1、臨床試驗課題設(shè)計參考格式題目腦局部孤立離斷術(shù)治療難治性癲癇的療效評價單位及設(shè)計者靳俊功第四軍醫(yī)大學(xué)研究生院2011級碩士隊前言:目的意義難治性癲癇(refractory epilepsy , R E)約占癲癇患者總數(shù)的1/3。雖然迄今對RE定義尚未達(dá)成共識，但一般基 于治療學(xué)指標(biāo)認(rèn)為，凡是序貫或聯(lián)合應(yīng)用至少3種抗癲癇藥物(antiepileptie drugs , AE D s ),給予足夠或可耐受的劑量，觀察足夠長的療程，發(fā)作次數(shù)并未減少或有所增加者即為RE。癲 癇的外科治療主要是通過切除致癲癇灶、降低神經(jīng)元的興奮性和阻 斷癲癇的傳導(dǎo)和擴(kuò)散經(jīng)路來實現(xiàn)的，屬于后者的經(jīng)典術(shù)式包括月并月氐體 切開

2、術(shù)、軟膜下橫行纖維切斷術(shù)等。腦局部孤立離斷術(shù)就是在此基 礎(chǔ)上產(chǎn)生的一種創(chuàng)新性的方法，對某些頑固性癲癇可能是一種有益 的嘗試和探索。為進(jìn)一步證明腦局部孤立離斷術(shù)治療難治性癲癇的有 效性和安全性，故進(jìn)行此項研究。文獻(xiàn)回顧(國內(nèi)外研究現(xiàn)狀),癲癇外科治療難治性癲癇是最為重要的治療手段，約有4 0 %的難治性癲癇通過各種評估，具備手術(shù)適應(yīng)證。各種手術(shù)適應(yīng)證的 評估目的是明確腦功能區(qū)和癲癇灶(epilepotogenic zone) 的位置，事實上癲癇灶是一個抽象概念，癲癇外科所確定的區(qū)域應(yīng) 該是腦電圖為金標(biāo)準(zhǔn)所確定的癲癇發(fā)作起源區(qū)（seizure onset zone），臨床工作中，我們常將這一區(qū)域稱

3、為癲癇灶，但這兩個 區(qū)域并非完全一致。能夠找到十分局限的癲癇發(fā)作起源區(qū)，進(jìn)行局 部腦皮質(zhì)焦點切除術(shù)或多處軟膜下橫切術(shù)，手術(shù)創(chuàng)傷小，而且效果較 好。但對于癲癇發(fā)作源區(qū)面積較廣，手術(shù)切除困難較大，手術(shù)的創(chuàng)傷 較大，在這種情況下可采用離斷術(shù)來治療，可有效減少手術(shù)創(chuàng)傷。 目前國內(nèi)有文獻(xiàn)報道的只有第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院神經(jīng)外科開展了 此種手術(shù)。創(chuàng)新點是什么？腦局部孤立離斷術(shù)手術(shù)創(chuàng)傷小。有無臨床意義？學(xué)術(shù)水平與有無推廣價值如果本實驗證明腦局部孤立離斷術(shù)治療難治性癲癇療效較好，它 將具有很好的臨床應(yīng)用價值和一定的學(xué)術(shù)水平。研究對象研究對象選擇來源（什么時間，什么醫(yī)院，是連續(xù)病例，還是抽樣，門診，住院? 多中心

4、?）選取2012年3月以后第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院神經(jīng)外科行腦局部 孤立離斷術(shù)治療難治性癲癇的連續(xù)病例。診斷標(biāo)準(zhǔn)（納入病例的診斷標(biāo)準(zhǔn)）納入、排除標(biāo)準(zhǔn)入選標(biāo)準(zhǔn)：應(yīng)用適當(dāng)?shù)目拱d癇藥物正規(guī)治療且藥物濃度在有效 范圍內(nèi)；頻繁的癲癇發(fā)作每月至少4次以上；觀察2年以上癲 癇發(fā)作仍不能控制且影響患者生活質(zhì)量；除外顱內(nèi)占位及進(jìn)行性中 樞神經(jīng)系統(tǒng)疾患。C43排除標(biāo)準(zhǔn)有下列情況之一不能參加此項研究：（1 ）非癲癇發(fā)作 者如假性發(fā)作，或有可以治療的發(fā)作病因者（如代謝紊亂、中毒、活 動性感染、占位性病變）；（2）有進(jìn)行性或變性疾病者（如先天性代 謝異常、氨基酸代謝異常等）；（3）有急性病變者；（4）正在妊娠 或研究中可能

5、妊娠的婦女；（5）有腎結(jié)石者。7對照組的類型，對照的措施選取同期在第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科接受托毗酯治療的 難治性癲癇患者。對照組給予普通抗癲癇藥物加托毗酯治療。隨機(jī)化分組的方法樣本大小（依據(jù)，需哪些參數(shù)?怎樣估算?）樣本量計算采用優(yōu)劣性臨床試驗的樣本計算公式。假設(shè)本例預(yù)計 的病例退出率為10%, a取0.05、B取0.1查表可得到Ua （0. 05）=1.65 , UP （0.1） =1.28,藥物治療難治性癲癇的療效P。 為70%,腦局部孤立離斷術(shù)治療難治性癲癇的預(yù)計療效Pi為90% 代入公式P= (Px+Po) /2*100%= (9096+70%) /2*100%=80%N=(Ua

6、+UP)22P(l-P)/(P!-Po)2=(1. 65+1. 28) 2*2*0. 8 (1-0. 8) / (0. 9-0. 7) 2=69即每組需要69例，兩組共計138例，加上10%的退出病例（約14例）, 最后估計的實驗樣本量為152例，即每組約各需78例。治療方案與療效判定標(biāo)準(zhǔn)1 .治療方案，實施方法、安全措施與注意事項（治療方案的標(biāo)準(zhǔn)化及保證依從性的措施，防干擾與沾染的措施?資料怎樣收集?)治療組：手術(shù)方法：大腦局部皮質(zhì)孤立離斷術(shù)：對懷疑可能有 癲癇起源區(qū)的腦皮質(zhì)靠近腦葉端側(cè)的，經(jīng)各種術(shù)前評估無正常腦功 能，進(jìn)行灰質(zhì)和白質(zhì)的切斷，即使這一腦區(qū)失去與大腦其他腦區(qū)的 纖維聯(lián)系。對于額

7、葉離斷，通常在縱裂距額極79cm處橫斷額 葉前部與其他部位的聯(lián)系。對照組：治療方法：整個治療分4期。（1）回顧性基礎(chǔ)期：回 顧人組前4 wk發(fā)作次數(shù)及應(yīng)用抗癲癇藥物的情況。按發(fā)作類型分 別記錄發(fā)作次數(shù)，在開始用藥前7 d作第1次觀察記錄。（2）加 量期：成年病人開始用托毗酯2 5 mg /d,以后每周增加2 5 mg , 直 至2 0 Omg /d ,加量期共8wk ；在加量期4wk末、8wk末各觀察 記錄1次。（3）穩(wěn)定期：維持劑量2 0 Omg- d ,共1 2 wk,每4wk 觀察記錄各1次。（4）延長期：穩(wěn)定期后進(jìn)入延長期，服用托n比 酯劑量不變，并逐漸減少基礎(chǔ)抗癲癇藥，最終達(dá)到托毗酯

8、單藥治療效與副作用測量指標(biāo)、測量方法與療效判定標(biāo)準(zhǔn)治療前向病人及親屬介紹治療目的及方法取得其同意并簽字； 詳細(xì)記錄病史、發(fā)作類型、頻率次數(shù)及用藥史；作內(nèi)科及神經(jīng)系統(tǒng) 查體，測脈搏、呼吸、體重、血壓；作血、尿常規(guī)，肝、腎功 能，血糖，堿性磷酸酮檢查；作腦電圖、顱腦CT或MRI檢 查。治療組：對每位患者術(shù)后、術(shù)后1月、術(shù)后6個月、術(shù)后1年、 術(shù)后2年，各個時期手術(shù)恢復(fù)情況進(jìn)行門診隨訪，隨訪內(nèi)容包括病 史、發(fā)作類型、頻率次數(shù)及用藥史；作內(nèi)科及神經(jīng)系統(tǒng)查體，測 脈搏、呼吸、體重、血壓；作血、尿常規(guī)，肝、腎功能，血 糖，堿性磷酸酶檢查；作腦電圖、顱腦CT或MRI檢查。對照組：用藥期間每4 wk復(fù)查1次上

9、述指標(biāo)(CT, MRI 除外)。如出現(xiàn)不良反應(yīng)則寫明日期、癥狀、體征、持續(xù)時間、 處理及結(jié)果。若中途停藥則注明原因：包括無效、發(fā)作增加、不良 反應(yīng)、病人要求、其他等。療效判定：根據(jù)發(fā)作次數(shù)減少的百分率進(jìn)行療效判定，由醫(yī) 生、病人及家屬全面評價。共分4個級別：(1)痊愈1OO% 發(fā)作消失。(2)顯效 發(fā)作減少75%o(3)有 效發(fā)作 減少 5 0%V75%。(4)無效發(fā)作5O%o1=由于本實驗為觀察手術(shù)后療效，故無法采用盲法。資料整理與分析1 .均衡性檢驗（必需做），劃出均衡性檢驗表。2.率的名稱（有效率、病死率）與計算公式有效率=（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總病例數(shù)顯著性檢驗的統(tǒng)計學(xué)方法

10、，劃出療效結(jié)果比較表用秩轉(zhuǎn)換的非參數(shù)檢驗進(jìn)行分析。療效實驗組對照組痊愈顯效有效無效合計可能存在的偏倚及分析方法選擇偏倚 信息偏倚 混雜偏倚可行性（設(shè)備條件與經(jīng)費） 實驗組和對照組均為唐都醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)、外科的常見病例，兩種治療方 法均為本院開展的常規(guī)治療。本實驗需做的各種檢查設(shè)備唐都醫(yī)院均 有。病人的治療費及檢查費由患者自行解決，其他各種費用向?qū)熒?請。注意事項控制偏倚的措施(前面尚未提到的防偏倚措施，如防混雜、沾染、失訪等)參考文獻(xiàn)Beleza P. Refractory epilepsy;a clinically oriented reviewj. Eur Neurol, 2009, 62：

11、65-71.Kwan P, Brodie MJ. Definition of refractory epilepsy:defining the indefinable J? Lancet-Neurol. 2010, 9:2729.張華高國棟姚慶和高旭.腦局部孤立離斷術(shù)治療難治性癲癇. 中華神經(jīng)外科學(xué)雜志，2006, 22 (3)： 147-150吳立文.難治性癲癇的診斷和治療.中華神經(jīng)科雜志，2 0 0 2 , 3 5 ( 1 ) : 5 5 5 7葉志青” 高 晶 周金和” 托毗酯治療難治性癲痼32例 分析中國實用神經(jīng)疾病雜志2 0 0 9年6月第1 2卷第1 1期： 72-73趙傳勝.抗癲癇新藥To pir