1、妊娠期合并呼吸系統(tǒng)常見(jiàn)疾病的用藥選擇 楊 勇 四川省人民醫(yī)院藥劑科臨床藥學(xué)室 02887393405；email： 背景知識(shí)復(fù)習(xí) 藥物對(duì)妊娠的影響1.受精后1周著床，2周形成胚泡： 這一階段是“全”或“無(wú)”的影響，即自然流產(chǎn)或無(wú)影響。2.受精后3-8周是大多數(shù)器官分化，發(fā)育，形成的階段，最容易受藥物影響，發(fā)生嚴(yán)重畸形。3.受精8周(孕10周)以后至14周(孕16周)仍有一些結(jié)構(gòu)和器官尚未完全形成，用藥后也可能會(huì)造成某些畸形（腭和生殖器）。4.孕16周以后藥物對(duì)胎兒的影響主要是表現(xiàn)為功能異?；虺錾笊孢m應(yīng)不良。 內(nèi)容1、FDA分類(lèi)2、妊娠期合并細(xì)菌性肺炎3、妊娠期合并結(jié)核4、妊娠期合并哮喘5、

2、妊娠期合并感冒6、討論、總結(jié) 1、FDA分類(lèi)A. 在孕婦中研究證實(shí)無(wú)危險(xiǎn)性 B. 動(dòng)物中研究無(wú)危險(xiǎn)性，但人類(lèi)研究資料不充分，或?qū)?dòng)物有毒性，但人類(lèi)研究無(wú)危險(xiǎn)性 1、FDA分類(lèi)C. 動(dòng)物研究顯示毒性，人體研究資料不充分，但用藥時(shí)可能患者的受益大于危險(xiǎn)性 D. 已證實(shí)對(duì)人類(lèi)有危險(xiǎn)性，但仍可能受益多 X. 對(duì)人類(lèi)致畸，危險(xiǎn)性大于受益 2、妊娠期合并細(xì)菌性肺炎FDA分類(lèi)抗微生物藥A. B.青霉素類(lèi)頭孢菌素類(lèi)青霉素類(lèi)內(nèi)酰胺酶抑制劑氨曲南美羅培南厄他培南紅霉素阿奇霉素克林霉素磷霉素兩性霉素B特比萘芬利福布丁乙胺丁醇甲硝唑呋喃妥因C. 亞胺培南/西司他丁氯霉素克拉霉素萬(wàn)古霉素氟康唑伊曲康唑酮康唑氟胞嘧啶磺胺

3、藥/甲氧芐啶氟喹諾酮類(lèi)利奈唑胺乙胺嘧啶利福平異煙肼吡嗪酰胺D.氨基糖苷類(lèi) 四環(huán)素類(lèi)X.奎寧 乙硫異煙胺 利巴韋林 特別提示： （1）妊娠期感染時(shí)用藥可參考表中分類(lèi)，以及用藥后患 者的受益程度及可能的風(fēng)險(xiǎn)，充分權(quán)衡后決定。A類(lèi)：妊娠期患者可安全使用；B類(lèi)：有明確指征時(shí)慎用；C類(lèi)：在確有應(yīng)用指征時(shí)，充分權(quán)衡利弊決定是否選用；D類(lèi)：避免應(yīng)用，但在確有應(yīng)用指征、且患者受益大于可能的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)嚴(yán)密觀察下慎用；X類(lèi)：禁用。（2） 妊娠期患者接受氨基糖苷類(lèi)、萬(wàn)古霉素、去甲萬(wàn)古霉素、氯霉素、磺胺藥、氟胞嘧啶時(shí)必須進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，據(jù)以調(diào)整給藥方案。注：參考抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則 哺乳期患者抗菌藥物的應(yīng)用藥物可自

4、乳汁分泌，無(wú)論乳汁中藥物濃度如何，均存在對(duì)乳兒潛在的影響，并可能出現(xiàn)不良反應(yīng)哺乳期應(yīng)用任何抗菌藥物時(shí)，均宜暫停哺乳乳汁中含量較高喹諾酮、四環(huán)素類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、氯霉素、磺胺、甲氧芐啶、甲硝唑、異菸肼、乳汁含量較低青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)、氨基糖苷類(lèi)可待因（CYP 2D6 UM metabolized ） 3、妊娠期合并結(jié)核孕婦患有結(jié)核時(shí)(主要是肺結(jié)核),合理的治療不但對(duì)胎兒無(wú)害,且能防止胎兒受母體疾病的影響。孕婦在妊娠中后期確診患結(jié)核病后,應(yīng)當(dāng)積極治療,不應(yīng)認(rèn)為藥物對(duì)胎兒有影響而停藥,使結(jié)核病情得不到控制而擴(kuò)展。妊娠早期發(fā)現(xiàn)結(jié)核,可行人工流產(chǎn)術(shù);妊娠中、晚期發(fā)現(xiàn)結(jié)核病,引產(chǎn)并不比積極抗結(jié)核治療,直至

5、足月分娩者預(yù)后好。中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志2008年6月第24卷第6期3、妊娠期合并結(jié)核妊娠期抗結(jié)核治療應(yīng)持更加積極的態(tài)度,治療的方法與非妊娠期相同。晚期妊娠合并結(jié)核,可在病情允許情況下,嚴(yán)密觀察,產(chǎn)后立即予以抗結(jié)核治療,并停止母乳喂養(yǎng)。少數(shù)患者分娩后易造成血行播散性結(jié)核病,因而分娩后應(yīng)加強(qiáng)抗結(jié)核治療。 妊娠期結(jié)核的藥物選擇用藥原則根據(jù)藥敏實(shí)驗(yàn)選用藥物,應(yīng)當(dāng)遵循的原則是既要有效,又要注意孕婦和胎兒的安全,避免給胎兒造成不利的影響。 迄今已明確肯定與胎兒畸形無(wú)關(guān)的抗結(jié)核藥有異煙肼、乙胺丁醇。異煙肼配伍乙胺丁醇抗結(jié)核治療,療程通常為612個(gè)月（胎兒血藥濃度約為母親血藥濃度的30%）禁用的藥物(1)利

6、福霉素類(lèi)(3個(gè)月以內(nèi)孕婦禁用 )(2)異煙胺類(lèi)(3)氟喹諾酮類(lèi)(4)氨基糖甙類(lèi)(5) 對(duì)氨水楊酸(6)垂體后葉素 1 LaiblVR, Sheffield JS. Tuberculosis in p regnancy J . Clin Per2inatol, 2005, 32 (3) : 739747 2 謝惠安,陰國(guó)太,林善梓,等. 現(xiàn)代結(jié)核病學(xué)M . 9版. 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2000 : 461462 3 Efferen LS. Tuberculosis and p regnancy J . Curr Op in PulmMed, 2007, 13 (3) : 205211 4

7、Miller KS,Miller JM. Tuberculosis in pregnancy: interactions, di2agnosis, and management J . Clin Obstet Gynecol, 1996 , 32(3) : 132139 5 Starke JR. Tuberculosis, an old disease but a new threat to the2mother , fetus , and neonate J . Clin Perinatol , 1997 , 24(1) : 107127 6 Riley L. Pneumonia and t

8、uberculosis in pregnancy J . InfectDis Clin North Am , 1997 , 11 (1) : 119133 7 Kothari A, Mahadevan N, Girling J. Tuberculosis and pregnancyresults of a study in a high prevalence area in London J . Eur JObstet Gynecol Rep rod Biol, 2006, 126 (1) : 4855 4、妊娠期合并哮喘主要參考：美國(guó)哮喘教育和預(yù)防項(xiàng)目(NAEPP) 在J Allergy C

9、lin Immunol (2005, 115 34) 公布的妊娠期間哮喘治療指南和February 7, 2008 The American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) ： Guidelines Issued for Management of Asthma During Pregnancy 概述 哮喘是妊娠期婦女較常見(jiàn)的合并癥。妊娠期合并哮喘的發(fā)生率約為1%，出現(xiàn)哮喘持續(xù)狀態(tài)約占0.2%。全球通行的妊娠期哮喘的治療原則如下： 正確評(píng)價(jià)產(chǎn)婦和胎兒的臨床狀況。 避免接觸誘發(fā)因素。 藥物治療。 健康教育。 心理支持。妊娠期應(yīng)用

10、藥物控制哮喘是十分必要的，在考慮妊娠期用藥可能對(duì)胎兒產(chǎn)生危害的同時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮哮喘本身對(duì)胎兒生長(zhǎng)發(fā)育有著更為不利的影響。Liccardi G, Cazzola M. General strategy for the management of bronchial asthma in pregnancy J. Respir Med. 2003; 97(7):778-89. Namazy JA, Schatz M. Treatment of asthma during pregnancy and perinatal outcomes J, Curr Opin Allergy Clin Immunol

11、. 2005, 5(3):229-33 妊娠對(duì)哮喘發(fā)作的影響 目前認(rèn)為,懷孕對(duì)哮喘的影響主要包括兩個(gè)方面: 機(jī)械性因素的影響: 懷孕后內(nèi)分泌系統(tǒng)變化的影響 孕激素、雌激素 ;黃體酮 ;列腺素F2a 哮喘對(duì)妊娠的影響輕微的以及控制良好的妊娠合并哮喘可以得到好的妊娠結(jié)局嚴(yán)重的以及控制不好的妊娠可以導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥。比如，剖宮產(chǎn)、先兆子癇、生長(zhǎng)發(fā)育延遲、早產(chǎn)、產(chǎn)后出血以及其他圍產(chǎn)期并發(fā)癥，并且可以增加母親的發(fā)病率和死亡率。 治療原則 藥物治療的首要目的是使患者保持無(wú)癥狀，并使患者在整個(gè)妊娠期保持正常的肺功能 懷孕期間哮喘發(fā)作加劇比不服用哮喘藥物后果更嚴(yán)重。 臨床上對(duì)于哮喘的評(píng)價(jià)包括主觀評(píng)價(jià)和肺功能的

12、評(píng)價(jià)。 懷孕期間治療哮喘的主要目標(biāo)是避免胎兒缺氧。 治療原則階段治療的方法是根據(jù)哮喘的嚴(yán)重程度的增加治療藥物的劑量。 孕期的持續(xù)哮喘發(fā)作，一線治療方法是吸入皮質(zhì)激素。布地奈德是首選的吸入型皮質(zhì)激素。吸入沙丁胺醇是緩解治療的方法。 治療原則 減少藥物使用利于母親健康，這就必須控制吸煙和接觸過(guò)敏源。 如果孕婦對(duì)注射無(wú)副反應(yīng)，并且臨床確實(shí)有效，就應(yīng)向哮喘孕婦推薦持續(xù)的維持劑量或者接近于維持劑量的免疫療法。 只有大劑量的哮喘藥物才進(jìn)入乳汁，因此哺乳時(shí)，使用強(qiáng)的松，氨茶堿，吸入性的皮質(zhì)激素，2受體激動(dòng)劑，以及色甘酸鈉都是允許的。 具體用藥腎上腺糖皮質(zhì)激素 潑尼松 FDA劃分為C類(lèi)，是目前臨床上應(yīng)用最廣泛

13、的激素制劑。由于胎盤(pán)內(nèi)存在11-脫氫酶，大部分潑尼松在胎盤(pán)內(nèi)被滅活，對(duì)胎兒少有影響。孕期每日服用潑尼松等于或小于10mg，是一個(gè)較為通用的安全劑量。 地塞米松 FDA劃分為C類(lèi)，目前尚無(wú)關(guān)于應(yīng)用地塞米松致胎兒畸形的報(bào)道。因?yàn)?1-脫氫酶對(duì)地塞米松的滅活作用很弱，故地塞米松被廣泛應(yīng)用于孕周不足34周的早產(chǎn)兒，有明顯的促胎肺成熟的作用。 倍氯米松 FDA劃分為C類(lèi)。本品為鹵化皮質(zhì)激素，經(jīng)霧化吸入或鼻腔內(nèi)噴霧用于治療慢性支氣管哮喘和各類(lèi)鼻炎。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)本品有致畸作用。但在人類(lèi)，并未觀察到對(duì)胎兒有致畸作用。 曲安奈德 FDA劃分為C類(lèi)。曲安奈德是人工合成的皮質(zhì)類(lèi)固醇，具有強(qiáng)力的抗炎作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)

14、，小鼠和大鼠應(yīng)用曲安奈德可引起胎仔腭裂。 對(duì)靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物則可發(fā)現(xiàn)胎仔中樞神經(jīng)系統(tǒng)的畸形和宮內(nèi)發(fā)育遲緩。妊娠期婦女應(yīng)用曲安奈德對(duì)胎兒安全性的資料很不充分。個(gè)案報(bào)道可致胎兒嚴(yán)重對(duì)稱(chēng)性宮內(nèi)發(fā)育遲緩，長(zhǎng)期應(yīng)用曲安奈德的不良反應(yīng)較多，故宜慎用。 布地奈德 布地奈德是目前FDA批準(zhǔn)的唯一一個(gè)B級(jí)的吸入型皮質(zhì)激素 吸入劑、噴霧劑、聯(lián)合制劑 （普米克都保） （信必可） 目前尚無(wú)確切證據(jù)表明早期使用激素對(duì)胎兒有致畸作用。但孕婦不宜長(zhǎng)期、大劑量應(yīng)用激素，否則可導(dǎo)致過(guò)期妊娠、宮內(nèi)發(fā)育遲緩，甚至宮內(nèi)死胎，還可增加母嬰感染的機(jī)會(huì)。各種糖皮質(zhì)激素特點(diǎn)匯總（醫(yī)學(xué)論壇報(bào)20080828） 藥物等效劑量(mg)相當(dāng)抗炎作用受體親

15、和力與白蛋白的親和力血漿半衰期分生物半衰期小時(shí)HPA抑制時(shí)間天鹽皮質(zhì)激素作用對(duì)糖代謝影響對(duì)蛋白質(zhì)代謝影響對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)影響氫化可的松 20 1.0100100 908121.251.502+潑尼龍 5 4.05686018361.251.501+潑尼松龍 5 4.0220 61 20018361.251.501+甲強(qiáng)龍 4 5.01190 74 18018361.251.500+曲安西龍 4 5.0190 30012362.250+倍他米松 0.75 25540100 20036723.250+地塞米松 0.75 25710 100 30036722.750+ 腎上腺素受體激動(dòng)劑 選擇性作用于2受

16、體，具有直接擴(kuò)張支氣管平滑肌，增加纖毛運(yùn)動(dòng)，降低血管通透性，抑制肥大細(xì)胞及嗜堿性細(xì)胞釋放過(guò)敏性介質(zhì)的作用，為治療支氣管哮喘急性發(fā)作的一線藥物。 短效2受體激動(dòng)劑適用于所有類(lèi)型的孕期哮喘。給藥途徑包括吸入、口服。常用藥物為沙丁胺醇、特布他林等。 沙丁胺醇 FDA劃分為C類(lèi)。主要用于治療支氣管哮喘，在產(chǎn)科臨床更多用于治療早產(chǎn)。 沙丁胺醇能通過(guò)胎盤(pán)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明：小鼠應(yīng)用本品，胎仔腭裂的發(fā)生率增高，與劑量成正相關(guān)。孕婦應(yīng)用本品可引起母嬰發(fā)生心動(dòng)過(guò)速，以及出現(xiàn)一過(guò)性高血糖。 由于沙丁胺醇可抑制子宮收縮，誘發(fā)產(chǎn)后出血，故分娩時(shí)應(yīng)避免使用。 特布他林 FDA劃分為C類(lèi)。本品最早用于治療哮喘，現(xiàn)亦用治療早產(chǎn)

17、。特布他林能迅速通過(guò)胎盤(pán)，臍血中的藥物濃度平均為母血中的36%。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和早期孕婦使用均未發(fā)現(xiàn)本品有致畸作用。 口服制劑劑量較大，可能引起孕婦心動(dòng)過(guò)速、產(chǎn)后出血等。但以吸入方式治療用藥劑量少，直接作用于呼吸道，全身的不良反應(yīng)較少。 茶堿類(lèi)藥物 適度舒張支氣管，并能改善膈肌功能，預(yù)防呼吸肌疲勞，以及改善支氣管纖毛運(yùn)動(dòng)。臨床常用的藥物有茶堿、氨茶堿和二羥丙茶堿。但療效不如腎上腺能激動(dòng)劑及激素吸入的效果理想?？伤敖o藥，有助于減少夜間哮喘的發(fā)作。 氨茶堿 FDA 劃分為C類(lèi)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，孕鼠大劑量靜脈注射本品可引起胎仔爪趾畸形，但一般認(rèn)為在治療劑量范圍內(nèi)不會(huì)導(dǎo)致胎兒發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。 劑量過(guò)大，在

18、分娩前6小時(shí)內(nèi)應(yīng)用本品可引起新生兒煩躁不安和心動(dòng)過(guò)速，嚴(yán)重者可發(fā)生嘔吐及角弓反張。分娩期靜脈注射本品可引起子宮收縮乏力，應(yīng)予注意。 多索茶堿 FDA 劃分為C類(lèi)。其作用和用途與氨茶堿相似，可供口服、肌內(nèi)注射和靜脈注射。據(jù)國(guó)外監(jiān)測(cè)資料，孕婦早期應(yīng)用本品，結(jié)果顯示其新生兒心血管畸形的發(fā)生率稍高，不排除與母親所患疾病相關(guān)。 妊娠期婦女慎用,哺乳期婦女禁用（安賽瑪 說(shuō)明書(shū)）。 色苷酸鈉 是一種非皮質(zhì)激素類(lèi)抗炎制劑，F(xiàn)DA 劃分為B類(lèi)。它不能直接舒張支氣管平滑肌，但對(duì)接觸各種變應(yīng)原引起的即發(fā)和遲發(fā)性哮喘反應(yīng)，皆有抑制作用。 其主要機(jī)制可能是抑制肥大細(xì)胞釋放介質(zhì)，一般用于慢性哮喘患者。 在分娩前或接觸過(guò)敏

19、原前作為預(yù)防哮喘發(fā)作效果較好。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)本品有致畸作用，孕婦應(yīng)用本品對(duì)胎兒亦安全。 M膽堿受體拮抗劑 M膽堿受體拮抗劑可抑制因理化因子激惹氣道膽堿能神經(jīng)末梢而引起的哮喘發(fā)作，也適用于因精神緊張、分娩勞累激惹迷走神經(jīng)而引起的哮喘發(fā)作。常用制劑為阿托品或異丙托溴銨的氣霧劑。 阿托品 FDA 劃分為C類(lèi)，產(chǎn)科臨床主要用于手術(shù)的麻醉前給藥和對(duì)胎兒進(jìn)行應(yīng)激試驗(yàn)。霧化吸入可通過(guò)抑制胎兒的迷走神經(jīng)，在12-15分鐘內(nèi)使胎心率增加10-35 次/分。在人類(lèi)，未發(fā)現(xiàn)本品有致畸作用。 可用于妊娠期痙攣性疼痛 異丙托溴銨 FDA 劃分為B類(lèi)，對(duì)支氣管平滑肌有較高的選擇性舒張作用，不良反應(yīng)比阿托品少，故更安全、有效。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與人類(lèi)，未見(jiàn)本品明顯致畸的報(bào)道。 硫酸鎂 FDA 劃分為A類(lèi)，對(duì)2腎上腺受體激動(dòng)劑治療無(wú)效的中度和重度哮喘發(fā)作可予靜脈滴注硫酸鎂。為目前防治子