1、CTD資料撰寫(xiě)實(shí)務(wù)目錄一、CTD概述1、CTD的前世今生2、CTD的組成3、CTD文件構(gòu)造4、CTD國(guó)內(nèi)現(xiàn)狀二、名詞解釋三、CTD撰寫(xiě)實(shí)務(wù)1、CTD式制劑主要研究信息匯總表2、CTD式制劑藥學(xué)申報(bào)資料四、致謝CTD的前世今生 CTD的英文全稱(chēng)為Common Technical Document，是人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)ICH撰寫(xiě)的通用技術(shù)文件。起草這個(gè)文件的目的是為了標(biāo)準(zhǔn)各個(gè)地區(qū)的注冊(cè)申請(qǐng)文件，進(jìn)步注冊(cè)機(jī)構(gòu)的評(píng)審效率，節(jié)約有限的藥品審評(píng)時(shí)間和資源，加強(qiáng)同申請(qǐng)人之間的溝通與交流，同時(shí)更有助于實(shí)現(xiàn)各注冊(cè)機(jī)構(gòu)之間注冊(cè)資料的交換。2003年7月1日起CTD格式文件首先在歐洲強(qiáng)迫實(shí)行。伴隨著IC

2、H相關(guān)要求在國(guó)際上的廣泛推廣，CTD文件已成為國(guó)際公認(rèn)的文件編寫(xiě)格式，是向藥品注冊(cè)機(jī)構(gòu)遞交的構(gòu)造完善的注冊(cè)申請(qǐng)文件。 而我國(guó)是在年開(kāi)場(chǎng)在化學(xué)仿制藥試行并逐漸施行至今。CTD的組成 C T D 是國(guó)際公認(rèn)的文件編寫(xiě)格式，用來(lái)制作一個(gè)向藥品注冊(cè)機(jī)構(gòu)遞交的構(gòu)造完善的注冊(cè)申請(qǐng)文件，共由五個(gè)模塊組成，模塊1是地區(qū)特異性的，模塊2、3、4和5在各個(gè)地區(qū)是通用的。 模塊1：地區(qū)管理資料。本模塊包括那些對(duì)各地區(qū)特殊的文件，例如申請(qǐng)表或在各地區(qū)被建議使用的標(biāo)簽，其內(nèi)容和格式可以由每個(gè)地區(qū)的相關(guān)注冊(cè)機(jī)構(gòu)來(lái)指定。 模塊2：CTD文件概述。本模塊是對(duì)藥品質(zhì)量，非臨床實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)方面內(nèi)容的高度總結(jié)概括。在該模塊中應(yīng)該

3、提供以下多個(gè)方面的內(nèi)容和數(shù)據(jù)，藥品主要參數(shù)綜合評(píng)論性的分析，總結(jié)和分析主要毒性及臨床數(shù)據(jù)；對(duì)背離要求和指導(dǎo)原那么的說(shuō)明；公司使用的非臨床和臨床策略；遞交數(shù)據(jù)中的非臨床管理標(biāo)準(zhǔn)GLP,臨床管理標(biāo)準(zhǔn)GCP 狀況的評(píng)論；利弊總結(jié)；實(shí)驗(yàn)/試驗(yàn)明晰的圖表總結(jié)。在整個(gè)CTD的構(gòu)造中，模塊2是非常重要的局部，它提供了開(kāi)展方案和質(zhì)量控制，平安性及有效性資料的總結(jié)，在此根底上綜合整理了大多數(shù)重要信息，使得內(nèi)容格式明晰且條理化，極大地簡(jiǎn)化了評(píng)估人員的工作。 模塊3：質(zhì)量局部。文件提供藥物在化學(xué)、制劑和生物學(xué)方面的內(nèi)容。 模塊4：非臨床研究報(bào)告。文件提供原料藥和制劑在毒理學(xué)和藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)方面的內(nèi)容。 模塊5：臨床研究

4、報(bào)告。文件提供制劑在臨床試驗(yàn)方面的內(nèi)容。見(jiàn)圖 CTD文件構(gòu)造 CTD國(guó)內(nèi)現(xiàn)狀意義進(jìn)步審評(píng)效率提升研發(fā)程度刺激國(guó)產(chǎn)制劑登陸歐美市場(chǎng)國(guó)食藥監(jiān)注387號(hào) 以仿制藥化3亦可視為仿制為試點(diǎn)，以藥學(xué)資料為抓手化3化6報(bào)產(chǎn)資料藥學(xué)局部，按CTD格式申報(bào)，同時(shí)提交eCTD其他類(lèi)別及申報(bào)臨床資料暫不作要求，但絕不反對(duì)相當(dāng)于模塊2中的質(zhì)量綜述QOS+模塊3質(zhì)量模塊單獨(dú)按序?qū)徳u(píng)，逐步埋葬附件二格式CTD是一種格式二、名詞解釋中試批在中試車(chē)間模擬工業(yè)化消費(fèi)所用的工藝及流程、采用操作原理一致的消費(fèi)設(shè)備,且批量至少為工業(yè)化消費(fèi)規(guī)模的非常之一的條件下所進(jìn)展的放大研究批次消費(fèi)現(xiàn)場(chǎng)檢查批在產(chǎn)品批準(zhǔn)注冊(cè)前,藥監(jiān)部門(mén)對(duì)企業(yè)在實(shí)際消

5、費(fèi)線上進(jìn)展實(shí)際消費(fèi)的動(dòng)態(tài)檢查時(shí)的批次接近商業(yè)批規(guī)模工藝驗(yàn)證批為考察驗(yàn)證工藝的大消費(fèi)重現(xiàn)性與可行性,在消費(fèi)線上所進(jìn)展的工藝研究批次注冊(cè)批在申報(bào)注冊(cè)前連續(xù)消費(fèi)的三批樣品至少相當(dāng)于中試批商業(yè)批工業(yè)化規(guī)模消費(fèi)的擬用于上市銷(xiāo)售的批次二、名詞解釋貨架期標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品在有效期內(nèi)執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)多為貨架期標(biāo)準(zhǔn)放行標(biāo)準(zhǔn)藥品出廠檢驗(yàn)批準(zhǔn)放行時(shí)使用的標(biāo)準(zhǔn)，相當(dāng)于企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)一般而言，放行標(biāo)準(zhǔn)的要求嚴(yán)于貨架期標(biāo)準(zhǔn)關(guān)鍵質(zhì)量特性CQA為保證預(yù)期的產(chǎn)品質(zhì)量，一種理化、生物或者微生物學(xué)屬性應(yīng)維持在合理的限度范圍內(nèi)，或呈現(xiàn)特定的分布，如含量、有關(guān)物質(zhì)、固體制劑的溶出度、吸入劑的空氣動(dòng)力學(xué)，腸外制劑的無(wú)菌，原料藥的粒度分布、晶型

6、等關(guān)鍵步驟Critical Step工藝過(guò)程中有重大影響的步驟，比方原料藥的精制、純化，固體制劑的混合、制粒等關(guān)鍵工藝參數(shù)Critical Process Parameter，CPP參數(shù)的變異影響到產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，工藝過(guò)程中應(yīng)當(dāng)被嚴(yán)格監(jiān)測(cè)或控制，進(jìn)而保證消費(fèi)出合格的產(chǎn)品，如溫度、濕度、壓力、攪拌速度等二、名詞解釋工藝驗(yàn)證Process Validation，PV系統(tǒng)論證藥品的消費(fèi)步驟、過(guò)程、設(shè)備、原材料、人員等因素保證消費(fèi)工藝可以到達(dá)預(yù)定的結(jié)果保持藥品消費(fèi)的一致性和連續(xù)性所進(jìn)展的研究過(guò)程返工Reprocess工藝過(guò)程中對(duì)不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)/內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的中間體/終產(chǎn)物采用一樣的工藝進(jìn)展的重復(fù)操作適

7、用于中間體/終產(chǎn)品雜質(zhì)譜Ipurity Profile存在于藥品中的雜質(zhì)及未知雜質(zhì)分布情況的描繪，包括工藝雜質(zhì)、降解雜質(zhì)等空白批記錄企業(yè)在前期工藝研究的根底上,制定的各單元操作的消費(fèi)用記錄模版,其中的詳細(xì)數(shù)據(jù)欄目暫為空白,須根據(jù)實(shí)際操作結(jié)果進(jìn)展填寫(xiě)工藝驗(yàn)證中需要，記錄中應(yīng)有儀器設(shè)備、投料量等三、 CTD式Drug Product，P制劑主要研究信息匯總表2.3.P.1 劑型及產(chǎn)品組成1 劑型及組成本品為注射用無(wú)菌粉末，產(chǎn)品組成見(jiàn)表2-1。 表2-1 產(chǎn)品組成 2無(wú)專(zhuān)用溶劑3包裝材料及容器管制抗生素玻璃瓶、溴化丁基膠塞和鋁塑組合蓋單劑量如有專(zhuān)用溶劑三、 CTD式Drug Product，P制劑主

8、要研究信息匯總表2.3.P.2 產(chǎn)品開(kāi)發(fā)超級(jí)細(xì)菌中含有一種酶，它能存在于大腸桿菌等不同細(xì)菌DNA構(gòu)造的一個(gè)線粒體上，并讓這些細(xì)菌變得威力宏大，對(duì)幾乎所有的抗生素都具備抵御才能。超級(jí)細(xì)菌能在人身上造成濃瘡和毒皰，甚至逐漸讓人的肌肉壞死。更可怕的是，普通抗生素對(duì)它不起作用，病人會(huì)因?yàn)楦腥径鹂膳碌难装Y，高燒、昏迷甚至導(dǎo)致死亡。面對(duì)這種病菌，人們幾乎無(wú)藥可用。超級(jí)細(xì)菌的出現(xiàn)為抗生素的研發(fā)提出了新的課題，新藥的開(kāi)發(fā)不僅要求對(duì)細(xì)菌、病毒的抑殺率高，更需要關(guān)注其整體效果與長(zhǎng)期效果。面對(duì)來(lái)勢(shì)洶洶的超級(jí)抗生素，我公司研發(fā)人員迅速行動(dòng)，在前期抗生素開(kāi)發(fā)的根底上，歷時(shí)2年，成功開(kāi)發(fā)出新一代頭孢菌素頭孢和稀泥，臨

9、床前研究及臨床試驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明，頭孢和稀泥不僅可直接作用于超級(jí)細(xì)菌的細(xì)胞壁，迅速導(dǎo)致細(xì)菌死亡，而且不產(chǎn)生任何耐藥性，堪稱(chēng)超級(jí)細(xì)菌的克星。同時(shí)，該工程也是十幾五科技重大專(zhuān)項(xiàng)工程。由于超級(jí)細(xì)菌感染者多身患重癥，因此注射劑是開(kāi)發(fā)劑型的首要選擇，結(jié)合內(nèi)酰胺類(lèi)藥物的性質(zhì)，我們確定最終的劑型為粉針劑溶媒結(jié)晶。根據(jù)臨床前及臨床研究資料，確定本品的規(guī)格為0.1g。三、 CTD式Drug Product，P制劑主要研究信息匯總表2.3.P.2.1 處方組成2.3.P.2.1.1 原料藥本品中沒(méi)有輔料，無(wú)需進(jìn)展原輔料相容性試驗(yàn)。本品為手性化合物，此處略去100字。2.3.P.2.1.2 輔料無(wú)相關(guān)研究?jī)?nèi)容。輔料相容性

10、試驗(yàn)？晶型、粒度、溶解性、手性影響制劑性能？輔料如何選擇？輔料量如何確定？三、 CTD式Drug Product，P制劑主要研究信息匯總表2.3.P.2.2 制劑研究2.3.P.2.2.1 處方開(kāi)發(fā)過(guò)程處方的研究開(kāi)發(fā)過(guò)程和確定根據(jù)參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.P.2.2.1Page xx。由于本品的處方工藝比較簡(jiǎn)單，系原料藥經(jīng)無(wú)菌分裝而成，因此工藝放大過(guò)程中，處方組成沒(méi)有變化。2.3.P.2.2.2 制劑相關(guān)特性溶液pH對(duì)其穩(wěn)定性有一定影響此處略去100字。如放大過(guò)程中處方有變，列表闡明變化原因及支持依據(jù)如果出現(xiàn)過(guò)量投料，說(shuō)明必要性及合理性制劑的某些理化性質(zhì)如溶出度、復(fù)溶、再分散等需作分析三、 CTD式

11、Drug Product，P制劑主要研究信息匯總表2.3.P.2.3 消費(fèi)工藝的開(kāi)發(fā)消費(fèi)工藝的選擇和優(yōu)化過(guò)程參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.Page XX。 表2-2 消費(fèi)工藝變化匯總注：本品工藝相對(duì)簡(jiǎn)單，但對(duì)于大多數(shù)品種，表中的內(nèi)容就不那么空洞了 表2-3 批分析匯總頁(yè)面有限，局部批次未列表中“批”判大會(huì)三、 CTD式Drug Product，P制劑主要研究信息匯總表2.3.P.2.4 包器裝材料/容器1包材的相關(guān)信息見(jiàn)表2-4。 表2-4 包材信息詳細(xì)信息參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.P.2.4Page xx。2.3.P.2.5 相容性無(wú)相關(guān)研究?jī)?nèi)容。附帶專(zhuān)用溶劑/給藥裝置三、 CTD式Drug Product

12、，P制劑主要研究信息匯總表2.3.P.3 消費(fèi)2.3.P.3.1 消費(fèi)商消費(fèi)商名稱(chēng)：shyflysky藥業(yè)地址：東東市東東鎮(zhèn)經(jīng)濟(jì)開(kāi)發(fā)區(qū) ：0 x0-12345166 ：0 x0-12345188消費(fèi)地址：東東市東東鎮(zhèn)經(jīng)濟(jì)開(kāi)發(fā)區(qū)消費(fèi)地址 ：0 x0-12345166消費(fèi)地址 ：0 x0-12345188三、 CTD式Drug Product，P制劑主要研究信息匯總表2.3.P.3.2 批處方 表2-5 批處方 2.3.P.3.3 消費(fèi)工藝和工藝控制(1) 工藝流程圖：參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.P.3.3Page XX。(2) 工藝描繪：管制抗生素玻璃瓶、丁基膠塞及鋁蓋經(jīng)清洗滅菌后待用，注射用和稀泥無(wú)菌

13、粉按粉針?lè)盅bSOP進(jìn)展分裝，分裝同時(shí)加塞、軋蓋。分裝、加塞操作在B級(jí)背景下的A級(jí)環(huán)境中操作，軋蓋在C級(jí)背景下的A級(jí)送風(fēng)環(huán)境中進(jìn)展。工藝參數(shù)及范圍略。詳細(xì)內(nèi)容參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.P.3.3Page xx(3) 主要的消費(fèi)設(shè)備：參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.P.3.3Page xx(4) 大消費(fèi)的擬定規(guī)模： 5萬(wàn)50萬(wàn)瓶/批三、 CTD式Drug Product，P制劑主要研究信息匯總表2.3.P.3.4 關(guān)鍵步驟和中間體的控制 表2-6 關(guān)鍵步驟 關(guān)鍵步驟確定與工藝參數(shù)控制范圍確定參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.P.3.4Page XX。中間體的質(zhì)量控制參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.P.3.4Page XX。 2.3.P.3.

14、5 工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)工藝驗(yàn)證方案編號(hào)：SHPVXXXX，版本號(hào)：SHPXXXX和驗(yàn)證報(bào)告編號(hào)：SHVRXXXX，版本號(hào)：SHRXXXX參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.P.3.5page XX。其他制劑應(yīng)為無(wú)菌制劑的粉絲三、 CTD式Drug Product，P制劑主要研究信息匯總表2.3.P.4 原輔料的控制 表2-7 原輔料控制信息 2.3.P.5 制劑的質(zhì)量控制2.3.P.5.1 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 表 2-8 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)頁(yè)面有限，表中有缺項(xiàng)原輔料、工藝用溶劑一個(gè)也不能少三、 CTD式Drug Product，P制劑主要研究信息匯總表2.3.P.5.2 分析方法 有關(guān)物質(zhì)及含量測(cè)定的色譜條件略。分析方法詳細(xì)信息參見(jiàn)

15、申報(bào)資料3.2.P.5.2Page XX。 2.3.P.5.3 分析方法的驗(yàn)證有關(guān)物質(zhì)檢查及含量測(cè)定的方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果見(jiàn)表2-9、2-10，詳細(xì)信息參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.P.5.3Page XX。 表 2-9 有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果 表 2-10 含量測(cè)定方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果溶出度檢查的溶出條件、定量方法等表中所列項(xiàng)目是代表其實(shí)所做的遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠其他品種應(yīng)綜合考慮三、 CTD式Drug Product，P制劑主要研究信息匯總表2.3.P.5.4 批檢驗(yàn)報(bào)告 三個(gè)連續(xù)批次101101、101102和101103的檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.P.5.4Page XX。 2.3.P.5.5 雜質(zhì)分析本品中的雜質(zhì)

16、主要來(lái)源于原料藥，雜質(zhì)情況分析見(jiàn)表2-11，詳細(xì)信息參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.P.5.5Page XX。 表 2-11 雜質(zhì)情況分析2.3.P.5.6 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定根據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定根據(jù)參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.P.5.6Page XX。三、 CTD式Drug Product，P制劑主要研究信息匯總表2.3.P.6 對(duì)照品研究用對(duì)照品為自制對(duì)照品，標(biāo)定方法如下：aTLC驗(yàn)證用二氯甲烷/丙酮9:1、石油醚/丙酮5:2和正己烷/乙酸乙酯1：1三個(gè)展開(kāi)系統(tǒng)，在GF254板上點(diǎn)樣展開(kāi)，結(jié)果顯示除主斑點(diǎn)外無(wú)其他可見(jiàn)斑點(diǎn)。bHPLC檢測(cè)采用三種流動(dòng)相甲醇/水60:40、乙腈/0.1磷酸水溶液030min，20%100%

17、乙腈和甲醇/0.1磷酸水溶液030min，40%100%甲醇 ，檢測(cè)器為DAD，純度檢查結(jié)果說(shuō)明，樣品含量按面積歸一法均大于99.0%。詳細(xì)研究信息參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.P.6Page xx 若用藥典對(duì)照三、 CTD式Drug Product，P制劑主要研究信息匯總表2.3.P.7 穩(wěn)定性2.3.P.7.1 穩(wěn)定性總結(jié)1試驗(yàn)樣品 表2-12 試驗(yàn)樣品 三、 CTD式Drug Product，P制劑主要研究信息匯總表2研究?jī)?nèi)容 表2-13 常規(guī)穩(wěn)定性考察結(jié)果表2-14 使用中產(chǎn)品穩(wěn)定性研究結(jié)果 低溫試驗(yàn)中間條件試驗(yàn)多劑量包裝開(kāi)啟后三、 CTD式Drug Product，P制劑主要研究信息匯總表2.

18、3.P.7.2 上市后的穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案上市后的穩(wěn)定性承諾及穩(wěn)定性方案參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.P.7.2Page XX?；谀壳暗姆€(wěn)定性研究結(jié)果，擬定包裝材料、貯藏條件和有效期見(jiàn)表2-15。 表2-15 穩(wěn)定性研究結(jié)論 質(zhì)量源于設(shè)計(jì) 而非忽悠三、 CTD式Drug Product，P制劑主要研究信息匯總表 2.3.P.7.3 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)穩(wěn)定性研究結(jié)果見(jiàn)表2-16，詳細(xì)信息參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.P.7.2Page XX。 表2-16 穩(wěn)定性研究結(jié)果 四、 CTD式Drug Product，P制劑藥學(xué)申報(bào)資料 3.2.P.1 劑型及產(chǎn)品組成1本品為注射用無(wú)菌粉末，產(chǎn)品組成見(jiàn)表3-1。 表3-1 產(chǎn)品組成2無(wú)專(zhuān)用溶劑。3包裝材料及容器：管制抗生素玻璃瓶、溴化丁基膠塞和鋁塑組合蓋 單劑量如有專(zhuān)用溶劑四、 CTD式Drug Product，P制劑藥學(xué)申報(bào)資料 3.2.P.2 產(chǎn)品開(kāi)發(fā)3.2.P.2.1 處方組成3.2.P.2.1.1 原料藥本品系由頭孢和稀泥原料無(wú)菌分裝而成，制劑過(guò)程中沒(méi)有添加任何輔料，原料藥的手性或與制劑性能相關(guān)，相關(guān)研究資料略。3.2.P.2.1.2 輔料無(wú)相關(guān)研究?jī)?nèi)容。3.2.P.2.2 制劑研究3.2.P2.2.1 處方開(kāi)發(fā)過(guò)程本品為無(wú)菌分裝的粉末，故無(wú)相關(guān)研究?jī)?nèi)容。在分裝過(guò)程中，按1