1、一、驗證概述二、驗證項目名稱及驗證項目編號三、驗證所用文件四、驗證目的五、驗證小組組成及職責(zé)六、驗證進度七、驗證培訓(xùn)八、驗證實施方法及取樣點九、驗證批號十、驗證可接受的標準十一、驗證結(jié)果十二、偏差分析和討論十三、結(jié)論十四、驗證小組組長審核意見十五、QA質(zhì)量管理員審查意見十六、QA經(jīng)理助理審核意見十七、最終批準十八、附件一、驗證概述在潑尼松龍生產(chǎn)中，出于環(huán)保和生產(chǎn)成本方面的原因，用到的甲醇需要回收或套 用。從GMP角度考慮，物料重復(fù)使用不應(yīng)帶入新的雜質(zhì)，造成交叉污染。因此，回收 套用工藝必須有足夠批號（至少10批以上）的數(shù)據(jù)來證明套用工藝未增加相關(guān)雜質(zhì)并滿 足生產(chǎn)工藝的需要。為了確保精餾甲醇的質(zhì)

2、量，現(xiàn)對潑尼松龍縮合、樹脂、非末次精 制崗位精餾甲醇的工藝進行變更，因精餾末期精餾溫度逐漸升高，因溫度高時精餾甲 醇中水分及高沸點組分含量均增加，導(dǎo)致精餾甲醇含量降低，為了更好的確保精餾甲 醇的質(zhì)量，現(xiàn)準備將精餾甲醇時精餾塔頂溫度由63.5-66C變更為63.5-65.5C，當(dāng)塔 頂溫度升高至65.5C以后，將流量計下進入精餾甲醇儲罐的閥門關(guān)閉，開啟不合格品 儲罐甲醇閥門接收甲醇，現(xiàn)對變更后的工藝進行驗證，看變更后的精餾工藝是否能達 到精餾甲醇的標準，同時能滿足潑尼松龍的生產(chǎn)需要。整個潑尼松龍生產(chǎn)過程中用到的溶媒有甲醇，精制洗料時用到少量丙酮。末次精 制崗位用工業(yè)甲醇，縮合、樹脂、非末次精制崗

3、位用精餾甲醇，除還原崗位在進行還 原反應(yīng)中酯交換生成醋酸甲酯外，不會引入其它溶媒雜質(zhì)，但還原崗位甲醇一般情況 下是單獨循環(huán)在潑尼松龍還原崗位使用的，不用考慮醋酸甲酯累積對精餾甲醇的污染。精餾是實現(xiàn)液體混合物分離的一種有效而又經(jīng)濟的辦法，它是一個裝置中“多次 簡單蒸餾”的組合。保證塔底溫度穩(wěn)定在64-90C，使塔中溫度控制在64-90C，保證 塔頂溫度63.5-65.5C。通過理論塔板數(shù)次的部分冷凝和部分氣化，相當(dāng)于在塔中進行 了多次的蒸餾。在整個過程中，塔中由上向下，易揮發(fā)組分越來越富集于塔頂，當(dāng)塔 頂溫度超過65.5C時將進精餾甲醇的儲罐關(guān)閉，以后精餾的甲醇售出，可以保證精餾 甲醇的質(zhì)量，同

4、時使甲醇得到徹底的回收利用。因固體雜質(zhì)（包括甾體雜質(zhì)）只會隨 廢液一同放出，精餾甲醇中無需考慮甾體雜質(zhì)的污染。潑尼松龍簡易生產(chǎn)工藝流程圖下醋酸潑尼松 升溫溶解氨基脲溶液 k縮合反應(yīng)降溫出料 母液減壓濃縮后交精餾崗位進行精餾飲用水甲醇硼氫化鉀甲醇交精餾崗位NaNO2樹脂物精制單元根據(jù)工藝的要求不同可以進行二次精制二、驗證項目名稱及驗證項目編號1、驗證項目名稱：潑尼松龍崗位精餾甲醇同步驗證2、驗證項目編號：K-10-PV-EB-15三、驗證所用文件：序號文件名稱文件編號1東廠區(qū)KTA23001精餾塔精餾甲醇操作規(guī)程SOP42*0032工業(yè)甲醇標準QB-Y006-09四、驗證目的1、證明精餾甲醇的生

5、產(chǎn)工藝能生產(chǎn)出預(yù)期驗證標準的甲醇，同時確定精餾甲醇的工藝；2、驗證期間樹脂崗位用最后三批精餾甲醇所生產(chǎn)的潑尼松龍質(zhì)量穩(wěn)定；3、根據(jù)驗證情況，確定精餾甲醇的質(zhì)量標準；五、驗證小組組成及職責(zé)部門姓名職務(wù)職責(zé)生產(chǎn)二部趙利敏工藝員驗證小組成員，負責(zé)起草驗證方案，搜集驗 證數(shù)據(jù)，編制整理驗證報告。陳宏靜工藝員驗證小組成員，審查驗證方案、報告，負責(zé) 驗證按進度計劃實施。王國永經(jīng)理助理驗證小組組長，負責(zé)組織、審核、編制驗證 方案、報告，保證驗證按進度計劃進行。QC文波石俊榮張紅美組長驗證小組成員，按照批準檢測方法進行實施 并審查檢測的數(shù)據(jù)。狄路青經(jīng)理驗證小組副組長，負責(zé)組織檢測工作并審核 檢測內(nèi)容及檢測報告

6、單，保證驗證按進度計 劃進行。QA李素會質(zhì)量管理員驗證小組成員，審查驗證方案、報告，保證 方案和報告的準確、一致性。宋炎經(jīng)理助理驗證小組副組長，負責(zé)組織、協(xié)調(diào)驗證工作， 審核、批準驗證方案、報告。六、驗證進度方案制定：2010年8月培訓(xùn)日期：在方案批準后10天內(nèi)進行。方案實施：對所有參加驗證人員培訓(xùn)后實施。七、驗證培訓(xùn)（培訓(xùn)記錄附后）在驗證方案批準以后，所有參與該驗證實施的驗證人員均應(yīng)接受驗證方案的培訓(xùn)。八、驗證實施方法及取樣點每班開始精餾時在流量計下的取樣口取樣檢測外觀、水分；對連續(xù)10次當(dāng)精餾甲醇塔排放廢液后重新注入待精餾甲醇量N10000L時，對該罐 精餾剛開始以及塔頂精餾溫度達到65.

7、5r時在流量計下及地罐分別取樣進行全檢；并對前三罐待精餾甲醇精餾時當(dāng)塔頂精餾溫度達到66C在流量計下取樣口取樣檢 測甲醇水分、其它溶劑；對樹脂崗位使用最后三批精餾甲醇生產(chǎn)的潑尼松龍按照BP93標準全檢應(yīng)符合標準 要求，考查殘留溶媒應(yīng)符合 A工藝潑尼松龍標準要求（甲醇忍3000ppm；丙酮忍 5000ppm）。全檢時取樣人員為QC化驗員，取樣時先開循環(huán)泵循環(huán)10分鐘。九、驗證批號驗證方案批準并培訓(xùn)后的連續(xù)10罐待精餾甲醇。十、驗證可接受的標準外觀無色澄明液體鑒別檢查應(yīng)一致水溶性試驗澄清水份3.5%酸度0.03%含量95.0%其它溶劑苯250ppm；醋酸甲酯1.0%，其它未知溶劑5000ppm標準

8、制定依據(jù)說明外觀、鑒別、水溶性試驗依據(jù)工業(yè)甲醇標準制定；工業(yè)甲醇水分為忍0.3%，而甲醇用于各崗位只是作為溶劑，不參與化學(xué)反應(yīng)，使 用精餾甲醇的各崗位只要將反應(yīng)液溶清，含水分3.5%的甲醇相對于工業(yè)甲醇的極性改 變甚微，即對溶解性改變甚微，基本上能達到相當(dāng)?shù)娜芙庑Ч?，目前A工藝使用的精 餾甲醇既是按該標準控制的水分，已經(jīng)過驗證，產(chǎn)品質(zhì)量、收率穩(wěn)定，為了提高精餾 甲醇的回收率，需要調(diào)整水分為3.5%；因縮合、樹脂崗位反應(yīng)液環(huán)境為弱酸性環(huán)境，濃縮的過程中會有少量酸性成分被 濃縮出去，導(dǎo)致精餾甲醇呈弱酸性，考慮到微量酸性不影響縮合、樹脂、非末次精制 崗位的使用，因堿化精餾甲醇在崗位上操作性不強，需要

9、將工業(yè)甲醇中酸度標準放寬 10倍;因精餾甲醇中水分及其它溶劑均比工業(yè)甲醇標準可能增大，需要放寬含量標準；因還原工藝中會給精餾甲醇引入新的雜質(zhì)溶媒醋酸甲酯，需要將其它溶劑項增加 醋酸甲酯的控制標準；因精餾甲醇餾程及密度均與水分息息相關(guān)，精餾甲醇中控制水分而不再控制密度 及餾程?？紤]到精餾原理，精餾甲醇中不含有甾體雜質(zhì)，以往多次精餾甲醇的全檢確實沒 有檢測到甾體雜質(zhì)，預(yù)期驗證標準無需進行甾體的檢測。其它檢測項目是依據(jù)現(xiàn)行工業(yè)甲醇標準（編號：QB-Y006-09）制定的。十一、驗證結(jié)果1、驗證期間精餾甲醇外觀、水分在線檢測結(jié)果匯總:甲醇批號外觀（無色透明液體）水分（3.5%）數(shù)據(jù)分析:分析人/日期：

10、2、連續(xù)10罐精餾甲醇精餾初期、精餾結(jié)束流量計下取樣口取樣以及地罐甲醇精餾初期、末期全檢結(jié)果:批號外觀鑒別水溶性水份酸度含量其它溶劑（苯（無色（檢查試驗( W( W(NW 250ppm ；醋澄明液 體）應(yīng)一致）（澄清）3.5%)0.03%)95.0%)酸甲酯忍 1.0%，其它未 知溶劑W5000ppm）10數(shù)據(jù)分析:分析人/日期：3、前三罐待精餾甲醇精餾時當(dāng)塔頂精餾溫度達到66r在流量計下取樣口取樣檢測結(jié)果批號水分其它溶劑數(shù)據(jù)分析：分析人/日期：4、對樹脂崗位使用最后三批精餾甲醇生產(chǎn)的潑尼松龍BP93全檢結(jié)果:_批號項目樹脂崗位用精餾甲醇批號外觀：白色或幾乎白色結(jié)品性粉末熔點：末熔2302C,熔融時同時分解（220C 放入）鑒別A, B：檢查應(yīng)一致吸收系數(shù)（240nm） 400-430比旋度：+97 -+102其他甾體（HPLC）：最大點1.0%，次大點V 0.5%，總量 80%；粒徑30um者 98%殘留溶媒（考查）：甲醇忍3000ppm； 丙W 5000ppm數(shù)據(jù)分析:分析人/日期：十二、偏差分析和討論按本方案進行驗證，若出現(xiàn)偏差應(yīng)進行分析檢查，找出原因，并進行