1、臨床試驗(yàn)課題設(shè)計(jì)參考格式題目腦局部孤立離斷術(shù)治療難治性癲癇的療效評(píng)價(jià)單位及設(shè)計(jì)者靳俊功第四軍醫(yī)大學(xué)研究生院2011級(jí)碩士隊(duì)前言:目的意義難治性癲癇(refractory epilepsy , R E)約占癲癇患者總數(shù)的1/3。雖然迄今對(duì)RE定義尚未達(dá)成共識(shí)，但一般基 于治療學(xué)指標(biāo)認(rèn)為，凡是序貫或聯(lián)合應(yīng)用至少3種抗癲癇藥物(antiepileptie drugs , AE D s ),給予足夠或可耐受的劑量，觀察足夠長(zhǎng)的療程，發(fā)作次數(shù)并未減少或有所增加者即為RE。癲 癇的外科治療主要是通過(guò)切除致癲癇灶、降低神經(jīng)元的興奮性和阻 斷癲癇的傳導(dǎo)和擴(kuò)散經(jīng)路來(lái)實(shí)現(xiàn)的，屬于后者的經(jīng)典術(shù)式包括月并月氐體 切開(kāi)

2、術(shù)、軟膜下橫行纖維切斷術(shù)等。腦局部孤立離斷術(shù)就是在此基 礎(chǔ)上產(chǎn)生的一種創(chuàng)新性的方法，對(duì)某些頑固性癲癇可能是一種有益 的嘗試和探索。為進(jìn)一步證明腦局部孤立離斷術(shù)治療難治性癲癇的有 效性和安全性，故進(jìn)行此項(xiàng)研究。文獻(xiàn)回顧(國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀),癲癇外科治療難治性癲癇是最為重要的治療手段，約有4 0 %的難治性癲癇通過(guò)各種評(píng)估，具備手術(shù)適應(yīng)證。各種手術(shù)適應(yīng)證的 評(píng)估目的是明確腦功能區(qū)和癲癇灶(epilepotogenic zone) 的位置，事實(shí)上癲癇灶是一個(gè)抽象概念，癲癇外科所確定的區(qū)域應(yīng) 該是腦電圖為金標(biāo)準(zhǔn)所確定的癲癇發(fā)作起源區(qū)（seizure onset zone），臨床工作中，我們常將這一區(qū)域稱(chēng)

3、為癲癇灶，但這兩個(gè) 區(qū)域并非完全一致。能夠找到十分局限的癲癇發(fā)作起源區(qū)，進(jìn)行局 部腦皮質(zhì)焦點(diǎn)切除術(shù)或多處軟膜下橫切術(shù)，手術(shù)創(chuàng)傷小，而且效果較 好。但對(duì)于癲癇發(fā)作源區(qū)面積較廣，手術(shù)切除困難較大，手術(shù)的創(chuàng)傷 較大，在這種情況下可采用離斷術(shù)來(lái)治療，可有效減少手術(shù)創(chuàng)傷。 目前國(guó)內(nèi)有文獻(xiàn)報(bào)道的只有第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院神經(jīng)外科開(kāi)展了 此種手術(shù)。創(chuàng)新點(diǎn)是什么？腦局部孤立離斷術(shù)手術(shù)創(chuàng)傷小。有無(wú)臨床意義？學(xué)術(shù)水平與有無(wú)推廣價(jià)值如果本實(shí)驗(yàn)證明腦局部孤立離斷術(shù)治療難治性癲癇療效較好，它 將具有很好的臨床應(yīng)用價(jià)值和一定的學(xué)術(shù)水平。研究對(duì)象研究對(duì)象選擇來(lái)源（什么時(shí)間，什么醫(yī)院，是連續(xù)病例，還是抽樣，門(mén)診，住院? 多中心

4、?）選取2012年3月以后第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院神經(jīng)外科行腦局部 孤立離斷術(shù)治療難治性癲癇的連續(xù)病例。診斷標(biāo)準(zhǔn)（納入病例的診斷標(biāo)準(zhǔn)）納入、排除標(biāo)準(zhǔn)入選標(biāo)準(zhǔn)：應(yīng)用適當(dāng)?shù)目拱d癇藥物正規(guī)治療且藥物濃度在有效 范圍內(nèi)；頻繁的癲癇發(fā)作每月至少4次以上；觀察2年以上癲 癇發(fā)作仍不能控制且影響患者生活質(zhì)量；除外顱內(nèi)占位及進(jìn)行性中 樞神經(jīng)系統(tǒng)疾患。C43排除標(biāo)準(zhǔn)有下列情況之一不能參加此項(xiàng)研究：（1 ）非癲癇發(fā)作 者如假性發(fā)作，或有可以治療的發(fā)作病因者（如代謝紊亂、中毒、活 動(dòng)性感染、占位性病變）；（2）有進(jìn)行性或變性疾病者（如先天性代 謝異常、氨基酸代謝異常等）；（3）有急性病變者；（4）正在妊娠 或研究中可能

5、妊娠的婦女；（5）有腎結(jié)石者。7對(duì)照組的類(lèi)型，對(duì)照的措施選取同期在第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科接受托毗酯治療的 難治性癲癇患者。對(duì)照組給予普通抗癲癇藥物加托毗酯治療。隨機(jī)化分組的方法樣本大?。ㄒ罁?jù)，需哪些參數(shù)?怎樣估算?）樣本量計(jì)算采用優(yōu)劣性臨床試驗(yàn)的樣本計(jì)算公式。假設(shè)本例預(yù)計(jì) 的病例退出率為10%, a取0.05、B取0.1查表可得到Ua （0. 05）=1.65 , UP （0.1） =1.28,藥物治療難治性癲癇的療效P。 為70%,腦局部孤立離斷術(shù)治療難治性癲癇的預(yù)計(jì)療效Pi為90% 代入公式P= (Px+Po) /2*100%= (9096+70%) /2*100%=80%N=(Ua

6、+UP)22P(l-P)/(P!-Po)2=(1. 65+1. 28) 2*2*0. 8 (1-0. 8) / (0. 9-0. 7) 2=69即每組需要69例，兩組共計(jì)138例，加上10%的退出病例（約14例）, 最后估計(jì)的實(shí)驗(yàn)樣本量為152例，即每組約各需78例。治療方案與療效判定標(biāo)準(zhǔn)1 .治療方案，實(shí)施方法、安全措施與注意事項(xiàng)（治療方案的標(biāo)準(zhǔn)化及保證依從性的措施，防干擾與沾染的措施?資料怎樣收集?)治療組：手術(shù)方法：大腦局部皮質(zhì)孤立離斷術(shù)：對(duì)懷疑可能有 癲癇起源區(qū)的腦皮質(zhì)靠近腦葉端側(cè)的，經(jīng)各種術(shù)前評(píng)估無(wú)正常腦功 能，進(jìn)行灰質(zhì)和白質(zhì)的切斷，即使這一腦區(qū)失去與大腦其他腦區(qū)的 纖維聯(lián)系。對(duì)于額

7、葉離斷，通常在縱裂距額極79cm處橫斷額 葉前部與其他部位的聯(lián)系。對(duì)照組：治療方法：整個(gè)治療分4期。（1）回顧性基礎(chǔ)期：回 顧人組前4 wk發(fā)作次數(shù)及應(yīng)用抗癲癇藥物的情況。按發(fā)作類(lèi)型分 別記錄發(fā)作次數(shù)，在開(kāi)始用藥前7 d作第1次觀察記錄。（2）加 量期：成年病人開(kāi)始用托毗酯2 5 mg /d,以后每周增加2 5 mg , 直 至2 0 Omg /d ,加量期共8wk ；在加量期4wk末、8wk末各觀察 記錄1次。（3）穩(wěn)定期：維持劑量2 0 Omg- d ,共1 2 wk,每4wk 觀察記錄各1次。（4）延長(zhǎng)期：穩(wěn)定期后進(jìn)入延長(zhǎng)期，服用托n比 酯劑量不變，并逐漸減少基礎(chǔ)抗癲癇藥，最終達(dá)到托毗酯

8、單藥治療效與副作用測(cè)量指標(biāo)、測(cè)量方法與療效判定標(biāo)準(zhǔn)治療前向病人及親屬介紹治療目的及方法取得其同意并簽字； 詳細(xì)記錄病史、發(fā)作類(lèi)型、頻率次數(shù)及用藥史；作內(nèi)科及神經(jīng)系統(tǒng) 查體，測(cè)脈搏、呼吸、體重、血壓；作血、尿常規(guī)，肝、腎功 能，血糖，堿性磷酸酮檢查；作腦電圖、顱腦CT或MRI檢 查。治療組：對(duì)每位患者術(shù)后、術(shù)后1月、術(shù)后6個(gè)月、術(shù)后1年、 術(shù)后2年，各個(gè)時(shí)期手術(shù)恢復(fù)情況進(jìn)行門(mén)診隨訪，隨訪內(nèi)容包括病 史、發(fā)作類(lèi)型、頻率次數(shù)及用藥史；作內(nèi)科及神經(jīng)系統(tǒng)查體，測(cè) 脈搏、呼吸、體重、血壓；作血、尿常規(guī)，肝、腎功能，血 糖，堿性磷酸酶檢查；作腦電圖、顱腦CT或MRI檢查。對(duì)照組：用藥期間每4 wk復(fù)查1次上

9、述指標(biāo)(CT, MRI 除外)。如出現(xiàn)不良反應(yīng)則寫(xiě)明日期、癥狀、體征、持續(xù)時(shí)間、 處理及結(jié)果。若中途停藥則注明原因：包括無(wú)效、發(fā)作增加、不良 反應(yīng)、病人要求、其他等。療效判定：根據(jù)發(fā)作次數(shù)減少的百分率進(jìn)行療效判定，由醫(yī) 生、病人及家屬全面評(píng)價(jià)。共分4個(gè)級(jí)別：(1)痊愈1OO% 發(fā)作消失。(2)顯效 發(fā)作減少75%o(3)有 效發(fā)作 減少 5 0%V75%。(4)無(wú)效發(fā)作5O%o1=由于本實(shí)驗(yàn)為觀察手術(shù)后療效，故無(wú)法采用盲法。資料整理與分析1 .均衡性檢驗(yàn)（必需做），劃出均衡性檢驗(yàn)表。2.率的名稱(chēng)（有效率、病死率）與計(jì)算公式有效率=（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總病例數(shù)顯著性檢驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

10、，劃出療效結(jié)果比較表用秩轉(zhuǎn)換的非參數(shù)檢驗(yàn)進(jìn)行分析。療效實(shí)驗(yàn)組對(duì)照組痊愈顯效有效無(wú)效合計(jì)可能存在的偏倚及分析方法選擇偏倚 信息偏倚 混雜偏倚可行性（設(shè)備條件與經(jīng)費(fèi)） 實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組均為唐都醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)、外科的常見(jiàn)病例，兩種治療方 法均為本院開(kāi)展的常規(guī)治療。本實(shí)驗(yàn)需做的各種檢查設(shè)備唐都醫(yī)院均 有。病人的治療費(fèi)及檢查費(fèi)由患者自行解決，其他各種費(fèi)用向?qū)熒?請(qǐng)。注意事項(xiàng)控制偏倚的措施(前面尚未提到的防偏倚措施，如防混雜、沾染、失訪等)參考文獻(xiàn)Beleza P. Refractory epilepsy;a clinically oriented reviewj. Eur Neurol, 2009, 62：

11、65-71.Kwan P, Brodie MJ. Definition of refractory epilepsy:defining the indefinable J? Lancet-Neurol. 2010, 9:2729.張華高國(guó)棟姚慶和高旭.腦局部孤立離斷術(shù)治療難治性癲癇. 中華神經(jīng)外科學(xué)雜志，2006, 22 (3)： 147-150吳立文.難治性癲癇的診斷和治療.中華神經(jīng)科雜志，2 0 0 2 , 3 5 ( 1 ) : 5 5 5 7葉志青” 高 晶 周金和” 托毗酯治療難治性癲痼32例 分析中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志2 0 0 9年6月第1 2卷第1 1期： 72-73趙傳勝.抗癲癇新藥To pir