1、臨床科研設(shè)計(jì)（9）診斷研究設(shè)計(jì)（1）診斷研究設(shè)計(jì)基本原理基本流程評(píng)價(jià)指標(biāo)選題思路案例分析 診斷試驗(yàn)（diagnostic test）:是指應(yīng)用實(shí)驗(yàn)、儀器設(shè)備等手段對(duì)疾病進(jìn)行診斷的一切檢測(cè)方法。 包括各種實(shí)驗(yàn)室檢查（生物化學(xué)、免疫學(xué)、微生物學(xué)、病理學(xué)等）、影像診斷（超聲波、CT、X線、核磁共振等）、儀器檢查（心電圖、腦電圖、核素掃描、內(nèi)窺鏡等），還包括病史詢問、體格檢查等。 診斷試驗(yàn)的概念診斷試驗(yàn)的用途診斷疾病篩選無癥狀的病人判斷疾病的嚴(yán)重程度估計(jì)疾病臨床過程及預(yù)后估計(jì)對(duì)治療的反應(yīng)判斷治療效果診斷研究的目的 明確各種診斷方法，診斷某種疾病準(zhǔn)確性、安全性、適用性和經(jīng)濟(jì)性，探索各種診斷方法的組合，合

2、理選擇診斷方法，正確解釋診斷試驗(yàn)結(jié)果臨床應(yīng)用價(jià)值，減少漏診和誤診，提高疾病診斷水平，促進(jìn)疾病有效治療。 用金標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢查或檢驗(yàn)，可將試驗(yàn)對(duì)象分為兩組，即金標(biāo)準(zhǔn)確診的患某病組及金標(biāo)準(zhǔn)排除的未患某病組。 用新方法進(jìn)行的診斷試驗(yàn)所得出的患病與未患病的結(jié)果分別與金標(biāo)準(zhǔn)方法所得出患病與未患病的結(jié)果比較，根據(jù)其是否一致對(duì)試驗(yàn)方法進(jìn)行評(píng)價(jià)。 如果新方法試驗(yàn)所得的結(jié)果與金標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)所得結(jié)果符合程度越高，這個(gè)新方法的診斷價(jià)值就越高，反之亦然。 診斷研究的基本原理金標(biāo)準(zhǔn)目標(biāo)人群病人非病人待評(píng)價(jià)診斷方法評(píng)價(jià)指標(biāo) 診斷性研究原理 診斷研究設(shè)計(jì)原理基本設(shè)計(jì)方案橫斷面研究診斷研究設(shè)計(jì)原理診斷性隊(duì)列研究設(shè)計(jì)：即連續(xù)納入所有懷

3、疑患有某種疾病患者，同步進(jìn)行金標(biāo)準(zhǔn)和診斷試驗(yàn)檢查，再盲法評(píng)估兩者結(jié)果。根據(jù)病人入組情況劃分診斷性病例對(duì)照研究：選擇一組肯定患有某種疾病的患者(病例組)，一組肯定不患有某種疾病的對(duì)象(對(duì)照組，可為患其他疾病患者或正常人)，將兩組患者均進(jìn)行診斷試驗(yàn)，根據(jù)結(jié)果評(píng)估診斷試驗(yàn)的準(zhǔn)確性 。 診斷研究設(shè)計(jì)原理根據(jù)病人入組情況劃分常見偏移（1）摻合偏倚(incorporation bias)：某些情況下，“金標(biāo)準(zhǔn)”建立在一系列試驗(yàn)和相關(guān)臨床資料基礎(chǔ)上。此時(shí)“金標(biāo)準(zhǔn)”不能包括新診斷試驗(yàn)，否則可增加兩者的一致性，夸大診斷準(zhǔn)確性，造成摻合偏倚(incorporation bias)。外源性過敏性肺泡炎：1、有吸入有

4、機(jī)粉塵的病史2、發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難、兩肺底聞及捻發(fā)音3、胸部X片呈磨玻璃樣4、血清沉淀反應(yīng)陽性5、支氣管肺泡灌洗液中淋巴細(xì)胞明顯增高，CD4/CD81時(shí)，其值越大說明該診斷試驗(yàn)的判別效果較好；取值1時(shí)，正常人比患者更有可能被診斷試驗(yàn)判為陽性；取值=1時(shí)，表示該診斷試驗(yàn)無法判別正常人與患者。 聯(lián)合試驗(yàn)是指采用多個(gè)篩檢試驗(yàn)檢測(cè)一種疾病，達(dá)到提高篩檢試驗(yàn)靈敏度或特異度的目的，以滿足提高篩檢試驗(yàn)真實(shí)性的需要。（)串聯(lián)試驗(yàn)（serial test） 也稱系列試驗(yàn)，是指采用幾種篩檢方法檢測(cè)疾病，只有全部檢測(cè)均為陽性者才判為陽性，凡有一項(xiàng)檢測(cè)結(jié)果為陰性即判為陰性。（)并聯(lián)試驗(yàn)（parallel test）

5、也稱平行試驗(yàn)，是指采用幾種篩檢方法檢測(cè)疾病，凡有一項(xiàng)檢測(cè)為陽性者即判為陽性，所有檢測(cè)均為陰性才判為陰性。聯(lián)合試驗(yàn) 聯(lián)合試驗(yàn)結(jié)果的判定方法(并聯(lián)) 項(xiàng)目 試驗(yàn)結(jié)果 判定結(jié)果 試驗(yàn)A 試驗(yàn)B 平 行 試 驗(yàn) 減少漏診，提高靈敏度 聯(lián)合試驗(yàn)結(jié)果的判定方法(串聯(lián)) 項(xiàng)目 試驗(yàn)結(jié)果 判定結(jié)果 試驗(yàn)A 試驗(yàn)B 平 - 行 - 試 驗(yàn) 減少誤診，提高特異度 如果兩個(gè)篩檢試驗(yàn)彼此完全獨(dú)立，則可以采用下列公式計(jì)算聯(lián)合試驗(yàn)的靈敏度和特異度。并聯(lián)試驗(yàn)的靈敏度靈敏度（靈敏度）靈敏度并聯(lián)試驗(yàn)的特異度特異度特異度 串聯(lián)試驗(yàn)的靈敏度靈敏度靈敏度 串聯(lián)試驗(yàn)的特異度特異度（特異度）特異度 在聯(lián)合試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)先進(jìn)行特異度高的試驗(yàn)，

6、后用靈敏度高的試驗(yàn)，這樣篩檢的效率更高。聯(lián)合試驗(yàn)可靠性（Reliability）又稱精密性(Precision)或重復(fù)性(Reproducibility) ，是指在相同條件下重復(fù)試驗(yàn)獲得相同結(jié)果的穩(wěn)定程度。具體地講，可靠性是指某一診斷方法重復(fù)測(cè)量同一受試者時(shí)所獲結(jié)果的一致性。具體評(píng)價(jià)的方法是在相同的條件下，用待評(píng)價(jià)的診斷試驗(yàn)對(duì)同一組研究對(duì)象作兩次相同的測(cè)量，根據(jù)兩次測(cè)量結(jié)果計(jì)算相應(yīng)指標(biāo)，進(jìn)行分析評(píng)價(jià)?？煽啃栽u(píng)價(jià)影響診斷試驗(yàn)可靠性的因素研究對(duì)象的生物學(xué)差異同一指標(biāo)對(duì)同一受試者重復(fù)測(cè)量時(shí)，測(cè)量結(jié)果不一致的現(xiàn)象。實(shí)驗(yàn)因素所致的差異實(shí)驗(yàn)所用的儀器、設(shè)備、試劑實(shí)驗(yàn)條件不穩(wěn)定或等采用非同一批次試劑時(shí)，均可

7、導(dǎo)致重復(fù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的差異。觀察者的差異由同一觀察者或不同觀察者對(duì)相同受試者的同一指標(biāo)測(cè)量時(shí)，其結(jié)果會(huì)不一致?？煽啃栽u(píng)價(jià)預(yù)測(cè)值 在實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)，臨床試驗(yàn)本身特點(diǎn)決定了試驗(yàn)的靈敏度和特異度， 但靈敏度和特異度本身不能幫助臨床醫(yī)生。臨床醫(yī)生想知道如果診斷試驗(yàn)陽性(+PV) 或陰性，試驗(yàn)本身是正確的概率。陽性預(yù)測(cè)值：如果診斷試驗(yàn)結(jié)果是陽性“病人”真正有病的可能性。陰性預(yù)測(cè)值：如果試驗(yàn)結(jié)果是陰性，“病人”真正無病的概率。陽性預(yù)測(cè)值(+PV)=a/(a+b)陰性預(yù)測(cè)值(-PV)=d/(d+c)預(yù)測(cè)值與靈敏度、特異度的關(guān)系Number of personsMeasurementNormal Abnormalacd

8、bSN=a/(a+c) 100%, -PV=d(d+c) 100%,SP=d/(b+d) 100%, +PV=a(a+b) 100%,預(yù)測(cè)值與患病率有關(guān)在保持敏感度、特異度不變的情況下，則患病率增大時(shí)，陽性預(yù)測(cè)值隨之升高，患病率減小時(shí)，陽性預(yù)測(cè)值下降，患病率極低時(shí)，陽性預(yù)測(cè)值趨向于零 例：在前列腺患病率水平不同的人群中，應(yīng)用前列腺特異性抗原(PSA)篩查前列腺癌對(duì)象患病率/（1/10萬）陽性預(yù)測(cè)值%一般男性人群3.50.02高齡無癥狀男性5003.4有可疑癥狀者（如前列腺結(jié)節(jié)）500087.50患病率很低時(shí)，即使試驗(yàn)特異度很高，仍會(huì)出現(xiàn)大量假陽性病例患病率很高時(shí)，即使試驗(yàn)敏感度很高，仍會(huì)出現(xiàn)大

9、量假陰性病例。 監(jiān)護(hù)病房CPK診斷心梗(CPK80=AMI-)心梗無心梗 CPK+215(93%)16231 +PV=93% CPK-15114(88%)129 -PV=88%Total230130360Pre=64%普通醫(yī)院CPK診斷心梗(CPK80=AMI-)心梗無心梗CPK+215(93%)248463+PV=46%CPK-151822(88%)1837-PV=99%Total23020702300Pre=10%預(yù)測(cè)值與靈敏度、特異度的關(guān)系 患病率不變的情況下 隨著靈敏度的升高，陰性預(yù)測(cè)值升高，陽性預(yù)測(cè)值下降 隨著特異度的升高，陽性 預(yù)測(cè)值升高，陰性預(yù)測(cè)值下降。 陽性預(yù)測(cè)值與特異度同向變

10、化 陰性預(yù)測(cè)值與靈敏度同向變化患病率對(duì)預(yù)測(cè)值的影響要比敏感度和特異度更為重要。陽性預(yù)測(cè)值隨患病率上升而上升陰性預(yù)測(cè)值隨患病率的上升而下降陽性預(yù)測(cè)值的上升速度快于陰性預(yù)測(cè)值的下降速度患病率對(duì)陽性預(yù)測(cè)值的影響較明顯 預(yù)測(cè)值與患病率的關(guān)系 實(shí)線為陽性預(yù)測(cè)曲線虛線為陰性預(yù)測(cè)值曲線 臨床重要性根據(jù)診斷試驗(yàn)準(zhǔn)確區(qū)分患者和非患者的能力，即診斷試驗(yàn)結(jié)果能否明顯改變作診斷試驗(yàn)前對(duì)患病概率估計(jì)(驗(yàn)前概率，pre-test probability)。為此，應(yīng)根據(jù)診斷試驗(yàn)結(jié)果重新估計(jì)患病概率(驗(yàn)后概率，post-test probability)。驗(yàn)后概率計(jì)算取決于驗(yàn)前概率和診斷試驗(yàn)似然比(likelihood ra

11、tio，LR)的大小。診斷試驗(yàn)臨床應(yīng)用的基本步驟 (一)估計(jì)驗(yàn)前概率正確估計(jì)驗(yàn)前概率才能根據(jù)診斷試驗(yàn)結(jié)果準(zhǔn)確估算驗(yàn)后概率，以便決定下一步醫(yī)療決策?！竟浪慊颊唑?yàn)前概率】即該患者患病的可能性有多大，根據(jù)患者病史和體征、醫(yī)師臨床經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行推測(cè)，或從他人報(bào)告和實(shí)踐資料中獲得。(二)直接計(jì)算驗(yàn)后概率根據(jù)驗(yàn)前概率、似然比即可計(jì)算驗(yàn)后概率。1)驗(yàn)前比(pre-test odds)=驗(yàn)前概率（1-驗(yàn)前概率）2)驗(yàn)后比(post-test odds)=驗(yàn)前比似然比3)驗(yàn)后概率=驗(yàn)后比/（1+驗(yàn)后比）診斷試驗(yàn)臨床應(yīng)用的基本步驟 （三）采用似然比運(yùn)算圖直接獲得驗(yàn)后概率。當(dāng)驗(yàn)后概率遠(yuǎn)高于驗(yàn)前概率時(shí)，該診斷試驗(yàn)具有重要性

12、，反之，該診斷試驗(yàn)重要性有限。診斷試驗(yàn)臨床應(yīng)用的基本步驟 （四）結(jié)合試驗(yàn)閾值和治療閾值進(jìn)行臨床決策診斷試驗(yàn)臨床應(yīng)用的基本步驟 案例1根據(jù)驗(yàn)前概率（10%）、似然比（11、0.1）即可計(jì)算驗(yàn)后概率。驗(yàn)前比(pre-test odds)=驗(yàn)前概率（1-驗(yàn)前概率）驗(yàn)后比(post-test odds)=驗(yàn)前比似然比驗(yàn)后概率=驗(yàn)后比/（1+驗(yàn)后比）10%/（1-10%）=1/91/9*11=11/9（11/9）/（1+11/9）=11/20=55%1/9*0.1=1/90（1/90）/（1+1/90）=1/91=1.01%案例2某醫(yī)院心血管內(nèi)科病房收治了急性心前區(qū)疼痛疑診急性心肌梗死的患者共360例，

13、為了研究肌酸磷酸激酶對(duì)急性心肌梗死的診斷價(jià)值，在經(jīng)冠脈造影確診的“金標(biāo)準(zhǔn)”診斷基礎(chǔ)上，同步檢測(cè)了患者血清肌酸磷酸激酶，在設(shè)定診斷異常界值80u /L條件下，獲得下列結(jié)果： 血清肌酸磷酸激酶測(cè)定急性心肌梗死血清肌酸 急性心肌梗死 磷酸激酶 合計(jì)80u /L 215 16 23180u /L 15 114 129 合 計(jì) 230 130 360 SN93.5 SP87.7 AC91.4PV93.1 PV88.4LR7.6 LR0.07結(jié)果解釋SN93.5，SP87.7：測(cè)定血清肌酸磷酸激酶確診急性心肌梗死時(shí)，有93.5的心肌梗死病例被正確診斷，有87.7的非心肌梗死被正確排除。PV93.1，PV8

14、8.4：該診斷性試驗(yàn)為陽性時(shí)，93.1疑診病例被正確診斷為心肌梗死，而該診斷試驗(yàn)為陰性時(shí)，88.4的疑診病例被正確排除。LR7.6：急性心肌梗死患者出現(xiàn)血清肌酸磷酸激酶試驗(yàn)結(jié)果陽性的機(jī)會(huì)是非急性心肌梗死患者出現(xiàn)陽性機(jī)會(huì)的7.6倍。LR0.07：急性心肌梗死患者出現(xiàn)血清肌酸磷酸激酶試驗(yàn)結(jié)果陰性的機(jī)會(huì)是非急性心肌梗死患者出現(xiàn)陰性機(jī)會(huì)的0.07倍或1：13.4。診斷研究設(shè)計(jì)基本原理基本流程評(píng)價(jià)指標(biāo)選題思路案例分析診斷研究選題的思路診斷試驗(yàn)研究對(duì)象金標(biāo)準(zhǔn)新的診斷方法或組合患者及對(duì)照確診疾病或準(zhǔn)確檢測(cè)值單一的新檢測(cè)方法并聯(lián)、串聯(lián)、復(fù)雜組合探索專業(yè)思考診斷研究中西醫(yī)結(jié)合中西醫(yī)指標(biāo)互相印證建立客觀指標(biāo)與中醫(yī)

15、證型之間的量化關(guān)系中西醫(yī)指標(biāo)聯(lián)合診斷提高診斷效能中西醫(yī)互相印證由中醫(yī)推測(cè)西醫(yī)由西醫(yī)推測(cè)中醫(yī)中西醫(yī)聯(lián)合診斷0.8670.8960.8460.955診斷研究設(shè)計(jì)基本原理基本流程評(píng)價(jià)指標(biāo)選題思路案例分析 近日，中國研究人員發(fā)表論文，旨在探討評(píng)價(jià)血清胃蛋白酶原（PG）和幽門螺旋桿菌抗體（HpIgG）聯(lián)合高危人群胃鏡檢查能否作為早期胃癌及其癌前病變的篩查指標(biāo)。研究指出，血清PG的變化水平與Hp感染密切相關(guān)；結(jié)合血清PG及HpIgG抗體檢查可以作為胃癌的篩查指標(biāo)。血清胃蛋白酶原聯(lián)合高危人群胃鏡檢查對(duì)Hp感染相關(guān)胃癌的診斷具有重大價(jià)值，值得臨床推廣應(yīng)用。案例3 糖化血紅蛋白（HbA1c）一直以來被認(rèn)為是糖尿病患者近2-3月血糖水平控制好壞的判斷指標(biāo)，高HbA1c往往提示患者血糖控制不佳，極有可能發(fā)生糖尿病并發(fā)癥。然而，來自西班牙圣地亞哥大學(xué)醫(yī)院臨床生化實(shí)驗(yàn)室的Segade 教授等進(jìn)行了一項(xiàng)大規(guī)模的回顧性研究，提示HbA1c與血紅蛋白、平均紅細(xì)胞血紅蛋白含量 MCH、平均紅細(xì)胞體積 MCV之間存在負(fù)相關(guān)關(guān)系，結(jié)果發(fā)表在檢驗(yàn)領(lǐng)域的頂級(jí)雜志 Clinical Chemistry上。該研究納入了