1、肺癌靶向(Xiang)治療的病例分享第一頁，共五十六頁。 概(Gai) 況人的一生中患惡性腫瘤幾(Ji)率為22% 2014中國腫瘤登記年報肺癌5年生存率16.1%第二頁，共五十六頁。含鉑的兩藥聯(lián)(Lian)合化療方案TP方(Fang)案紫杉醇+順鉑DP方案多西紫杉醇+順鉑GP方案吉西他濱+順鉑NP方案長春瑞濱+順鉑AP方案培美曲塞+順鉑EP方案依托泊苷+順鉑IP方案依立替康+順鉑第三頁，共五十六頁?；?Hua)療療效已達(dá)到瓶頸 反應(yīng)(Ying)率20%第四頁，共五十六頁。肺癌從單(Dan)病種組織分型分子分型Histology-based subtypingMolecular-based s

2、ubtyping病理分期指導(dǎo)下的放/化療 驅(qū)動基因指導(dǎo)下的靶向治療Li T, et al. J Clin Oncol. 2013 Mar 10;31(8):1039-49.第五頁，共五十六頁。EGFR突變的(De)發(fā)現(xiàn)和驗證開啟了晚期NSCLC精準(zhǔn)治療的時代分水嶺20012004200520162008非選擇人群以O(shè)S為終點臨床試驗：巨大人群，靶向治療獲益不明顯IDEAL1&21-2ISEL3BR214INTEREST5INTACT1&26-7TALENT8TRIBUTE9SATURN10IPASS全球首個優(yōu)勢人群靶向治療研究11以突變選擇人群以PFS為終點, 臨床試驗：相對較小的人群，靶向治

3、療獲益明顯NEJ00212WJOG340513OPTIMAL14EURTAC15ENSURE16LUX-Lung317Lux-Lung618CONVINCE19未來 從臨床選擇走向精準(zhǔn)治療第六頁，共五十六頁。肺癌臨床(Chuang)治療策略的變革2005200920152005年之(Zhi)前化 療2005-2009化療 + 靶向治療2009-2015靶向治療 + 化療2015年之后靶向治療 + 化療 +免疫治療等第七頁，共五十六頁。精準(zhǔn)(Zhun)醫(yī)學(xué) Precision Medicine 今晚,我提出 “精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”計劃，希望使我們更接近治愈癌癥和糖尿(Niao)病等疾病,使我們所有人獲得個

4、體基因信息，從而保護(hù)自己和家人的健康。 -貝拉克侯賽因奧巴馬 2015.01.30 第八頁，共五十六頁。病例(Li)一第九頁，共五十六頁?；颊哧恱x，女，73歲，已婚，退休，因“咳嗽、氣促1月”于2012年6月6日入院?；颊?月前無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽，咳少量白粘痰，無咯血，無胸痛，無發(fā)熱，無盜汗、消瘦，伴活動后氣促，癥狀進(jìn)行性發(fā)展，外院胸片懷疑左肺占位，為進(jìn)一步診治收入院。既往體健，否認(rèn)吸煙史月經(jīng)婚育史、家族史無特殊PS評分3分查體：SpO2 94%（吸氧2L/min）淺表淋巴結(jié)未觸及，左肺叩診濁音，左肺呼吸音明顯減(Jian)弱。病歷摘(Zhai)要第十頁，共五十六頁。胸(Xiong)部增強C

5、T（2012-6-7）左肺尖周圍型肺癌、伴雙肺內(nèi)、左胸(Xiong)膜多發(fā)轉(zhuǎn)移，左側(cè)胸(Xiong)腔積液，縱隔內(nèi)多個小淋巴結(jié)影，第十一頁，共五十六頁。電子(Zi)支氣管鏡（2012-6-11）左固有(You)上葉支氣管狹窄 病理：少量異型腺樣上皮細(xì)胞第十二頁，共五十六頁。左側(cè)胸水(Shui)病理胸水沉渣切片見腺癌細(xì)胞團(tuán)。免疫組化：Napsin+，TTF-1+，CK7+，CEA+，CK20-，MC-,符合(He)腺癌細(xì)胞考慮（肺來源）第十三頁，共五十六頁。診(Zhen) 斷左(Zuo)上肺腺癌IV期左側(cè)癌性胸腔積液第十四頁，共五十六頁。NO MEAT NO TREAT !第十五頁，共五十六頁。

6、下一(Yi)步治療？患者肺癌IV期，無法手術(shù)(Shu)治療患者PS評分3分，無法耐受化療基因檢測（EGFR、ALK），患者及家屬拒絕患者亞洲女性，不吸煙，腺癌建議試用靶向藥物患者自行選擇印度版 吉非替尼第十六頁，共五十六頁。分子靶(Ba)向藥物效果？1. Schiller JH, et al. N Engl J Med 2002; 346:92-98. 2. Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol 2008; 26:3543-3551.3. Yang CH, et al. Presented at 2010 ESMO. 4. Inoue A, et al. 201

7、1 ASCO Abstract 7519.5. Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol 2009; DOI:10.1016/s1470-2045(09)70364-X.ECOG1594含鉑兩藥化療未經(jīng)選擇患者(N=1207)1JMDB順鉑/培美曲塞非鱗癌患者(N=618)2IPASS卡鉑/紫杉醇腺癌、不/少吸煙患者(N=608)3NEJ002易瑞沙EGFR基因敏感突變患者(N=114)4WJTOG3405易瑞沙EGFR基因敏感突變患者(N=86)5中位生存期 (月)8.011.817.427.730.905101520253035未經(jīng)選擇人群臨床特征選擇人群基因靶點選

8、擇人群第十七頁，共五十六頁。復(fù)查胸部(Bu)增強CT（2012-9-5）治療(Liao)前治療3月后第十八頁，共五十六頁。復(fù)查胸部(Bu)增強CT（2012-9-5）治(Zhi)療前治療3月后第十九頁，共五十六頁。隨(Sui) 訪堅持門診隨訪定期復(fù)查胸部CT肺部病灶大致同前連續(xù)服用3年后(Hou)，2015年6月出現(xiàn)全身皮疹，無法耐受，自行該為隔天服用吉非替尼2015至2017年沒有來醫(yī)院定期復(fù)診第二十頁，共五十六頁。胸部(Bu)增強CT（2017-8-23）第二十一頁，共五十六頁。胸部增(Zeng)強CT（2017-8-23）雙肺腫塊較前明顯增多(Duo)、增大第二十二頁，共五十六頁。下一步

9、怎么(Me)辦？病灶明顯進(jìn)展，靶向藥物耐藥？ 病理類型改變？PS評分3-4分，無法(Fa)耐受化療穿刺活檢，基因檢測？液體活檢？姑息治療以上患者及家屬拒絕第二十三頁，共五十六頁。下一步(Bu)怎么辦？病灶明顯進(jìn)展，靶向藥物耐藥？ 病理類型改變？PS評分3-4分，無法耐受化療穿刺活檢，基因檢測？液(Ye)體活檢？姑息治療以上患者及家屬拒絕選擇嘗試最新的奧希替尼治療第二十四頁，共五十六頁。復(fù)查胸部(Bu)增強CT（2017-9-29）治療(Liao)前治療1月后第二十五頁，共五十六頁。復(fù)(Fu)查胸部增強CT（2017-9-29）治療(Liao)前治療1月后雙肺病灶較前減少縮小第二十六頁，共五十六

10、頁。復(fù)查胸部(Bu)增強CT（2017-11-20）治療(Liao)前治療3月后第二十七頁，共五十六頁。復(fù)查胸(Xiong)部增強CT（2017-11-20）治(Zhi)療前治療3月后雙肺病灶較前減少縮小第二十八頁，共五十六頁。啟(Qi) 示肺癌精準(zhǔn)治療進(jìn)入2.0時代，TKI成為M+患者全程管理中不可或缺的部分EGFR-TKI已經(jīng)成為晚(Wan)期非小細(xì)胞肺癌一線治療奧希替尼有望成為新時代EGFR M+患者一線新標(biāo)準(zhǔn)第二十九頁，共五十六頁。肺癌(Ai)精準(zhǔn)治療2.0時代基于分子分型的肺癌全程管理陰性陽性EGFR 突變 NSCLC一代 (吉非替尼 / 厄洛替尼) 或二代 (阿法替尼) 或三代TK

11、I？鉑類雙藥培美曲塞首選外顯子 20 突變外顯子18, 19 或 21激活突變T790M 檢測 b臨床和/或放射學(xué)進(jìn)展 a三代 EGFR TKI(奧希替尼)遵循化療治療路徑陽性陰性多西他賽考慮PD-L1 檢測PD-1 抑制劑 (nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab)或臨床試驗 c臨床試驗 c或PD-1 抑制劑 (nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab)臨床和/或放射學(xué)進(jìn)展臨床和/或放射學(xué)進(jìn)展 aa如果發(fā)生寡進(jìn)展(例如孤立的腦轉(zhuǎn)移)，則考慮局部治療和繼續(xù)酪氨酸激酶抑制劑。b目前需要再次活檢。如果可能的話，推薦對不斷增長

12、的病變進(jìn)行活檢?？稍诮M織學(xué)或細(xì)胞學(xué)細(xì)胞塊上進(jìn)行檢測。如果臨床可行的話，血漿游離DNA檢測可考慮作為替代。c如果可行的話，在所有治療步驟首選臨床試驗。Cabanero M, et al. Curr Oncol. 2017 Apr;24(2):111-119. 第三十頁，共五十六頁。未來EGFR M+患(Huan)者一線該如何選擇？第三十一頁，共五十六頁。病(Bing)例二第三十二頁，共五十六頁?；颊呶蘹x，男，74歲，已婚，因“反復(fù)咳嗽、氣促10多年，加重1月”于2018年4月23日入院?？人浴⒖赛S粘痰、活動后氣促為主，無發(fā)熱、盜汗、消瘦，無咯血，無胸痛既往有慢阻肺、支擴10年。長期吸煙30年，

13、每天1包婚育史、家族史無特殊PS評分2-3分查體：SpO2 95%（吸氧2L/min）淺(Qian)表淋巴結(jié)未觸及，桶狀胸，左肺可聞及干濕性啰音。病歷(Li)摘要第三十三頁，共五十六頁。胸(Xiong)部CT（2018-5-1）第三十四頁，共五十六頁。胸(Xiong)部CT（2018-5-1）左肺上葉舌段中央型肺癌并阻塞性炎癥，縱隔及左肺門多發(fā)(Fa)稍大淋巴結(jié)。 第三十五頁，共五十六頁。電子(Zi)支氣管鏡活檢左肺下舌段支氣管腫物完(Wan)全堵塞管腔病理考慮鱗癌第三十六頁，共五十六頁。電子支氣(Qi)管鏡TBNA4R淋巴結(jié)病理診斷(Duan)鱗癌PAP染色第三十七頁，共五十六頁。診(Zhe

14、n) 斷左上肺中(Zhong)央型肺癌（鱗癌）IIIb期（T3N3M0）第三十八頁，共五十六頁。EGFR突變(Bian)的優(yōu)勢人群腺癌患者EGFR突變率50%不(Bu)吸煙腺癌EGFR突變率6070%鱗癌患者EGFR突變率10%第三十九頁，共五十六頁。下一步治(Zhi)療？患者肺癌IIIb期，無法手術(shù)治療患者PS評分2-3分，難以耐受化療，家屬不同意基因檢測陽(Yang)性率低（EGFR、ALK），患者及家屬不同意第四十頁，共五十六頁。中(Zhong)國肺鱗癌患者的基因變異概況最(Zui)為常見的是FGFR1擴增、EGFR擴增、 PI3KCA突變等Shi Y, et al. J Thorac

15、Oncol. 2015;10(9Suppl 2): Abstract MINI13.04.對157例中國肺鱗癌患者采用二代測序的方法第四十一頁，共五十六頁。緩解率中位PFS中位OSCheckMate 017（鱗癌2線患者）nivolumab20%3.5月9.2月多西他賽9%2.8月6.0月REVEL(NSCLC 2線)ramucirumab +多西他賽（鱗癌亞組）27%4.2月9.5月 多西他賽（鱗癌亞組）11%2.7月8.2月LUX-Lung 8厄洛替尼3%1.9月6.8月阿法替尼6%2.7月7.9月Spigel et al, ASCO 2015Maurice Perol, et al. 2

16、014 ASCO Abstract LBA 8006.Soria et al, ASCO 20153期肺(Fei)鱗癌臨床研究藥物療效比較EGFR-TKI并不是非選擇肺鱗(Lin)癌的合適藥物第四十二頁，共五十六頁。2016 V4 NCCN指南不再推薦TKI用于晚期EGFR肺鱗癌二(Er)線治療第四十三頁，共五十六頁。肺鱗癌新靶點的研究(Jiu)結(jié)果無驚喜FGFR1擴增者AZD4547、Dovitinib: 療效欠佳而提前終止FP1039/GSK3052230：目前數(shù)據(jù)有限PI3K改變者BKM120、Pictilisib的II期 :陰性PDGFR抑制劑：Motesanib 的III期：毒性太大

17、DDR2突變者 入組慢而終止S768R激酶(Mei)結(jié)構(gòu)域突變尤其少見 PARP抑制劑：iniparib的III期：未達(dá)到主要研究終點而提前終止IGF-IR抑制劑：figitumumab的III期：療效差且毒性大而提前終止Shi Y, et al. J Thorac Oncol. 2015;10(9Suppl 2): Abstract MINI13.04第四十四頁，共五十六頁?？寡苌芍委煼西[(Lin)癌患者第四十五頁，共五十六頁。腫瘤通過分泌VEGF，激活VEGFR通路，促進(jìn)血管新生，為腫瘤提供供給抑制VEGFR通路能(Neng)夠破壞血管新生，截斷供給，餓死腫瘤細(xì)胞抗腫瘤血管新生是(Sh

18、i)治療腫瘤的重要方法第四十六頁，共五十六頁。REVEL：雷莫蘆單抗(Kang)聯(lián)合多西他賽二線治療NSCLCRamucizumab: 是一種人源化的IgG1單(Dan)克隆抗體，特異性結(jié)合于VEGFR-2胞外段Ramucirumab 10mg/kg+多西他賽75mg/m2,q3wN=628治療直至疾病進(jìn)展或毒性不可耐受安慰劑+多西他賽 75mg/m2, q3wN=625N=1253病理學(xué)證實的IV期NSCLC一線鉑類基礎(chǔ)化療+/-維持治療后ECOG PS 0/1允許既往接受過貝伐珠單抗治療R1:1Garon E B, et al. The Lancet, 2014, 384(9944): 6

19、65-673.第四十七頁，共五十六頁。REVEL研究:鱗癌亞組(Zu)分析PFSOS獲批轉(zhuǎn)移性NSCLC二線治療適應(yīng)癥Garon E B, et al. The Lancet, 2014, 384(9944): 665-673.第四十八頁，共五十六頁。肺癌抗血管生成藥物研究現(xiàn)(Xian)狀研究藥物開發(fā)公司適應(yīng)癥研究階段治療方案NCT編號侖伐替尼衛(wèi)材非鱗非小細(xì)胞肺癌II期結(jié)束入組，結(jié)果尚未公布單藥，三線及以上NCT01529112卡博替尼阿斯利康非小細(xì)胞肺癌II期結(jié)束入組，尚在隨訪聯(lián)合厄洛替尼，二線及以上NCT01708954AZD4547阿斯利康晚期非小細(xì)胞肺癌II期正在進(jìn)行聯(lián)合多西他賽，二線NCT01824901Dovitinib諾華非小細(xì)胞肺癌II期已完成單藥NCT01676714雷莫蘆單抗禮來非小細(xì)胞肺癌，EGFR突變型III期進(jìn)行中聯(lián)合厄洛替尼，一線NCT02411448雷莫蘆單抗禮來非小細(xì)胞肺癌III期進(jìn)行中聯(lián)合PembrolizumabNCT02443324貝伐珠單抗羅氏非小細(xì)胞肺癌III期結(jié)束入組，尚在隨訪卡鉑/紫杉