1、日山西大學(xué)學(xué)報（自然科學(xué)版27（4:427-431,2004Journal of Shanxi U niversity（N at.Sci.Ed.文章編號:025322395（20040420427205老年性癡呆的病因及其治療藥物的研究進(jìn)展楊頻,李妙魚（山西大學(xué)分子科學(xué)研究所，化學(xué)生物學(xué)與分子工程教育部重點(diǎn)實驗室，山西太原 030006摘 要:老年性癡呆（A lzhei m er s D iseaseAD種漸次性的中樞神經(jīng)退行性 疾病.AD患者在認(rèn)知功能方面明顯下降且伴有嚴(yán)重的行為異?，F(xiàn)象 ，因此AD被認(rèn) 為是危害人類健康的一大綜合癥.由于AD具有多重分子病理，故對其病因和生化機(jī) 理很難達(dá)到一

2、致.本文主要闡述一些人們普遍接受的病變機(jī)理，并介紹一些有效或潛 在的治療方案與藥物作用機(jī)理.關(guān)鍵詞:老年性癡呆（阿爾茨海默??；病因;治療中圖分類號：R749,R964 文獻(xiàn)標(biāo)識碼:A隨著社會的發(fā)展，人口老齡化速度在加快.到本世紀(jì)中葉，我國將成為世界上老齡 人口最多的國家.隨著年齡的增大，智力下降是正?，F(xiàn)象，但老年性癡呆（又稱阿爾茨 海默病,A lzhei m er s D iseOle,AD 是病理現(xiàn)象，是在 1906 年由 A lo is A lzhei m er醫(yī)生發(fā)現(xiàn)的，描述其為一種與年齡相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退化性的疾病，特別是過早 的老年精神衰退，具癥狀主要表現(xiàn)為記憶力下降，思維障礙以及

3、行為異常等.據(jù)研究發(fā) 現(xiàn),AD是一種漸次性的疾病，即患病開始病人顯示出的癥狀較輕微，但這些癥狀會變 得越來越嚴(yán)重，直到喪失處理日常行為的能力1.據(jù)我國1999年調(diào)查，發(fā)現(xiàn)10%的老 人中已有5.1%的人患了 AD,而且每增加5歲，其發(fā)病率就增加近1.85倍.由此可 見,AD已成為威脅人類晚年健康的一大隱患，對其治療迫在眉睫.對AD的研究最早始于20世紀(jì)70年代，目前對其研究已涉及到遺傳學(xué)、免疫 學(xué)、神經(jīng)學(xué)、分子生物學(xué)等多個領(lǐng)域，發(fā)現(xiàn)該病的病因與多種因素有關(guān)，現(xiàn)就其病 因、治療藥物及其作用機(jī)理做一介紹.1病因自身因素遺傳因素2,3對遺傳基因白確立是在20世紀(jì)80年代以后,首先發(fā)現(xiàn)位于21號染色體

4、長臂中 段的淀粉樣前體蛋白 BA PP基因與AD有關(guān)，在此基因上有一淀粉樣變性蛋白 BA P通過對家族性AD早發(fā)型（65歲的研究發(fā)現(xiàn)BA PP基因的形式突變造成 BA P 的異常（從A螺旋一 B折疊以及形成沉淀，從而加速老年斑的成熟，促進(jìn)AD發(fā)病.隨之發(fā)現(xiàn)位于19號染色體的載脂蛋白E（apoE的等位基因在AD發(fā)病中也起重 要作用，特別是與AD晚發(fā)型（65歲有關(guān)，并發(fā)現(xiàn)晚發(fā)型患者占全部 AD患者的70% 以上.apoE有三種等位基因：apoE2、apoE3、apoE4通過對晚發(fā)型 AD家族史調(diào)查，結(jié) 果發(fā)現(xiàn)具有兩個apoE4基因者發(fā)生晚發(fā)型AD的危險性是具有兩個apoE3的8倍， 而具有apoE

5、2等位基因者發(fā)生晚發(fā)型 AD的危險性更低.另外還發(fā)現(xiàn)與AD發(fā)病相關(guān)的其他基因：位于14號染色體的早老素1基因（PS- 1、位于1號染色體的早老素2基因（PS -2以及tau基因（由于過度磷酸化而使tau分 子聚集形成配對螺旋樣纖維 PH F,而PH F是神經(jīng)纖維纏結(jié)N FT的主要成分，它與神 經(jīng)細(xì)胞的壞死和程序化死亡密切相關(guān).總之，遺傳病學(xué)證實AD是一種常染色體多基 因遺傳病.神經(jīng)遞質(zhì)因素1大腦外皮類膽堿神經(jīng)遞質(zhì)中的乙酰膽堿所傳遞的信號與認(rèn)知、學(xué)習(xí)以及記憶等 有關(guān).乙酰膽堿的不足可導(dǎo)致患者記憶減 日收稿日期：2003209201修回日 期:2003210231作者簡介:楊 頻（19332男，河

6、北高陽人，教授，博士生導(dǎo)師.824山西大學(xué)學(xué)報（自然科學(xué)版27（4 2004退彳亍為、個性等發(fā)生異常.研究發(fā)現(xiàn)90%的AD患者腦內(nèi)缺乏乙酰膽堿，因此日 本學(xué)者提出了類膽堿能學(xué)說”又稱神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說.激素因素4Pagam ini等研究發(fā)現(xiàn)使用雌激素的人發(fā)生 AD的危險性較不用者低，且隨使用 劑量的加大和時間延長降低.Singh雌激素可保護(hù)膽堿能神經(jīng)元，而此神經(jīng)元被認(rèn)為 參與學(xué)習(xí)、認(rèn)知等功能.因此認(rèn)為激素水平的下降可能引發(fā)神經(jīng)細(xì)胞的損傷.免疫系統(tǒng)機(jī)能障礙隨著年齡的增大,AD的發(fā)病率也明顯增加，而增齡與免疫系統(tǒng)衰退、自身免疫 性疾病增加相關(guān)，因此可能導(dǎo)致神經(jīng)纖維變性和老年斑的形成.自由基因素5大量實驗

7、從多方面證實了 AD病人腦中氧化強(qiáng)度提高.自由基對膜脂質(zhì)、蛋白 質(zhì)以及DNA的氧化作用使細(xì)胞膜、能量代謝等多方面均發(fā)生破壞性的影響，從而導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的死亡，引發(fā)AD.興奮性神經(jīng)介質(zhì)興奮性氨基酸（EAA是中樞主要的興奮性神經(jīng)介質(zhì)，通過與其相應(yīng)的受體結(jié)合參 與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的信息傳遞6.當(dāng)內(nèi)源性谷氨酸低于正常水平時，相關(guān)的神經(jīng)元受 損、功能喪失從而導(dǎo)致AD;當(dāng)谷氨酸釋放過量時，使細(xì)胞膜上的鈣通道持續(xù)激活，大 量鈣內(nèi)流產(chǎn)生興奮性毒性，引起神經(jīng)元死亡，造成多種神經(jīng)退化性疾病7.環(huán)境因素病毒感染研究發(fā)現(xiàn)許多病毒感染性疾病可發(fā)生在形態(tài)學(xué)上類似 AD的神經(jīng)纖維纏結(jié)和老 年斑的結(jié)構(gòu)變化，如羊搔癢癥，其臨床表現(xiàn)都

8、有癡呆癥狀8.另外炎癥也可不同程度的 引發(fā)神經(jīng)細(xì)胞的損傷與死亡9.金屬元素鋁4:鋁是一種低毒且為人體非必需的微量元素，是引起多種腦疾病的重要因素 它是多種酶的抑制劑，其毒性能影響蛋白質(zhì)的合成與神經(jīng)介質(zhì)，可使腦內(nèi)酶的活性受 到抑制，從而使精神狀態(tài)日趨惡化，因此長期過量攝入鋁可導(dǎo)致老年癡呆.電？7:鈣是人體的一種必需元素,在正常情況下細(xì)胞膜具有將Ca2+泵出細(xì)胞外 的功能，維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定.當(dāng)患AD時，此功能受損，造成鈣內(nèi)流使腦內(nèi)Ca2+超載，從 而導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的損傷與凋亡，減弱患者的認(rèn)知功能和記憶功能.銅:高銅可增加體內(nèi)自由基水平，改變脂類代謝，導(dǎo)致動脈粥樣硬化，并加速細(xì)胞 的老化和死亡10.但

9、也有研究表明銅能有效地抑制蛋白質(zhì)沉淀的聚積 11,12.具體 如何作用，有待進(jìn)一步研究.鐵:鐵在人體新陳代謝過程中起著重要的作用，它直接參與氧的運(yùn)輸與儲存.缺鐵 將導(dǎo)致免疫功能下降，鐵過量或鐵平衡紊亂將使其沉積而引發(fā)各種疾病.目前人們開 始關(guān)注鐵在神經(jīng)系統(tǒng)中的作用.如早期老年性癡呆（AD是由于B淀粉樣蛋白的蛋白 質(zhì)聚合與有氧化活性的Fe3+發(fā)生不正常反應(yīng)，產(chǎn)生具有更高氧化活性的物質(zhì)，造成蛋 白質(zhì)的氧化變性和沉淀，從而引發(fā)疾病13.鋅:鋅是許多蛋白質(zhì)、核酸合成酶的成分，能促進(jìn)細(xì)胞更新、增加免疫功能、強(qiáng) 化記憶力、延緩腦的衰老，但當(dāng)鋅過量時可引起可溶性蛋白質(zhì)聚積成塊14.其他金屬：正常N a+通道

10、具有在神經(jīng)元的胞體、軸突和樹突內(nèi)傳播信息的作用 ， 但持久的N a+內(nèi)流和去極化對神經(jīng)元有毒性7.神經(jīng)元鉀通道的過度開放可導(dǎo)致神經(jīng)元興奮性下降，而持續(xù)過度的開放則引起 細(xì)胞的損傷和死亡15.中醫(yī)對AD的認(rèn)識16雖然現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對AD的病因及發(fā)病機(jī)理的研究已達(dá)到分子水平，然而在治療上 仍沒有理想的方法.近年來有學(xué)者將治療AD的希望轉(zhuǎn)向了中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué).中醫(yī)認(rèn)為 腦主神明，腦為元神之腑，強(qiáng)調(diào)神是思維意識、精神活動的全部體現(xiàn)，而腦又與五臟 的關(guān)系密切，尤其是心、肝、腎”因此中醫(yī)認(rèn)為AD系老年腎精虛損，精氣不能上充 于腦，以至髓海空虛而痰凝血瘀，使腦受損，元神失用，產(chǎn)生各種癥狀.從臨床發(fā)病情況 來看,一般可

11、分為三種類型：肝腎虛方，腦失其養(yǎng)；痰濁壅阻，蒙蔽清竅；氣滯血瘀，脈絡(luò)阻 滯.2治療基因治療利用重組技術(shù)將正?；蛱鎿Q有缺陷的基因，以達(dá)到根治基因缺陷、治療 AD 的目的，但目前尚不能實現(xiàn).針對AB淀粉樣沉淀的治療將AB作為疫苗對動物進(jìn)行免疫，使其產(chǎn)生抗AB的抗體.如:D ale17等用AB 免疫PDA PP轉(zhuǎn)基因小鼠，不僅可抑制AB沉積形成斑塊，而且對原有斑塊也可明顯 消除.已開發(fā)的免疫治療藥AN-179218為42個氨基酸的B淀粉樣蛋白肽，可誘發(fā)吞食淀粉樣蛋白的免疫反應(yīng).動物實驗結(jié)果顯示AN -1792有助于防止淀粉樣蛋白 斑的形成，甚至可清除腦內(nèi)已有的蛋白斑.另外也可直接注射A B抗體.如

12、:Bard 19等在外周被動注射A B抗體，透過血腦 屏障進(jìn)入中樞，可防止A B沉積并消除原有A B斑塊.但此抗體只有能識別A B斑塊 并與之牢固結(jié)合才可引發(fā)清除過程，如10D 5,3D 6等.提高乙酰膽堿水平類藥物根據(jù)類膽堿能理論，現(xiàn)已發(fā)展了以下六種藥物來增加 AD病人的膽堿，分別介紹 如下.乙酰膽堿酯酶抑制劑（A ChE I 120目前對此藥物的研究最多，也是目前最常用和有效的藥物，它們通過抑制乙酰膽 堿酯酶（A ChE分解乙酰膽堿（A Ch來改善AD患者的認(rèn)知等功能.他克林（tacrine :1993年第一個獲美國FDA批準(zhǔn)用于治療輕至中度 AD的藥物， 其缺點(diǎn)是半衰期太短，并且具有肝毒

13、性.多奈哌齊（donepezil :1997年第二個獲美國 FDA批準(zhǔn)的可逆性A ChE I，具優(yōu)點(diǎn)是服用方便、作用時間長、藥效強(qiáng)、安全性高，不良反應(yīng)小，并且在藥理學(xué)方面優(yōu)于他克林.毒扁豆堿（physo stigm ine :毒扁豆堿屬于叔胺類的可逆性 A ChE I，在短期內(nèi)可 顯著改善AD病人的認(rèn)知能力，其缺點(diǎn)就是不良反應(yīng)明顯，退出治療率高.加蘭他敏（galantam ine :2001年第三個獲美國FDA批準(zhǔn)的可逆性 A ChE I，是從 石屬植物中分離的一種生物堿，其抑制性稍弱于毒扁豆堿，但它易為病人耐受且不良 反應(yīng)少，初步研究顯示其療效與他克林相當(dāng)，但無肝毒性.目前正進(jìn)行 期臨床，有

14、望成 為治療AD安全有效的藥物.石杉堿甲（huperzine A :石杉堿甲是中國科學(xué)院上海藥物研究所從石杉屬植物千 層塔中分離得到的一種新生物堿，是我國首創(chuàng)的強(qiáng)效可逆性 A ChE I.其抑制作用強(qiáng) 于他克林，已在國內(nèi)批準(zhǔn)上市.利斯的明（rivastigm ine :利斯的明也是一種可逆性 A ChE I，可選擇性結(jié)合皮質(zhì) 和海馬等腦區(qū)的A ChE RA ChE的抑制時間長，具有安全、耐受性好、無毒等優(yōu)點(diǎn) 且不良反應(yīng)輕微，服藥一段時間后即可消失.已于2000年被美國FDA批準(zhǔn)上市.美曲瞬酯（m etrifonate :它本身不是A ChE I，但在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為二甲基二乙烯基 磷酸酯（DDV

15、P來抑制A ChE的活性.A ChE I 一般適用于輕至中度 AD患者，可改善病人的癥狀而不能根治疾病，且A ChE I不是對所有病人有效，尤其是AD晚期患者, 其療效甚微.但應(yīng)用A ChE I治療AD的費(fèi)用相對較低，因此應(yīng)用很廣.毒蕈堿M 1受體激動劑21目前對此類藥物的研究也很多，現(xiàn)就其主要的作一簡單介紹.Xano m eli ne :高劑量服用此種受體?動劑可明顯改善 AD患者的認(rèn)知功能和 動作行為能力，但對胃腸和心血管有嚴(yán)重的副作用.目前正在研究尋求避免此類副作 用的經(jīng)皮給藥方案.M ilam eli ne :M ilam eline為非亞型選擇性部分毒蕈堿 M 1受體激動劑，可顯著

16、提高嚙齒動物的認(rèn)知功能和中樞膽堿活性.Sabco m eli ne hydrochlor ide :Sabcomeline hydroch lo ride為高選擇性毒蕈堿 M 1受體激動齊1J ,具有改善認(rèn)知功能的作用. 但這些藥物臨床顯示的結(jié)果并不令人滿意，這可能是由于它們較低的生物利用度等 原因.隨著研究的深入將會開發(fā)出更安全更有效的此類藥物.其它的膽堿能藥物還有乙酰膽堿釋放劑、膽堿前體、煙堿受體激動劑以及M 2受體拮抗劑等.激素類藥物美國研究人員發(fā)現(xiàn)，使用雌激素可緩解患AD的婦女的癥狀，其作用可能與其抗 氧化、減少淀粉樣蛋白的沉積對細(xì)胞的損傷，防止神經(jīng)細(xì)胞死亡等有關(guān).另外加拿大 研究人員

17、發(fā)現(xiàn)，男性睪丸素可治療包括AD在內(nèi)的多種神經(jīng)退化性疾病，改善患者的 記憶力等.神經(jīng)營養(yǎng)因子神經(jīng)營養(yǎng)因子是一類促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和維持神經(jīng)系統(tǒng)功能的蛋白質(zhì) .在治療 AD的研究中，應(yīng)用最多的是神經(jīng)生長因子（N GF、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDN F等， 但它們均不能通過血腦屏障，只有直接注入腦內(nèi)才具有神經(jīng)元保護(hù)作用7.目前正在 對具有神經(jīng)營養(yǎng)作用的小分子肽如 m i m etics 22進(jìn)行研究.另外還有netrofin 23,該藥為認(rèn)知增強(qiáng)劑，通過提高受損害或退化性神經(jīng)元中的神經(jīng)營養(yǎng)因子水平來增強(qiáng) 神經(jīng)細(xì)胞功能，主要用于治療輕中度AD .自由基消除劑和抗氧化劑此類物質(zhì)通過消除自由基和活性氧或者阻止

18、其形成，從而來保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞不被 損傷.目前這類藥物主要有：銀杏葉提取物（EGB :EGB 6所含的黃酮類成分具有協(xié)同氧化、消除自由基、 增強(qiáng)中樞膽堿功能等作用，可明顯改善AD患者的認(rèn)知功能，在德國已被批準(zhǔn)用于治 療AD .褪黑?殷素（m elatonin ,M L T :褪黑激素24是一種由松果體分泌的激素，為人體 內(nèi)抗自由基、抗氧化作用很強(qiáng)的活性物質(zhì).還有研究發(fā)現(xiàn)M L T可對抗A B淀粉樣 沉淀和Ca 2+內(nèi)流誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡.金絲桃甘（H yp :金絲桃昔6系黃酮類化合物，可改善學(xué)習(xí)記憶功能障礙，且毒性 較低.924楊頻等:老年性癡呆的病因及其治療藥物的研究進(jìn)展034山西大學(xué)學(xué)報（自然科學(xué)

19、版27（4 2004五味子酚（Sal:五味子酚6是從中藥紅花五味子中提取的一種活性成分，可用于 延緩衰老，防治AD.姜黃素（Curcym in,Cur:姜黃素是從姜黃咖哩粉香料中提取的化合物.實驗證實本 品具有強(qiáng)大的抗氧化和抗炎癥作用，且安全性很高2526.其它的自由基消除劑還有：維生素C、維生素E、去鐵敏、艾地苯釀、甲磺酸 替拉扎特等7.調(diào)節(jié)EAA及其受體黃皮酰胺（clausenam ide黃皮酰胺是從黃皮葉中提取的有效成分.已有實驗證 實,（22黃皮酰胺能明顯增加谷氨酸主要受體NM DA的密度6,促進(jìn)突觸體谷氨酸釋放，增加海馬突觸數(shù)，有明顯的促智作用.還有研究表明，黃皮酰胺可抗細(xì)胞凋亡，對

20、神 經(jīng)退行性病變有一定的抑制作用27.美金剛（m em antine該產(chǎn)品為非競爭性NM DA拮抗劑.當(dāng)谷氨酸以病理量釋放 時美金剛會減少其神經(jīng)毒性作用；當(dāng)谷氨酸釋放過少時，美金剛可以改善記憶過程所 需谷氨酸的傳遞.臨床研究表明，美金剛用于AD患者具有較好的耐受性且對嚴(yán)重 AD有顯著療效.其它的EAA s受體拮抗劑如dizoci p line、lico stinel等對神經(jīng)元也有保護(hù)作用 7.抗炎藥物非番體抗炎藥可能通過抑制與老年斑形成有關(guān)的炎癥反應(yīng)來延緩AD的發(fā)病.研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)常服用阿司匹林等消炎鎮(zhèn)痛藥物的老年人患 AD的危險性明顯降低.因 此像布洛芬、雙氯芬酸、蔡普生等消炎藥可能成為治療

21、AD的有效藥物.針對金屬元素的治療方案金屬螯合劑金屬螯合劑主要針對對腦神經(jīng)細(xì)胞有損傷的金屬而言，通過螯合此類金屬來減 少對大腦的損傷，從而達(dá)到改善AD患者的認(rèn)知、記憶等功能.鋁螯合劑：鋁螯合劑28通過螯合鋁從而減少鋁的吸收以及腦組織的鋁濃度，來改善患者的認(rèn)知功能.銅鋅螯合劑：如cloqnino l,可使小鼠大腦中的蛋白沉淀減少，從而改善記憶等功 能.鈣離子拮抗劑此類藥物通過阻斷鈣通道或者拮抗鈣蛋白酶(calpain從而減少因鈣內(nèi)流造成的神經(jīng)細(xì)胞損傷和死亡，達(dá)到改善記憶和認(rèn)知功能的目的.常用的有：尼莫地平、氟桂利 嗪、腦益嗪等7.另外鈉鉀通道阻斷劑7,如利法利嗪(lifarizine、利諾比定(

22、linop irdin等對神經(jīng) 元也有保護(hù)作用.中藥對AD的治療依據(jù)中醫(yī)對AD的認(rèn)識，得出對AD當(dāng)治以益腎填精，輔以養(yǎng)心健脾、活血化 瘀、去痰開竅之法.如黃連解毒湯、鉤藤散、抑肝湯、當(dāng)歸芍藥散等可從不同角度 改善患者的一些癥狀29.還有研究表明補(bǔ)腎中藥通過抑制 A ChE的活性30、抗自 由基損傷31以及調(diào)節(jié)老年神經(jīng)內(nèi)分泌和免疫功能32等作用，來延續(xù)腦組織衰老，從 而進(jìn)一步增強(qiáng)老年人的記憶力.由此可見，補(bǔ)腎中藥的藥效可能是多成分、多環(huán)節(jié)、 多途徑的綜合協(xié)調(diào)作用結(jié)果.以此看來，對AD的治療目前尚無特別有效的方法，只是能不同程度的改善患者 的一些癥狀.因此，在我國人口逐漸進(jìn)入老齡化時，防重于治，也

23、即人在開始進(jìn)入老年前 期時就開始防治，從而使患病人群大為減少.參考文獻(xiàn)：SU G I M O TO H.Structure-activity relati onsh i p s of acetylcho linesterase inh ibito rs:Donepezil hydroch lo ride fo r thetreatm ent of alhei m er s D iseaseJ.P u re A pp l Che m,1999,71(11:203122037.2 SEL KO E D J.A lzhei m ers D iseaseyGesqPheno type,and T re

24、atmentsJ.S cience,1997,275:6302631.M AND EL KOW E.T he tangled tale of tauJ.N atu re,1999,402(9:5882589.4羅煥敏，陳以慈.AD病病因?qū)W研究新進(jìn)展及可能的發(fā)病機(jī)理J.國外醫(yī)學(xué)：老 年醫(yī)學(xué)分冊,1996,17(1:22228.5程吟梅，葉善龍.老年期癡呆患者血中氧自由基反應(yīng)的相關(guān)指標(biāo)J.科技通報,1999,15(1:73276.6聶純.治療老年性癡呆的天然藥物成分J.中草藥,2000,31(7:10212.7劉國卿.神經(jīng)元保護(hù)劑的研究進(jìn)展J.藥學(xué)學(xué)報,2002,37(8:6572662.8袁錦楣

25、.病毒感染性癡呆J.實用內(nèi)科雜志,1993,13(6:3302331.9尹兆寶，鄧世印.炎癥與阿爾茨海默病J.國外醫(yī)學(xué):老年醫(yī)學(xué)分 冊,1998,19(6:2472250.W H IT E A R,R EYES R,M ERCER J F B,et al.Copper levels are increased in the Cerebral co rtex and liver of A PPand A PL P2knockout m iceJ.B rain R esearch,1999,842(2:4392444.J I N ZHOU,KA T SU SH I K,NAO K I S.Cu2+

26、inh ibits the aggregati on of am ylo id -pep tide(1-42in vitroJ.A ng e w Che m Int E d,2001,40(12:227122274.SU Z U K I K ,M I U RA T ,TA KEU CH I H .Inh ibito ry effect of copper (on zinc ( -induced aggregati on of am ylo idB-pep tide J .B ioche m B iop hy s R es ,Co mm un ,2001,285(4:9912996.13孫 紅哲

27、，陳蝶，支志明.金屬在生物和醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用J .化學(xué)進(jìn)展,2002,14(4:2572262.CUA JUN GCE M P ,GOLD ST E I N L E ,NUNOM U RA A .Evidence thatthe -am ylo id P laques of A lzhei m er s D is 2ease rep resent the redoxs-lencing and entom bm ent of AB by zine J .J B iol Chem ,2000,275(26:19439219442.15徐向華，潘雅萍，王曉良.東K若堿致記憶障礙大鼠中樞電壓依賴性鉀通道亞

28、型的表達(dá)J .藥學(xué)學(xué)報,2002,37(4:2412244.16王月芳，萬海同.論腎虛痰凝血瘀是老年性癡呆的重要發(fā)病機(jī)理J .中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志,1999,5(8:9212.17 DAL E S ,BA RBOU R R ,DUNN W ,et al .I mm unizati on w ith am ylo id -B attenuates A lzhei m erdisease -like path 2o logy in the PDA PP mouse J .N atu re ,1999,400(6740:1732177.18李曉東.阿爾茨海默病治療藥研究J .國外醫(yī)藥-合成藥.生化藥

29、制劑分 冊,2001,22(6:3302331.BA RD F ,CANNON C ,BA RBOU R R ,et al .Peri pherally adm inistered antibodies against am ylo id -pep tideBenter thecentral nervous system and reduce patho logy in a mouse model of A lzhei m erisease J .N atu re M ed ,2000,6(8:9162919SRAM EK J J ,CU TL ER N R .Cho linesterase

30、inh ibito rs fo r the treatm ent of A lzhei m er s D rugs &A ging ,D isease inthe eldly J .D rug s &A g ing ,1999,14(5:3592373.s D iseaseF ISH ER A .M uscarinic recep to r agonists in A Izhei m er J .CN S D RU GS ,1999,12(3:1972214.M A SSA S M ,X IE Y ,LOR GO F M .A Izhei m er s therapeutics J .J ou

31、 rnal of M olecu lar N eu roscience ,2002,19(1:1072112.RA THBON E M P ,M I DDL E M ISS P J ,CROCKER C E ,et al .A IT - 082as a po tential neurop ro tective and neurodeg 2enerative agent in stroke and central nervous system injury J .E xp ert Op inion on Investig ational D rug s ,1999,8(8:125521262.2

32、4張章，俞昌喜.褪黑素對側(cè)腦室注射氯化鋁致小鼠學(xué)習(xí)記憶障礙的改善作用及其機(jī)制J .藥學(xué)學(xué)報,2002,37(9:6822686.25王建舜，容維祺，康九紅姜黃素對羥自由基及紅細(xì)胞氧化性溶血的影響J .中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué),2000,17(6:4692471.26沃興德，洪行球，等.姜黃素長期毒性試驗J .浙江中醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2000,24(1:61265.27王潤生，張均田.Bax府5表達(dá)PC 12細(xì)胞系的建立及(-黃皮酰胺抗細(xì)胞凋亡作用機(jī)制的研究J .藥學(xué)學(xué)報,2002,35(6:4042407.28劉萍.鋁螯合劑對鋁中毒兔的解毒作用研究J .預(yù)防醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)信息,1997,3(4:382.29郭欣欣.中藥復(fù)方防治老年期癡呆的藥理學(xué)研究概況J .中草 藥,1999,30(1:70272.30宮斌.補(bǔ)腎中藥對老年大鼠腦組織中M受體功能的影響J .標(biāo)記免疫分析與臨床，1999,6(4:2202223.31于德庭.補(bǔ)腎中藥抗自由基損傷防衰老作用研究進(jìn)展J .中級醫(yī)