制劑/誘導(dǎo)劑、P糖蛋白底 物，質(zhì)子泵抑制劑或H2拮抗劑的患者人群7：長期接受治療的患者額外的藥物警戒活動(dòng)活動(dòng)1：肝臟毒性/肺炎/ QTc間期延長/心動(dòng)過緩/視覺障礙/ 肝功能損傷患者/腎功能損傷患者/老年患者/長期接 受治療的患者計(jì)劃

3、實(shí)施一項(xiàng)多國家批準(zhǔn)后數(shù)據(jù)庫監(jiān)測(cè)研究 （A038）。活動(dòng)2：QTc間期延長在A005患者中進(jìn)行的亞組研究活動(dòng)3：QTc間期延長研究A014.活動(dòng)4：視覺障礙研究A001，修訂#17活動(dòng)5：肝功能損傷患者研究A012活動(dòng)6：腎功能損傷患者研究（A020）活動(dòng)7：與CYP3A抑制劑，誘導(dǎo)劑，底物，質(zhì)子泵抑制劑或H2拮抗劑間的藥物相互作用研究A001修訂#18活動(dòng)8：與CYP3A抑制劑，誘導(dǎo)劑，底物，質(zhì)子泵抑制劑或H2拮抗劑間的藥物相互作用研究A035上市后有效性研究不適用額外的風(fēng)險(xiǎn)最小化措施措施1：制定患者信息手冊(cè)使患者用藥者了解癌和X治療，包括不良藥物 反應(yīng)和同X相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。它將解決所有相關(guān)不良藥物

4、 反應(yīng)，并著重關(guān)注視覺障礙和QTc間期延長。此外 還計(jì)劃納入肺炎和肝臟毒性相關(guān)信息。措施2：準(zhǔn)備制定治療指南考慮使其他專職醫(yī)務(wù)人員（例如全科醫(yī)師）了解X 治療的相關(guān)方面。風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃正文1.產(chǎn)品概述中國注冊(cè)申請(qǐng)獲批時(shí) 間YY年MM月DD批準(zhǔn)文號(hào)略商品名（中/英文）A活性成分（中/英文）X規(guī)格與劑型膠囊劑:200mg, 250mg適應(yīng)癥 癌（與說明書一致）用量用法推薦劑量X推薦給藥方案為250mg 口服，每日兩次，持續(xù)用藥。 只要患者能夠從治療中得到臨床獲益就繼續(xù)治療。無論 是否進(jìn)食，都可以服用X。膠囊應(yīng)該被整粒吞服。如果 漏服了一劑X，則應(yīng)該在患者記起時(shí)盡快服用，但是在 距離下一次給藥時(shí)間不足

5、6小時(shí)的情況下，患者不應(yīng)該 服用漏服劑量?；颊卟粦?yīng)該為了彌補(bǔ)漏服劑量而在同一 時(shí)間服用2劑藥物。劑量調(diào)整可能需要根據(jù)個(gè)體安全性和耐受性中斷給藥和/或減少劑 量。如果有必要減少劑量，則應(yīng)該根據(jù)個(gè)體安全性和耐 受性將X的劑量減少至200mg，每日口服兩次，如果有 必要進(jìn) 步降低劑量，則減少到250mg，每日口服 次。是否有條件批準(zhǔn)不適用全球首次獲批時(shí)間YY年MM月DD備注不適用安全性概述2.1安全性概述匯總重要的已識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)1：肝臟毒性風(fēng)險(xiǎn)2：肺炎風(fēng)險(xiǎn)3： QTc間期延長風(fēng)險(xiǎn)4：心動(dòng)過緩風(fēng)險(xiǎn)5：視覺障礙重要的潛在風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)1:腎囊腫風(fēng)險(xiǎn)2：水腫風(fēng)險(xiǎn)3：白細(xì)胞減少癥風(fēng)險(xiǎn)4：神經(jīng)病變風(fēng)險(xiǎn)5：生殖毒性風(fēng)

6、險(xiǎn)6：光敏感性重要的缺失信息人群1：肝功能損傷患者人群2：腎功能損傷患者人群3：老年患者人群4：兒童患者人群5：妊娠和哺乳婦女和育齡婦女人群6：服用CYP3A抑制劑/誘導(dǎo)劑、P糖蛋白底物，質(zhì) 子泵抑制劑或H2拮抗劑的患者人群7：長期接受治療的患者2.2目標(biāo)適應(yīng)癥流行病學(xué)未見關(guān)于癌發(fā)生率的已發(fā)表數(shù)據(jù)。在美國（US），據(jù)估計(jì)，男性和女性 中癌的發(fā)生率分別為87.3和55.4/ 100,000。在歐洲，男性和女性的發(fā)生率分 別為83/100,000和46 /100,000，提示男性的發(fā)生率略高的趨勢(shì)（在整個(gè)文獻(xiàn)檢索 過程中，均可觀察到這一點(diǎn)）。研究發(fā)現(xiàn)：美國的白種人以及馬來西亞的中國人的 癌發(fā)生率高

7、于其它種族群體。對(duì)于癌的癌組織學(xué)亞型，歐洲國家中，男性和女性的發(fā)生率分別為 3.5-26 / 100,000和1.1 - 18/100,000，女性的發(fā)生率始終低于男性。盡管文獻(xiàn)中尚無癌的發(fā)生率，但是若干研究報(bào)告了癌患者中該突變的 流行率。在單項(xiàng)亞洲研究中，一般癌患者間，突變的流行率為4.9%。在 世界癌群體中，重排率為1.4%-13.5% ；流行率估計(jì)值略高可能是由于與 相關(guān)的關(guān)鍵臨床和人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征的預(yù)篩選所致。在癌癌亞群體中， 突變流行率為0.45% -18.0%。在一定程度上，該范圍的寬度可能是由于各國 間取樣的差異，以及地區(qū)差異和不同的檢測(cè)方法所致。文獻(xiàn)中未見癌群體的存活率估計(jì)值。對(duì)

8、于總體癌患者，意大利研究中 1年存活估計(jì)值為89%，美國男性患者和女性患者則分別為51%和60%。比利時(shí) 研究報(bào)告粗略2-年存活率大約為30.8%。粗略5年存活率估計(jì)值為15-66%，在 癌百分?jǐn)?shù)較高的群體中，估計(jì)值較低。在癌男性和女性患者中，粗略5年存 活估計(jì)值分別為51%和60%，男性和女性的存活率中位數(shù)的特點(diǎn)與相同，女 性中所觀察到的存活時(shí)間（1.4年）長于男性（1年）。在涉及幾十年內(nèi)若干歐洲 國家患者的大型研究中，在診斷1年后以及對(duì)于患者中的年輕組而言，存活率 似乎更好。除了 70和以上患者（它們的存活率隨著時(shí)間的延長而穩(wěn)步上升），在 整個(gè)時(shí)間內(nèi)，這些趨勢(shì)都相對(duì)穩(wěn)定。 癌的癌亞組患者中

9、，存活率似乎低于所有癌患者，粗略1年存活 率為38.9%- 64.9%， 癌患者的存活率較好。癌的癌亞組5年存活率 為18% - 28%，某些跡象表明這些比率隨著時(shí)間的延長而增加。在患者中可能會(huì)發(fā)現(xiàn)大量合并癥，如先前浸潤性惡性腫瘤、糖尿病、心臟 病和健康相關(guān)行為（如吸煙）。對(duì)National Library of Medicine Entrez-Pubmed數(shù)據(jù) 庫進(jìn)行了主要文獻(xiàn)和綜述文章（報(bào)告被認(rèn)為與相關(guān)的5種常見合并癥的流行率 和死亡率：慢性呼吸疾?。ò宰枞苑尾。–OPD）和慢性支氣管炎），夕卜 周血管疾病（PVD）,心血管事件（包括心血管死亡，非致命性心肌梗死（MI）， 非致命性

10、休克和充血性心衰）、糖尿病和人乳頭狀瘤病毒（HPV ）感染）進(jìn)行了 檢索。由于的流行病學(xué)數(shù)據(jù)非常有限，故將這些檢索拓寬，以包括患者。 同時(shí)，因?yàn)槲墨I(xiàn)提示多數(shù)患者患有癌，故也回顧分析了專門報(bào)告癌 癌患者合并的研究。（此處將詳細(xì)檢索結(jié)果略去，申辦方提交正式文件時(shí)應(yīng)包含）無X暴露時(shí)，人群中與11種重要已確認(rèn)和潛在風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的發(fā)生率、流行 率和死亡率方面的現(xiàn)有文獻(xiàn)。感興趣的已確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)為肝臟毒性、肺炎、QTc間期延 長、心動(dòng)過緩和視覺障礙。感興趣的潛在風(fēng)險(xiǎn)為腎囊腫、白細(xì)胞減少癥、神經(jīng)病變 和光敏感性。當(dāng) National Library of Congress Entrez-Pubmed 數(shù)據(jù)庫中突變的患

11、者中這些風(fēng)險(xiǎn)的背景流行病學(xué)方面的文獻(xiàn)時(shí)，拓寬文獻(xiàn)檢索以包括所有患 者。同時(shí)也總結(jié)（如果有）了癌患者中這些風(fēng)險(xiǎn)的數(shù)據(jù)，因?yàn)槲墨I(xiàn)提示多數(shù) 患者均存在癌。當(dāng)無法獲得群體研究時(shí)，則對(duì)群體隨機(jī)臨床試驗(yàn)（未涉 及X）的安慰劑組或治療組也進(jìn)行了回顧分析并予以總結(jié)。由于各個(gè)臨床試驗(yàn)間隨 訪事件差異非常低，故不能直接比較研究見的發(fā)生率和死亡率。（此處將詳細(xì)檢索 結(jié)果略去，申辦方提交正式文件時(shí)應(yīng)包含）2.3重要的已識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)肝臟毒性MedDRA 術(shù)語：肝臟相關(guān)的檢驗(yàn)結(jié)果、體征和癥狀（狹義標(biāo)準(zhǔn)化MedDRA查詢?cè)~SMQ）膽汁淤積和肝源性黃疸（狹義SMQ）非感染性肝炎（狹義SMQ）肝功能衰竭，肝纖維化和肝硬化以及其他肝

12、功能損害相關(guān)病癥（狹義SMQ）認(rèn)定為 重要已 識(shí)別風(fēng) 險(xiǎn)的原 因風(fēng)險(xiǎn)機(jī)制：通過CYP3A的肝臟代謝是X消除的主要途徑。非臨床數(shù)據(jù)：在大鼠、家犬和猴子中，X給藥長達(dá)3個(gè)月，未觀察到 肝酶升高（ALT、AST和/或y-谷氨酰轉(zhuǎn)】GGT）的組織學(xué)相關(guān)性。 在大鼠和家犬中證明了隨X觀察到的肝酶升高具有可逆性。臨床：1、目標(biāo)適應(yīng)癥特征：沒有報(bào)告非小細(xì)胞肺癌患者中肝臟毒性流行率的研究。在臨床試驗(yàn)中，一般肝臟毒性的發(fā)生率范圍為0%到28.6%，細(xì)胞 溶解性肝臟毒性和膽汁淤積性肝臟毒性以及y-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高的 比率也處于此范圍內(nèi)。更大范圍的發(fā)生率范圍可見于堿性磷酸酶升 高（0%至53%，1級(jí)毒性的發(fā)生率較高

13、）、轉(zhuǎn)氨酶升高（0%至 40%）、膽紅素升高（0%至40%，在 個(gè)單項(xiàng)IV期癌的 聯(lián)合試驗(yàn)中的發(fā)生率不同尋常的高，為98.1%）、血清轉(zhuǎn)氨酶升高（0%至43.8%, 1或2級(jí)毒性的發(fā)生率較高）。2、臨床數(shù)據(jù):研究A001和A005 （使用X 250 mg BID治療的患者；N=588）：按嚴(yán)重程度（CTCAE級(jí)別）給出的可能兼有肝臟毒性的全因AE數(shù)目 （%）MedDRA PT1級(jí)2級(jí)3級(jí)4級(jí)總計(jì)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升36(6.1)18 (3.1)25 (4.3)5 (0.9)84 (14.3)高天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶38(6.5)10 (1.7)13 (2.2)1 (0.2)62 (10.5)升高肝功

14、能異常2(0.3)1 (0.2)003 (0.5)肝功能檢查異常1(0.2)02 (0.3)03 (0.5)血液膽紅素升高1(0.2)001 (0.2)2 (0.3)Y-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高2(0.3)0002 (0.3)肝酶升高1(0.2)01 (0.2)02 (0.3)轉(zhuǎn)氨酶升高2(0.3)1 (0.2)003 (0.5)細(xì)胞溶解性肝炎002 (0.3)02 (0.3)肝損害01 (0.2)001 (0.2)肝臟毒性001 (0.2)01 (0.2)高膽紅素血癥10001 (0.2)(0.2)肝臟疾病01001 (0.2)(0.2)肝周不適10001 (0.2)(0.2)AE總數(shù)111(18.

15、9%)來源：表 按嚴(yán)重程度（CTCAE級(jí)別）給出的可能兼有肝臟毒性的治療相關(guān)性AE的 數(shù)目（%）MedDRA PT1級(jí)2級(jí)3級(jí)4級(jí)總計(jì)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高30 (5.1) 17(2.9)204 (0.7)71 (12.1)(3.4)天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升33 (5.6)8(1.4)10051 (8.7)高(1.7)肝功能異常2 (0.3)1(0.2)003 (0.5)肝功能檢查異常1 (0.2)02 (0.3)03 (0.5)Y-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高2 (0.3)0002 (0.3)肝酶升高1 (0.2)01 (0.2)02 (0.3)轉(zhuǎn)氨酶升高2 (0.3)01 (0.2)03 (0.5)細(xì)胞溶解

16、性肝炎002 (0.3)02 (0.3)肝損害01(0.2)001 (0.2)肝臟毒性001（0.2）01（0.2）高膽紅素血癥1（0.2）0001（0.2）肝臟疾病01（0.2）001（0.2）AE 總數(shù)95（16.2）來源：表 研究A001和A005中可能兼有肝臟毒性的全因AE的結(jié)果匯總表（數(shù)目 %）風(fēng)險(xiǎn)已康復(fù)未康復(fù)a總計(jì)肝臟毒性50 (8.5)61 (10.4)111(18.9)來源：表（a）包括缺失結(jié)果和未知結(jié)果。因?yàn)闃颖玖啃?，所以不適用于使用置信區(qū)間。不過，可能兼有肝臟毒 性的治療相關(guān)性AE很常見，發(fā)生率為16.2%。3、識(shí)別和分析相關(guān)危險(xiǎn)因素：未識(shí)別到特殊的風(fēng)險(xiǎn)群體或風(fēng)險(xiǎn)因素?？深A(yù)

17、防性：尚未明了哪些患者在使用X治療期間發(fā)生肝臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)可能增力口。所有患者都應(yīng)該每月測(cè)定一次轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素水平，出現(xiàn)臨床指征時(shí)增加 測(cè)定頻率。肝酶升高患者中的X劑量下調(diào)：在3-4級(jí)ALT或AST升高（M1級(jí)膽紅素）的情況下，中斷X給藥，直到恢復(fù)到 2倍ULN的患者。老年人群在588例藥物暴露量為X250 mg BID的患者中，只有83人（14.1%） 65 歲。在老年患者中的經(jīng)驗(yàn)有限，與非老年人群相比，目前在老年人群中沒有任何證 據(jù)表明安全性特征存在實(shí)質(zhì)性差異。兒科人群尚未建立X在兒科患者中的安全性和有效性。兒童腫瘤協(xié)作組（COG）申辦 的1期/2期研究（ADVL0912）正在復(fù)發(fā)性或難治

18、性實(shí)體瘤和間變性大細(xì)胞淋巴瘤 兒科患者中進(jìn)行。孕婦和哺乳期婦女妊娠基于非臨床研究，給孕婦用藥時(shí)，X可能會(huì)對(duì)胎兒造成傷害。尚無使用X在孕婦中展開的充分且良好對(duì)照的研究。應(yīng)該建議育齡婦女在接 受X用藥期間避免懷孕。如果在懷孕期間使用這種藥物，或者如果患者在接受這 種藥物的期間懷孕，那么應(yīng)該告知患者這對(duì)胎兒具有潛在危害。在治療過程中以及治療結(jié)束后至少90天內(nèi)，應(yīng)該使用適當(dāng)?shù)姆椒ū茉?。所有肺癌死亡病例中婦女約占四分之一。2011年，歐洲人群中育齡婦女 的潛在X暴露量估計(jì)值約為1,709。2011年后，估計(jì)每年可能有585例患有癌 的育齡婦女有可能使用X進(jìn)行治療。哺乳尚未明確X及其代謝產(chǎn)物是否在人乳中排

19、泄。因?yàn)樵S多藥物通常都在人乳中 排泄，并且由于X暴露有可能對(duì)哺乳期嬰兒造成嚴(yán)重不良反應(yīng)，所以應(yīng)該決定是 否終止哺乳或終止用藥，同時(shí)須考慮藥物對(duì)母親的重要性。CYP3A抑制劑/誘導(dǎo)劑、P糖蛋白底物、質(zhì)子泵抑制劑或H2受體拮抗劑服用CYP3A抑制劑或誘導(dǎo)劑、P糖蛋白底物、質(zhì)子泵抑制劑或H2受體拮抗 劑的患者中，X的用藥經(jīng)驗(yàn)有限。正在進(jìn)行或計(jì)劃進(jìn)行研究以獲取這方面的遺失信 息，包括研究A001第18次修訂版，目的是探討CYP3A抑制劑和誘導(dǎo)劑對(duì)X多劑 量藥代動(dòng)力學(xué)的影響，研究A035的目的是探討質(zhì)子泵抑制劑或H2受體拮抗劑對(duì) X藥代動(dòng)力學(xué)的影響使用X進(jìn)行長期治療的患者使用X進(jìn)行長期治療的經(jīng)驗(yàn)有限。對(duì)

20、正在進(jìn)行的以及已完成的研究項(xiàng)目繼續(xù) 進(jìn)行評(píng)價(jià)將會(huì)增加對(duì)X潛在長期治療效應(yīng)的了解。預(yù)測(cè)上市后存在超適應(yīng)癥使用的其他人群存在未批準(zhǔn)癌癥適應(yīng)癥的患者（表現(xiàn)為和對(duì)其它治療無應(yīng)答）或許可給與 X以試圖治療癌癥。具有生物學(xué)理由或科學(xué)證據(jù)支持X的可能超適應(yīng)癥使用的其它腫瘤類型包括 ，而不是X靶標(biāo)部位改變（除外），如和。已經(jīng)報(bào)告初步抗腫瘤活性的其它腫瘤包括炎性肌纖維母細(xì)胞瘤，間變性大 細(xì)胞淋巴瘤和擴(kuò)展大B-細(xì)胞瘤。公開發(fā)表文獻(xiàn)中報(bào)告的其它腫瘤包括神經(jīng)母 細(xì)胞瘤和炎性乳腺癌。除以外的X靶標(biāo)的腫瘤部位改變（已經(jīng)報(bào)告對(duì)其的初步抗腫瘤活性） 包括，以及。公開發(fā)表文獻(xiàn)中報(bào)告的其它腫瘤包括 。所有這些癌癥亞型的發(fā)生率低，

21、且和診斷試驗(yàn)并不廣泛存在。因此， 預(yù)計(jì)X用于治療非患者的風(fēng)險(xiǎn)低。申請(qǐng)單位無任何理由相信其他癌癥類型存在顯著不同的風(fēng)險(xiǎn)特征，或必須采用 專門的風(fēng)險(xiǎn)最小化活動(dòng)。兒科使用目前僅限于研究中-啟動(dòng)的研究中，包括神經(jīng)母細(xì)胞瘤、炎性肌纖維 母細(xì)胞瘤（IMT）和間變性大細(xì)胞淋巴瘤（ALCL）。由于兒科患者中的經(jīng)驗(yàn)非常 有限，故X不太可能用于超適應(yīng)癥兒科情形。2.6需要進(jìn)一步評(píng)價(jià)的風(fēng)險(xiǎn)將進(jìn)一步開展研究對(duì)重要的己識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)（肝臟毒性、肺炎、QTc間期延長和心 動(dòng)過緩）進(jìn)行真實(shí)世界研究；將在肝功能損傷、腎功能損傷、老年患者、長時(shí)間接 受治療和兒童患者中開展臨床研究（干預(yù)性或非干預(yù)性）以補(bǔ)充重要缺失信息；將 開展臨床研

22、究對(duì)合并使用CYP3A抑制劑/誘導(dǎo)劑、質(zhì)子泵抑制劑或H2拮抗劑對(duì)X 的影響開展研究。3.藥物警戒活動(dòng)3.1常規(guī)藥物警戒活動(dòng)常規(guī)藥物警戒和風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)是Worldwide Safety Strategy （WSS）Safety Surveillance and Risk Management （SSRM）部門的職責(zé)。在中，風(fēng)險(xiǎn)管理的定 義為全面主動(dòng)地利用基于科學(xué)的方法學(xué)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行鑒定、評(píng)估、溝通并使其最小化， 以建立并維持產(chǎn)品在患者中良好的獲益/風(fēng)險(xiǎn)特征。風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)定義由SSRM的Safety Risk Leads、及其領(lǐng)導(dǎo)的Risk Management Committees和安全性評(píng)估委員

23、會(huì)負(fù)責(zé)定義和協(xié)調(diào)。RMC為產(chǎn)品安全管 理團(tuán)隊(duì)，是一個(gè)跨職能的產(chǎn)品委員會(huì)，負(fù)責(zé)制定和保證旨在對(duì)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行鑒 定、評(píng)估、溝通和最小化的策略的執(zhí)行。RMC是一個(gè)跨部門團(tuán)隊(duì)，通常在藥物研發(fā)2b階段為各候選藥物而設(shè)立，并保 持至上市產(chǎn)品成熟。之后，在產(chǎn)品生命周期中，由SSRM Safety Risk Leads及其領(lǐng) 導(dǎo)下的安全性評(píng)估委員會(huì)繼續(xù)對(duì)成熟產(chǎn)品安全進(jìn)行管理。RMC成員，通常包括安 全利益相關(guān)者及其他部門的代表，可能依產(chǎn)品生命周期階段而改變。RMC為進(jìn)行中風(fēng)險(xiǎn)管理策略的分享/討論，和安全性問題的預(yù)測(cè)、分析和答復(fù) 提供論壇。此委員會(huì)負(fù)責(zé)所有風(fēng)險(xiǎn)討論文檔的準(zhǔn)備，尤其是RMP及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和降 低策略（

24、REMS）文檔。以下也屬于RMC的職責(zé)：通過安全性數(shù)據(jù)定期審查（包括來自臨床試驗(yàn)、自發(fā)報(bào)告、文獻(xiàn)和其他相關(guān) 渠道的數(shù)據(jù)），對(duì)潛在安全性信號(hào)進(jìn)行評(píng)估。通過新的流程和工具（例如數(shù)據(jù)捕獲助手）的連續(xù)開發(fā)提高藥物警戒效率， 以確保安全性監(jiān)督和風(fēng)險(xiǎn)管理的持續(xù)改善。為定期（例如定期安全性更新報(bào)告PSUR）或臨時(shí)實(shí)施的安全性審查/分 析提供風(fēng)險(xiǎn)管理。對(duì)以下內(nèi)容進(jìn)行監(jiān)督：所有在RMP和REMS做出的承諾均已執(zhí)行，對(duì)這些 活動(dòng)的結(jié)局進(jìn)行了正確的評(píng)估，和在必要情況下，RMP/REMS文檔的修訂已于上 市后生效。RMC不可或缺的一個(gè)部門為Core Working Groups （CWG），可能為特定活動(dòng) （例如上市

25、后監(jiān)督數(shù)據(jù)、臨床研究數(shù)據(jù)的審查和評(píng)估、流行病學(xué)活動(dòng)、標(biāo)簽問題的 考慮或?qū)ΡO(jiān)管部門質(zhì)詢的答復(fù)）的管理而設(shè)立。每個(gè)RMC CWG都是一個(gè)跨職能 的團(tuán)隊(duì)，通常由醫(yī)療、藥品安全、風(fēng)險(xiǎn)管理方面的關(guān)鍵人員組成，負(fù)責(zé)藥品的安全。 RMC和RMC CWG是對(duì)潛在信號(hào)進(jìn)行審查和做出決定以對(duì)符合信號(hào)標(biāo)準(zhǔn)的不良事 件進(jìn)行針對(duì)性分析和審查的主要論壇。RMC的活動(dòng)和決策記錄于它們的會(huì)議記錄 中。用于藥物警戒和風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)的工具包括早期預(yù)警安全數(shù)據(jù)庫，分析和統(tǒng) 計(jì)工具（），產(chǎn)品專用數(shù)據(jù)捕獲工具，定期安全性報(bào)告和定期計(jì)劃標(biāo)簽審查。 這些資源為目前申請(qǐng)人使用的安全數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)存儲(chǔ)、檢索和分析能力提供了補(bǔ)充。 這些資源包括：確

26、保不間斷積極及時(shí)地對(duì)不良事件報(bào)告進(jìn)行采集、處理、隨訪和分析，與遵循安全安全標(biāo)準(zhǔn)操作程序（SOP）為最基礎(chǔ)水平的藥物警戒。這些措施反映了應(yīng) 用于所有產(chǎn)品和報(bào)告不良事件的常規(guī)安全性監(jiān)測(cè)。強(qiáng)制性研發(fā)階段安全性更新報(bào)告（DSUR），定期報(bào)告（PR）, PSUR, IND年度報(bào)告（IND AR）和計(jì)劃定期產(chǎn)品審查。對(duì)于X任何指定醫(yī)學(xué)事件（DME）報(bào)告，將對(duì)安全數(shù)據(jù)庫進(jìn)行定期審查。 DME為預(yù)先定義的認(rèn)為有臨床重要性和通常同藥物使用相關(guān)的醫(yī)學(xué)事件。此外， 對(duì)于產(chǎn)品特異性針對(duì)性醫(yī)學(xué)事件（TME，對(duì)X有重要性的事件），將對(duì)安全數(shù)據(jù) 庫進(jìn)行定期審查。對(duì)X的安全性特征進(jìn)行持續(xù)監(jiān)測(cè)，包括信號(hào)檢測(cè)、安全性審查、標(biāo)簽更

27、新 和對(duì)監(jiān)管機(jī)構(gòu)提出潛在安全性問題的答復(fù)。對(duì)涉及X潛在安全性信號(hào)的全球出版醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)進(jìn)行定期審查。需要時(shí)召集適當(dāng)?shù)膶＜医M為潛在的安全性信號(hào)評(píng)估提供指南。以及時(shí)的方式，對(duì)產(chǎn)品標(biāo)識(shí)文檔中的安全性信息進(jìn)行更新。在適當(dāng)時(shí)候提供標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)學(xué)信息信函解決經(jīng)常提出的問題。評(píng)估和報(bào)告時(shí)間表每年準(zhǔn)備DSUR和IND AR。PSUR的周期性以歐盟藥品管理法9A卷為依據(jù)。 在適當(dāng)情況下，申請(qǐng)人將同監(jiān)管機(jī)構(gòu)商榷以對(duì)值得關(guān)注的相關(guān)事件進(jìn)行討論。3.2額外的藥物警戒活動(dòng)計(jì)劃中/正在進(jìn)行的額外藥物警戒活動(dòng)額外藥物警戒 活動(dòng)名稱實(shí)施目的和必要性實(shí)施計(jì)劃關(guān)鍵節(jié) 點(diǎn)完成日 期條件性批準(zhǔn)要求的強(qiáng)制性額外的藥物警戒活動(dòng)不適用不適用不適用不

28、適用監(jiān)管機(jī)構(gòu)要求的強(qiáng)制性額外的藥物警戒活動(dòng)不適用不適用不適用不適用申辦方承諾/計(jì)劃開展的其他上市后藥物警戒活動(dòng)計(jì)劃實(shí)施一項(xiàng) 多國家批準(zhǔn)后 數(shù)據(jù)庫監(jiān)測(cè)研 究（A038）對(duì)真實(shí)條件下接受X治療的患者 中的肝臟毒性/肺炎/QTc間期延長/ 心動(dòng)過緩/視覺障礙/肝功能損傷患 者/腎功能損傷患者/老年患者/長期 安全性進(jìn)行研究。遞交CSR2018 年第二季度作為研究A007 （參與 者為研究 A005中符合 參與條件的患 者）的一部 分，一項(xiàng)QTc 亞組研究正在 進(jìn)行中繼續(xù)對(duì)X的總體安全性進(jìn)行監(jiān) o收集關(guān)于QTc間期延長頻率 和嚴(yán)重程度的相關(guān)信息，尤其對(duì) 于癥狀性QTc間期延長。確定高 危人群。遞交 A

29、005/A007 心電圖亞組研究 的CSR2014 年第二季度研究A 14一項(xiàng)3期間、隨機(jī)、開放標(biāo)簽研 究，對(duì)存在基因位點(diǎn)相關(guān)轉(zhuǎn) 位或易位事件的既往未經(jīng)治療的 癌患者中X相對(duì)于或 的有效性和安全性進(jìn)行研究。遞交CSR，包括 ECG數(shù)據(jù)2016 年第二季度研究A001，修訂#17視覺障礙（一種選擇性酪氨酸 激酶抑制劑）1期安全性、藥代動(dòng) 力學(xué)和藥效學(xué)研究，晚期癌癥患 者經(jīng)口給藥。遞交CSR2014 年第二季度研究A012一項(xiàng)1期研究，對(duì)肝功能損傷關(guān)于 X在晚期癌癥患者中的藥代動(dòng)力學(xué) 和安全性影響進(jìn)行評(píng)估。遞交CSR2014 年第一季度研究A020一項(xiàng)1期、單劑量、平行分組研 究，對(duì)X（）在腎功能

30、損 傷受試者中的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行評(píng) 估。遞交CSR2012 年 10月研究A001，修訂#18 （一種選擇性酪氨酸 激酶抑制劑）1期安全性、藥代動(dòng) 力學(xué)和藥效學(xué)研究，晚期癌癥患遞交CSR2015 年第三季者經(jīng)口給藥（CYP3A抑制劑和誘 導(dǎo)劑）。度研究A035一項(xiàng)1期、單劑量給藥、隨機(jī)、交 叉研究，對(duì)健康志愿者中埃索美 拉唑關(guān)于X藥代動(dòng)力學(xué)的影響（質(zhì)子泵抑制劑或H2拮抗劑）進(jìn) 行估計(jì)。遞交CSR2013 年第三季 度已完成/終止的額外藥物警戒活動(dòng)不適用上市后有效性研究計(jì)劃不適用風(fēng)險(xiǎn)最小化措施5.1常規(guī)風(fēng)險(xiǎn)最小化措施常規(guī)風(fēng)險(xiǎn)最小化措施適用于所有藥物，包括產(chǎn)品包裝、產(chǎn)品說明書等。常規(guī)風(fēng)險(xiǎn)最小化措施根

31、據(jù)所針對(duì)的風(fēng)險(xiǎn)列表說明:風(fēng)險(xiǎn)名稱常規(guī)風(fēng)險(xiǎn)最小化措施肝臟毒性預(yù)計(jì)說明書對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)最小化已足夠。X禁用于重度肝功能損傷患者（參見【用法用量】、【禁忌】 及【注意事項(xiàng)】）。在治療前兩個(gè)月，應(yīng)每月兩次對(duì)肝功能進(jìn)行 監(jiān)測(cè)，包括ALT、AST和總膽汁酸，之后每月一次和在有臨床 指征時(shí)進(jìn)行，對(duì)于2級(jí)、3級(jí)或4級(jí)增高患者，重復(fù)檢測(cè)頻率更 高。對(duì)于出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶增高的患者，可參見【用法用量】。肺炎預(yù)計(jì)說明書對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)最小化已足夠。在臨床試驗(yàn)中，X已同重度、威脅生命或致死性治療相關(guān)肺炎建 立期相關(guān)性，在研究A001和A005中，其頻率為4/386（1.0%）。所有病例均發(fā)生于開始治療后兩個(gè)月內(nèi)。出現(xiàn)提示 肺炎肺部癥狀的患

32、者應(yīng)接受監(jiān)測(cè)。如果疑似肺炎應(yīng)停止X治 療。在診斷為治療相關(guān)肺炎患者中，應(yīng)排除其他肺炎病因并永 久性停止X治療（參見【用法用量】及【注意事項(xiàng)】）。QTc間期延長已觀察到QTc間期延長。對(duì)于有QTc間期延長病史或有易感性 的患者，或正在服用已知可使QT間期延長藥物的患者，使用X 須謹(jǐn)慎。這些患者在使用X時(shí)，應(yīng)考慮定期進(jìn)行心電圖和電解 質(zhì)檢測(cè)。對(duì)于出現(xiàn)QTc間期延長的患者，請(qǐng)參見【用法用 量】。心動(dòng)過緩預(yù)計(jì)說明書對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)最小化已足夠。在臨床研究中已有心動(dòng)過緩的報(bào)告；因此當(dāng)聯(lián)用其他減慢心率藥 物時(shí)（例如非二氫毗啶鈣通道阻滯劑，例如維拉帕米和地爾硫 卓，0受體阻滯劑，可樂定，胍法辛，地高辛，甲氟哇，抗膽

33、堿 酯酶劑，毛果蕓香堿），因心動(dòng)過緩風(fēng)險(xiǎn)過大，使用X須謹(jǐn) 慎，請(qǐng)參見【藥物相互作用】。視覺障礙在說明書中，視覺障礙被列為很常見的不良反應(yīng)。如果視覺障礙持續(xù)存在或加重，說明書中還推薦進(jìn)行眼科評(píng)估。如果視覺障礙持續(xù)存在或加重，應(yīng)考慮眼科評(píng)估。參見【不良反 應(yīng)】。腎囊腫預(yù)計(jì)說明書對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)最小化已足夠。在說明書中，腎囊腫被列為罕見的不良反應(yīng)。單純性腎囊腫常見于老年患者。但在接受X治療的6名患者中 相對(duì)突然發(fā)生的復(fù)雜腎囊腫為預(yù)期之外。盡管已經(jīng)進(jìn)行了有限研 究（抽吸，粗針活檢）以獲得更多關(guān)于觀測(cè)囊腫精確性質(zhì)的相 關(guān)信息，目前尚不清楚其準(zhǔn)確臨床意義。尚未建立囊腫同異常尿 液分析，腎功能或惡性腫瘤證據(jù)的相關(guān)性

34、。由于6名報(bào)告腎囊腫 的患者中4名之前即存在腎囊腫，接受X治療的患者人群出現(xiàn) 擴(kuò)展復(fù)雜囊腫的風(fēng)險(xiǎn)可能增加。考慮到上述不確定領(lǐng)域，及缺乏 同報(bào)告腎囊腫相關(guān)有臨床意義不良作用的證據(jù)，認(rèn)為目前的常規(guī) 風(fēng)險(xiǎn)最小化活動(dòng)已經(jīng)足夠。水腫預(yù)計(jì)說明書對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)最小化已足夠。在說明書中，水腫被列為很常見的不良反應(yīng)。所有不良反應(yīng)嚴(yán)重 程度均V3級(jí)。參見【不良反應(yīng)】。白細(xì)胞減 少癥預(yù)計(jì)說明書對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)最小化已足夠。在說明書中，白細(xì)胞減少癥被列為常見不良反應(yīng)。參見【不良反 應(yīng)】。根據(jù)肝臟毒性劑量調(diào)整，建議進(jìn)行以下劑量調(diào)整：3級(jí)白細(xì)胞減少癥：停用X直至分級(jí)M2，之后按相同給藥方案繼續(xù)。4級(jí)白細(xì)胞減少癥：停藥直至分級(jí)M2，之后繼續(xù)200mg每天兩次。如果再次出現(xiàn)4 級(jí)白細(xì)胞減少，應(yīng)停藥直至分級(jí) 2,之后繼續(xù)250mg每天一 次。如果再次出現(xiàn)4級(jí)白細(xì)胞減少，必須永久停止X治療。神經(jīng)病變預(yù)計(jì)說明書對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)最小化已足夠。在說明書中，神經(jīng)疾病被列為很常見的不良反應(yīng)。參見【不良反 應(yīng)】。生殖毒性預(yù)計(jì)說明書對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)最小化已足夠。應(yīng)建議有生育能力的女性在接受X治療期間避免懷孕。在治療 期間應(yīng)采取充分的避孕措施，并至少持續(xù)至治療結(jié)束后90天。 在向妊娠婦女給藥時(shí)，X可能導(dǎo)致胎兒損傷。動(dòng)物研究已證實(shí) 其生殖毒性（參見【藥物相互作用】、【孕婦及哺乳期婦女用 藥】及【藥理毒理】）。尚無妊娠婦女使用X治療的