1、奈達(dá)鉑+多西紫杉醇（NP）對(duì)照順鉑+多西紫杉醇（CP）治療晚期或者復(fù)發(fā)非小細(xì)胞肺鱗癌 的隨機(jī)III期臨床研究鱗癌的一線(xiàn)治療鱗癌占非小細(xì)胞肺癌中20-30%鱗癌治療進(jìn)展緩慢順鉑+多西紫杉醇是目前晚期鱗癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案一線(xiàn)治療鱗癌中使用順鉑+吉西他濱+ necitumumab單抗顯著提高了總生存OS（，HR=0.84)1. Meza R, et al. Plos One 2015; 2. Sawabata N, et al. J Thorac Oncol 2010; 3. Fossella F, et al. J Clin Oncol 2003; 4. Kubota K, et al. J Cli

2、n Oncol 2004; 5. Thatcher N, et al. ASCO annal meeting 2014. Takehito Shukuya et al, 2015 ASCO Abstract 8004.奈達(dá)鉑在鱗癌第二代的鉑類(lèi)藥物，相較于順鉑，奈達(dá)鉑是具有更少腎臟毒性以及惡心嘔吐反應(yīng)的奈達(dá)鉑的劑量限制性毒性為中心粒細(xì)胞減少和血小板減少癥在II期臨床研究中奈達(dá)鉑對(duì)鱗癌顯示出了良好的療效和可接受的毒性（中位月，中位生存時(shí)間月，客觀(guān)有效率62%）Takehito Shukuya et al, 2015 ASCO Abstract 8004.6. Yamamoto N, et al.

3、Cancer Chemother Pharmacol 2009; 7. Naito Y, et al. Ann Oncol 2011.WJOG5208試驗(yàn)設(shè)計(jì)Takehito Shukuya et al, 2015 ASCO Abstract 8004.統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：PFS,RR,不良反應(yīng)（AEs）樣本大小：病人基線(xiàn)情況主要研究終點(diǎn)：OS次要研究終點(diǎn)：PFS次要研究終點(diǎn)：RROS亞組分析研究后二，三線(xiàn)治療方案安全性回顧Adverse events - Hematological toxicity -Presented By Takehito Shukuya at 2015

4、ASCO Annual Meeting不良事件-血液學(xué)毒性0.6%的患者出現(xiàn)了4級(jí)的血小板減少的毒性Adverse events - Non-hematological toxicity -Presented By Takehito Shukuya at 2015 ASCO Annual Meeting不良事件：非血液學(xué)毒性總結(jié)ND方案相對(duì)于CD方案，顯著提高了OS及PFSND方案出現(xiàn)惡心嘔吐以及電解質(zhì)失衡的比例更低ND骨髓抑制更加明顯和嚴(yán)重ND方案可以考慮作為晚期或者復(fù)發(fā)性鱗癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移全腦放療：生活質(zhì)量(QoL)和總體生存期(OS)來(lái)自英國(guó)醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)QUARTZ

5、隨機(jī)臨床試驗(yàn)(ISRCTN3826061)Paula Mary Mulvenna, et al, 2015 ASCO Abstract 8005.腦轉(zhuǎn)移和非小細(xì)胞肺癌對(duì)于初治的非小細(xì)胞肺癌，在全身治療以后，腦轉(zhuǎn)移是常見(jiàn)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶，有40%左右的發(fā)生率（RTOG PRA）進(jìn)行分級(jí)：月月 所有患者接受全腦放療，57%非小細(xì)胞肺癌月非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移放療療效不佳，預(yù)后差對(duì)于全腦放療加上標(biāo)準(zhǔn)激素治療，目前缺少隨機(jī)對(duì)照數(shù)據(jù)Paula Mary Mulvenna, et al, 2015 ASCO Abstract 8005.QUARTZ 研究設(shè)計(jì)：隨機(jī)對(duì)照，非療效性研究2007年3月-2014年8月

6、組織學(xué)確診為非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移-無(wú)法手術(shù)切除及不適合立體定向放射外科手術(shù)患者對(duì)照組：最佳支持治療地塞米松+全腦放療 20Gy連續(xù)5天觀(guān)察組：最佳支持治療地塞米松R主要終點(diǎn)：生活質(zhì)量改善年（QALYs）次要終點(diǎn)：總生存期，KPS癥狀評(píng)分Paula Mary Mulvenna, et al, 2015 ASCO Abstract 8005.統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)非劣效性研究目的是排除在沒(méi)有全腦放療的情況下，患者生活質(zhì)量改善年（QALYs）減少1周樣本數(shù)量因?yàn)槿虢M緩慢在2009年重新進(jìn)行評(píng)估病人WBRT 生活治療改善年HR單邊最初的（2006）10366周1.22.5%調(diào)整后（2009）5345周1.255%P

7、aula Mary Mulvenna, et al, 2015 ASCO Abstract 8005.538例患者基線(xiàn)特征69個(gè)英國(guó)和3個(gè)澳大利亞的中心OSC+WBRT（N=269）單純OSC（N=269）年齡中位（范圍）66（38-84）67（45-85）性別男性58%58%KPS評(píng)分7062%62%7038%38%組織學(xué)類(lèi)型腺癌55%51%鱗癌20%25%大細(xì)胞癌3%2%NSCLC未作說(shuō)明23%22%孤立的腦轉(zhuǎn)移是30%30%Paula Mary Mulvenna, et al, 2015 ASCO Abstract 8005.基線(xiàn)癥狀RPA分級(jí)OSC+WBRT（N=269）%單純OSC（

8、N=269）%疲倦40%44%失眠28%35%虛弱25%30%嗜睡24%27%易怒21%17%視力障礙19%17%任何中重度癥狀72%78%Paula Mary Mulvenna, et al, 2015 ASCO Abstract 8005.列舉的癥狀是至少影響15%以上的患者激素使用隨機(jī)分組中，所有患者都接受了激素治療（地塞米松），中位劑量是8mg/天Paula Mary Mulvenna, et al, 2015 ASCO Abstract 8005.在此期間需要類(lèi)固醇OSC+WBRT（N=269）%單純OSC（N=269）%前4周不需要9%5%需要91%95%前8周不需要15%10%需

9、要85%90%總生存中位生存期（周）主要研究終點(diǎn)評(píng)價(jià)情況：總生存和生活質(zhì)量主要研究終點(diǎn)評(píng)價(jià)情況：生活質(zhì)量改善年結(jié)論：QUARTZ研究在非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移治療領(lǐng)域，是唯一一個(gè)大型的，隨機(jī)的全腦放療對(duì)照非全腦放療的臨床研究。在預(yù)后非常差的一組患者中詳細(xì)的生活質(zhì)量（QoL）數(shù)據(jù)得到了采集。全腦放療未減少激素的應(yīng)用總生存OS類(lèi)似（周周）生活質(zhì)量改善類(lèi)似天天)QALYs的評(píng)估差異提示在這組患者中使用全腦放療并沒(méi)有額外顯著的臨床獲益比較S-1聯(lián)合順鉑與多西他賽聯(lián)合順鉑一線(xiàn)治療晚期非小細(xì)胞肺癌的一項(xiàng)開(kāi)放、隨機(jī)、多中心III期臨床J. He, et al, 2015 ASCO Abstract 8039.研究

10、設(shè)計(jì)患者入組時(shí)間：隨訪(fǎng)時(shí)間：（18個(gè)月）實(shí)際入組246例患者來(lái)自中國(guó)的21家中心參與IIIB/IV期或復(fù)發(fā)的NSCLC未接受過(guò)治療S-1 80mg/天 d1-21順鉑 60mg/m2 d85周/療程，4-6療程多西他賽 75mg/m2 d1順鉑 75mg/m2 d13周/療程，4-6療程R1:1分層：研究中心病理類(lèi)型（腺癌，非腺癌）疾病分期（IIIb，IV，復(fù)發(fā)）性別（男，女）J. He, et al, 2015 ASCO Abstract 8039.主要終點(diǎn)PFS次要終點(diǎn)OSORR至治療失敗時(shí)間（TTF）安全性患者特征：全分析集（FAS）J. He, et al, 2015 ASCO Abs

11、tract 8039.S-1/順鉑（n=121）N（%）多西/順鉑（n=118）N（%）性別男女76（62.8）45（37.2）79（67.0）39（33.1）年齡（歲），中位（范圍） 57.0（20-69）57.0（23-68）臨床分期IIIBIV復(fù)發(fā)21（17.4）92（76.0）8（6.6）19（16.1）95（80.5）4（3.4）病理類(lèi)型腺癌非腺癌98（81.0）23（19.0）89（75.4）29（24.6）ECOG PS評(píng)分0128（23.1）93（76.9）24（20.3）94（79.7）癌性滲出液有沒(méi)有45（37.2）76（62.8）54（45.8）64（54.2）吸煙狀況吸

12、煙不吸煙67（55.4）54（44.6）69（58.5）49（41.5）主要終點(diǎn)：PFSJ. He, et al, 2015 ASCO Abstract 8039.次要終點(diǎn)：OSJ. He, et al, 2015 ASCO Abstract 8039.次要終點(diǎn)：有效率S-1/順鉑（N=120）N（%）多西/順鉑（N=117）N（%）完全緩解00部分緩解20(16.7)25(21.4)疾病穩(wěn)定71(59.2)63(53.8)疾病進(jìn)展20(16.7)15(12.8)無(wú)法評(píng)估2(1.7)3(2.6)不適用7(5.8)11(9.4)客觀(guān)有效率20(16.7)25(21.4)疾病控制率91(75.8)

13、88(75.2)J. He, et al, 2015 ASCO Abstract 8039.經(jīng)獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)按照評(píng)估療效PFS亞組分析J. He, et al, 2015 ASCO Abstract 8039.OS亞組分析J. He, et al, 2015 ASCO Abstract 8039.常見(jiàn)血液學(xué)不良反應(yīng)S-1/順鉑（N=121）多西他賽/順鉑（N=118）所有級(jí)別N（%）3-4級(jí)N（%）所有級(jí)別N（%）3-4級(jí)N（%）中性粒細(xì)胞減少37（30.6）4（3.3）83（70.3）65（55.1）白細(xì)胞減少33（27.3）2（1.7）81（68.6）1（39.0）血小板減少22（18.2

14、）4（3.3）9（7.6）0貧血37（30.6）4（3.3）33（28.0）1（0.9）發(fā)熱性中性白細(xì)胞減少1（0.8）1（0.8）7（5.9）7（5.9）J. He, et al, 2015 ASCO Abstract 8039.常見(jiàn)非血液學(xué)不良反應(yīng)（發(fā)生率10%）S-1/順鉑（N=121）多西他賽/順鉑（N=118）所有級(jí)別N（%）3-4級(jí)N（%）所有級(jí)別N（%）3-4級(jí)N（%）惡心54（44.6）2（1.7）64（54.2）2（1.7）嘔吐43（35.5）3（2.5）31（26.3）3（2.5）腹瀉14（11.6）2（1.7）17（14.4）3（2.5）食欲下降52（43.0）1（0.8

15、）65（55.1）1（0.9）乏力15（12.4）2（1.7）24（20.3）2（1.7）脫發(fā)6（5.0）047（39.8）0呼吸困難14（11.6）1（0.8）11（9.3）2（1.7）J. He, et al, 2015 ASCO Abstract 8039.結(jié)論S-1聯(lián)合順鉑，PFS、 OS及ORR與多西他賽聯(lián)合順鉑沒(méi)有差異S-1聯(lián)合順鉑的耐受性較多西他賽聯(lián)合順鉑更好，尤其是在發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少以及白細(xì)胞減少方面S-1聯(lián)合順鉑將成為中國(guó)晚期NSCLC患者一線(xiàn)治療的新的有效治療方案J. He, et al, 2015 ASCO Abstract 8039.比較順鉑聯(lián)合依托

16、泊苷固定劑量與毒性調(diào)整劑量治療晚期SCLC患者的多中心、隨機(jī)、III期研究：STAD-1研究Morabito A, et al. 2015 ASCO Abstract 7505.STAD-1：研究設(shè)計(jì)主要終點(diǎn)：ORR (RECIST 1.0)期望得到研究組的ORR80% (對(duì)照組60%)80%的效力，雙側(cè)每組各1例隨機(jī)后即刻退出知情同意，并被排除在分析之外基線(xiàn)：中位64歲，男72%，PS1 55%，既往未放療89%，無(wú)腦轉(zhuǎn)移75%兩組中位化療均為6周期晚期既往未化療的SCLC患者75歲ECOG PS2固定劑量順鉑/依托泊苷 (n=81)順鉑80mg/m2 d1依托泊苷100mg/m2 d1-3

17、Q3W根據(jù)毒性調(diào)整的順鉑/依托泊苷 (n=80)(在沒(méi)有毒性的情況下，根據(jù)右表調(diào)整兩藥劑量)Morabito A, et al. 2015 ASCO Abstract 7505.RN=161水平順鉑(mg/m2)依托泊苷(mg/m2)-2停止停止-160(-25%)80(-25%)0 (起始)80100+1100(+20%)120(+20%)+2110(+10%)120(-)+3110(-)135(+12.5%)+4120(+9%)135(-)+5120(-)150(+11%)STAD-1：研究結(jié)果ORR & PFSMorabito A, et al. 2015 ASCO Abstract 7

18、505.中位隨訪(fǎng)44個(gè)月STAD-1：研究結(jié)果OSMorabito A, et al. 2015 ASCO Abstract 7505.中位隨訪(fǎng)44個(gè)月治療期間共發(fā)生6例死亡事件，對(duì)照組1例，研究組5例3-4級(jí)毒性中，研究組中性粒細(xì)胞減少(P=0.005)、乏力(P=0.04)發(fā)生率顯著更高研究結(jié)論：如預(yù)期，對(duì)于晚期SCLC患者，順鉑/依托泊苷的毒性調(diào)整劑量方案增加不良事件，但未改善ORR/PFS/OS培美曲塞/順鉑或依托泊苷/順鉑聯(lián)合胸部放療后化療鞏固治療局部晚期非鱗NSCLC：III期PROCLAM研究最終OS結(jié)果Senan S, et al. 2015 ASCO Abstract 750

19、6.PROCLAM：研究設(shè)計(jì)主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：PFS，1,2,3年生存率，ORR，首個(gè)治療失敗復(fù)發(fā)部位，安全性 (不良事件發(fā)生率)Senan S, et al. 2015 ASCO Abstract 7506.*IIIA/B期 無(wú)惡性胸腔/心包積液；IIIB其患者可伴鎖骨上淋巴結(jié)受累分層：ECOG PS (0 vs 1)；PET分期 (是 vs 否)；性別；疾病分期 (IIIA vs IIIB)18歲組織學(xué)/細(xì)胞學(xué)確診為非鱗NSCLCIIIA/B期*ECOG PS 0/1腫瘤病灶可評(píng)估 (RECIST v1.0)器官功能充足培美曲塞：500mg/m2順鉑：75mg/m2，q3wTRT：6

20、6 Gy，2Gy/fx 每天3周期依托泊苷：50mg/m2，D1-5，q4w順鉑：50mg/m2，D1,8，q4wTRT：66 Gy，2Gy/fx 每天2周期R培美曲塞：500mg/m2q3w4周期研究者選擇：依托泊苷-順鉑 (相同劑量/計(jì)劃)或長(zhǎng)春瑞濱-順鉑：Vin：50mg/m2 IV，D1,8，q3wCis：75mg/m2，D1，q3w紫杉醇-卡鉑Pac：200mg/m2 IV，q3wCar：ACU=6 IV，q3w2周期A組B組同步階段恢復(fù)階段3-5周鞏固期PR/CR/SD RECIST標(biāo)準(zhǔn)PROCLAM：主要終點(diǎn)OSSenan S, et al. 2015 ASCO Abstract

21、 7506.2y-OS3-年 OS52%40%52%37%1.00.20.0OS0369121518212427303336394245485154576063666972時(shí)間 (月)Pem-Cis (n=301)mOS 26.8月 (20.4, 30.9)中位隨訪(fǎng)時(shí)間，全部患者22.2月 (0.1-66.6)，生存患者32.9月 (0.1-66.6)Eto-Cis (n=297)mOS 25.0月 (22.2, 29.8)中位隨訪(fǎng)時(shí)間，全部患者22.6月 (0.0-71.4)，生存患者35.7月 (0.0-71.4)HR (95% CI): 0.98 (0.79, 1.20

22、)P=0.831PROCLAM：PFSSenan S, et al. 2015 ASCO Abstract 7506.Pem-Cis (n=301)mPFS 11.4月 (10.3, 13.2)Eto-Cis (n=297)mPFS 9.8月 (8.4, 11.7)HR (95% CI)=0.86 (0.71, 1.04)P=0.1301.00.20.0PFS0369121518212427303336394245485154576063666972時(shí)間 (月)PROCLAM：腫瘤緩解Senan S, et al. 2015 ASCO Abstract 7506.A組 (N=

23、301)B組 (N=297)P值緩解，%CRPRSDPD未知/未評(píng)估1.334.644.93.715.6033.037.76.422.9ORR (CR+PR), % (95% CI)DCR (CR+PR+SD), % (95% CI)35.9 (30.5, 41.6)80.7 (75.8, 85.0)33.0 (27.7, 38.7)70.7 (65.2, 75.8)0.4580.004PROCLAM：安全性隨機(jī)接受治療患者Senan S, et al. 2015 ASCO Abstract 7506.AEsA組 (N=283) (%)B組 (N=272) (%)1次藥物相關(guān)3-5級(jí)AE67.

24、879.4因AE中止治療 可能與研究治療相關(guān)14.111.012.98.8治療中死亡 (因死亡中止) 可能與研究治療相關(guān)1.1PROCLAM：研究治療可能相關(guān)的不良事件Senan S, et al. 2015 ASCO Abstract 7506.同步治療階段A組 (N=283) (%)B組 (N=272) (%)所有級(jí)別3-4級(jí)所有級(jí)別3-4級(jí)1個(gè)CTCAE的患者98.256.597.463.6血紅蛋白中性白細(xì)胞/中性粒細(xì)胞(ANC/AGC)血小板27.636.017.75.718.45.330.528.77.0脫發(fā)疲勞發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少粘膜炎和口腔

25、炎肺炎 (伴3/4級(jí)中性粒細(xì)胞)嘔吐6.042.83.516.60.713.21.55.1放射相關(guān)毒性吞咽困難食管炎肺炎放射相關(guān)的皮疹-皮炎47.747.31.426.16.715.50040.447.41.522.85.9#7506PROCLAM：總結(jié)研究并未確定OS的優(yōu)效性雖然并未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異，但Pem-Cis有延長(zhǎng)PFS的趨勢(shì)總治療階段，Pem-Cis組顯著降低藥物相關(guān)3-4級(jí)不良事件發(fā)生率 (所有事件)，包括中性粒細(xì)胞減少Pem-Cis聯(lián)合放療后鞏固Pem治療

26、安全性可接受Senan S, et al. 2015 ASCO Abstract 7506.比較TS-1聯(lián)合順鉑和長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合順鉑與胸部放療同步治療局部晚期非小細(xì)胞肺癌（LA-NSCLC）的隨機(jī)II期臨床：WJOG5008L.Takashi Sato, et al, 2015 ASCO Abstract 7512.背景介紹順鉑為基礎(chǔ)的化療同步放療是治療局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療諾維本加順鉑與多西他賽加順鉑以及泰素加卡鉑等方案一樣都是目前在日本使用頻率最高的聯(lián)合同步放療的方案S-1(TS-1)是一種口服氟嘧啶，由喃氟啶(一種5-FU的前體藥)，吉美拉西和氧嗪酸鉀以1:0.4:1的比率構(gòu)成在體外種植模型中，S-1有放射增敏作用S-1聯(lián)合順鉑或卡鉑有報(bào)道顯示與多西他賽聯(lián)合順鉑或泰素聯(lián)合卡鉑比較在初治的晚期NSCLC的療效沒(méi)有差別我們主導(dǎo)的一項(xiàng)單臂II期研究，WJTOG1706，評(píng)估SP同步胸部放療的療效和安全性，報(bào)道的