1、慢性乙型肝炎防治指南（2015 年版）本指南為規(guī)范慢性乙型肝炎（CHB ）的預(yù)防、診斷和抗病毒治療而制訂，涉及CHB 其他治療策略和方法請(qǐng)參閱相關(guān)的指南和共識(shí)。中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和感染病學(xué)分會(huì)于 2005 年組織國(guó)內(nèi)有關(guān)專家制訂了 慢性乙型肝炎防治指南（第 1 版）， 并于 2010 年第 1 次修訂。近 5 年來(lái)，國(guó)內(nèi)外有關(guān) CHB 的基礎(chǔ)和臨床研究取得很大進(jìn)展，為此我們對(duì)本指南再次修訂。本指南旨在幫助臨床醫(yī)生在 CHB 診斷、預(yù)防和抗病毒治療中做出合理決策，但不是強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)，也不可能涵蓋或解決 CHB 診治及管理中的所有問(wèn)題。因此，臨床醫(yī)生在面對(duì)某一患者時(shí)，應(yīng)在充分了解有關(guān)本病的最佳臨床

2、證據(jù)、認(rèn)真考慮患者具體病情及其意愿的基礎(chǔ)上，根據(jù)自己的專業(yè)知識(shí)、臨床經(jīng)驗(yàn)和可利用的醫(yī)療資源，制訂全面合理的診療方案。我們將根據(jù)國(guó)內(nèi)外的有關(guān)進(jìn)展，繼續(xù)對(duì)本指南進(jìn)行不斷更新和完善。本指南中的證據(jù)等級(jí)分為A 、 B 和 C 三個(gè)級(jí)別，推薦等級(jí)分為1 和 2 兩個(gè)級(jí)別（表1，根據(jù) GRADE分級(jí)修訂）表 1推薦意見(jiàn)的證據(jù)等級(jí)和推薦等級(jí)級(jí)別詳細(xì)說(shuō)明證據(jù)級(jí)別A 高質(zhì)量進(jìn)一步研究不大可能改變對(duì)該療效評(píng)估結(jié)果的信心B 中等質(zhì)量進(jìn)一步研究有可能對(duì)該療效評(píng)估結(jié)果的信心產(chǎn)生重要影響C 低質(zhì)量進(jìn)一步研究很有可能影響該療效評(píng)估結(jié)果，且該評(píng)估結(jié)果很可能改變推薦等級(jí)1 強(qiáng)推薦充分考慮到了證據(jù)的質(zhì)量、患者可能的預(yù)后情況及治療

3、成本而最終得出2 弱推薦證據(jù)價(jià)值參差不齊，推薦意見(jiàn)存在不確定性，或推薦的治療意見(jiàn)可能會(huì)有較高的成本療效比等，更傾向于較低等級(jí)的推薦一、術(shù)語(yǔ)慢性 HBV 感染 (chronic HBV infection) HBsAg 和（或） HBV DNA 陽(yáng)性 6 個(gè)月以上。慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB) 由乙型肝炎病毒持續(xù)感染引起的肝臟慢性炎癥性疾病?？煞譃镠BeAg 陽(yáng)性 CHB 和 HBeAg 陰性 CHB 。HBeAg 陽(yáng)性慢性乙型肝炎(HBeAg positive chronic hepatitis B)血清 HBsAg 陽(yáng)性、 HBeAg 陽(yáng)性、 HBVDNA

4、 陽(yáng)性， ALT 持續(xù)或反復(fù)升高，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變。1/37慢性乙型肝炎防治指南（2015 年版）HBeAg 陰性慢性乙型肝炎 (HBeAg negative chronic hepatitis B) 血清 HBsAg 陽(yáng)性， HBeAg 陰性， HBV DNA 陽(yáng)性， ALT 持續(xù)或反復(fù)升高，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變。非活動(dòng)性HBsAg 攜帶者(inactive HBsAg carrier) 血清 HBsAg 陽(yáng)性， HBeAg 陰性， HBV DNA低于檢測(cè)下限， 1 年內(nèi)連續(xù)隨訪3 次以上，每次至少間隔3 個(gè)月， ALT 均在正常范圍。肝組織學(xué)檢查顯示：組織學(xué)活動(dòng)指數(shù) (HAI)

5、 評(píng)分 2 000 IU/mL 。臨床復(fù)發(fā) (clinical relapse) 病毒學(xué)復(fù)發(fā)并且ALT 2 ULN ，但應(yīng)排除其他因素引起的ALT 增高。2/37慢性乙型肝炎防治指南（2015 年版）持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(sustained off-treatment virological response) 停止治療后血清HBV DNA 持續(xù)低于檢測(cè)下限 。耐藥 (drug resistance) 檢測(cè)到和NAs 相關(guān)的 HBV 耐藥基因突變， 稱為基因型耐藥(genotypic resistance) 。體外實(shí)驗(yàn)顯示抗病毒藥物敏感性降低、并和基因耐藥相關(guān)，稱為表型耐藥(phenotypic r

6、esistance) 。針對(duì)一種抗病毒藥物出現(xiàn)的耐藥突變對(duì)另外一種或幾種抗病毒藥物也出現(xiàn)耐藥，稱為交叉耐藥(cross resistance)。至少對(duì)兩種不同類別的NAs 耐藥，稱為多藥耐藥(multidrug resistance) 。二、流行病學(xué)和預(yù)防流行病學(xué)HBV 感染呈世界性流行，但不同地區(qū)HBV 感染的流行強(qiáng)度差異很大。據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道，全球約20 億人曾感染 HBV ，其中 2.4 億人為慢性HBV 感染者1，每年約有 65 萬(wàn)人死于 HBV 感染所致的肝功能衰竭、肝硬化和肝細(xì)胞癌(HCC) 2。全球肝硬化和HCC 患者中，由 HBV 感染引起的比例分別為30%和 45%2,3。

7、我國(guó)肝硬化和 HCC 患者中，由 HBV 感染引起的比例分別為60%和 80%4。由于乙型肝炎疫苗免疫普及，急性 HBV 感染明顯減少，以及感染HBV 人口的老齡化，再加上抗病毒藥物的廣泛應(yīng)用，近年HBeAg 陰性 CHB 患者的比例有所上升5。2006 年全國(guó)乙型肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查表明，我國(guó)159 歲一般人群 HBsAg 攜帶率為 7.18%6, 7。據(jù)此推算，我國(guó)有慢性 HBV感染者約9300 萬(wàn)人，其中 CHB 患者約 2000 萬(wàn)例 8。 2014 年中國(guó)疾病控制中心（ CDC ）對(duì)全國(guó) 129 歲人群乙型肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，14 歲、514 歲和 1529 歲人群 HBs

8、Ag檢出率分別為 0.32%、0.94%和 4.38%。HBV 主要經(jīng)血（如不安全注射等） 、母嬰及性接觸傳播9。由于對(duì)獻(xiàn)血員實(shí)施了嚴(yán)格的 HBsAg 和 HBV DNA篩查，經(jīng)輸血或血液制品引起的HBV 感染已較少發(fā)生； 經(jīng)破損的皮膚或黏膜傳播主要是由于使用未經(jīng)嚴(yán)格消毒的醫(yī)療器械、侵入性診療操作、不安全注射特別是注射毒品等；其他如修足、紋身、扎耳環(huán)孔、醫(yī)務(wù)人員工作中的意外暴露、共用剃須刀和牙刷等也可傳播10。母嬰傳播主要發(fā)生在圍生期，大多在分娩時(shí)接觸 HBV 陽(yáng)性母親的血液和體液。隨著乙型肝炎疫苗聯(lián)合乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG) 的應(yīng)用，母嬰傳播已明顯減少 10。與 HBV 陽(yáng)性者發(fā)生無(wú)防

9、護(hù)的性接觸，特別是有多個(gè)性伴侶者，其感染HBV 的危險(xiǎn)性增高。HBV 不經(jīng)呼吸道和消化道傳播，因此，日常學(xué)習(xí)、工作或生活接觸，如同一辦公室工作(包括共用計(jì)算機(jī)等辦公用品 )、握手、擁抱、同住一宿舍、同一餐廳用餐和共用廁所等無(wú)血液暴露的接觸不會(huì)傳染HBV 。流行病學(xué)和實(shí)驗(yàn)研究未發(fā)現(xiàn)HBV 能經(jīng)吸血昆蟲(chóng)( 蚊和臭蟲(chóng)等 ) 傳播 9。預(yù)防（一）乙型肝炎疫苗預(yù)防接種乙型肝炎疫苗是預(yù)防HBV 感染最有效的方法。乙型肝炎疫苗的接種對(duì)象主要是新生兒11，其次為嬰幼兒， 15 歲以下未免疫人群和高危人群（如醫(yī)務(wù)人員、經(jīng)常接觸血液的人員、托幼機(jī)構(gòu)工作人員、接受器官移植患者、經(jīng)常接受輸血或血液制品者、免疫功能低下

10、者、HBsAg 陽(yáng)性者的家庭成員、男男同性性行為、有多個(gè)性伴侶者和靜脈內(nèi)注射毒品者等）。3/37慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）乙型肝炎疫苗全程需接種3 針，按照 0、 1 和 6 個(gè)月程序，即接種第1 針疫苗后，在1 個(gè)月和6 個(gè)月時(shí)注射第 2 和第 3 針疫苗。 新生兒接種第一針乙型肝炎疫苗要求在出生后24 h 內(nèi)，越早越好。 接種部位新生兒為臀前部外側(cè)肌肉內(nèi)或上臂三角肌肌內(nèi)注射，兒童和成人為上臂三角肌中部肌內(nèi)注射。單用乙型肝炎疫苗阻斷母嬰傳播的阻斷率為87.8%12。對(duì) HBsAg 陽(yáng)性母親所生新生兒，應(yīng)在出生后 24h 內(nèi)盡早（最好在出生后12 h）注射 HBIG ，劑量應(yīng) 100

11、 IU ，同時(shí)在不同部位接種10 g重組酵母乙型肝炎疫苗，在 1 個(gè)月和 6 個(gè)月時(shí)分別接種第 2 和第 3 針乙型肝炎疫苗， 可顯著提高阻斷母嬰傳播的效果13,14。新生兒在出生12 h 內(nèi)注射 HBIG 和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg 陽(yáng)性母親的哺乳10。HBV DNA水平是影響 HBV 母嬰傳播的最關(guān)鍵因素13。 HBV DNA水平較高 （106 IU/mL ）母親的新生兒更易發(fā)生母嬰傳播。近年有研究顯示，對(duì)這部分母親在妊娠中后期應(yīng)用抗病毒藥物，可使孕婦產(chǎn)前血清中 HBV DNA水平降低，提高新生兒的母嬰阻斷成功率14-17。具體請(qǐng)參見(jiàn)“特殊人群抗病毒治療妊娠相關(guān)情況處理” 。對(duì) H

12、BsAg 陰性母親所生新生兒可用10g重組酵母乙型肝炎疫苗免疫；對(duì)新生兒時(shí)期未接種乙型肝炎疫苗的兒童應(yīng)進(jìn)行補(bǔ)種，劑量為 10g重組酵母乙型肝炎疫苗或20g 倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞 （ Chinese hamster ovary,CHO ）重組乙型肝炎疫苗；對(duì)成人建議接種3 針 20g重組酵母乙型肝炎疫苗或20 gCHO 重組乙型肝炎疫苗。對(duì)免疫功能低下或無(wú)應(yīng)答者，應(yīng)增加疫苗的接種劑量（如60g）和針次；對(duì)3 針免疫程序無(wú)應(yīng)答者可再接種1 針 60g或 3 針 20g重組酵母乙型肝炎疫苗，并于第 2 次接種乙型肝炎疫苗后12 個(gè)月檢測(cè)血清中抗 -HBs ，如仍無(wú)應(yīng)答，可再接種1 針 60g重組酵母乙型肝炎

13、疫苗。接種乙型肝炎疫苗后有抗體應(yīng)答者的保護(hù)效果一般至少可持續(xù)12 年 18，因此，一般人群不需要進(jìn)行抗-HBs 監(jiān)測(cè)或加強(qiáng)免疫。但對(duì)高危人群可進(jìn)行抗-HBs 監(jiān)測(cè)，如抗 -HBs10 mIU/mL ，可給予加強(qiáng)免疫19。（二）意外暴露后預(yù)防當(dāng)有破損的皮膚或黏膜意外暴露HBV 感染者的血液和體液后，可按照以下方法處理：1血清學(xué)檢測(cè)：應(yīng)立即檢測(cè)HBV DNA 、 HBsAg 、抗 -HBs 、 HBeAg 、抗 -HBe 、抗 -HBc 和肝功能，酌情在 3 個(gè)月和 6 個(gè)月內(nèi)復(fù)查。2主動(dòng)和被動(dòng)免疫：如已接種過(guò)乙型肝炎疫苗，且已知抗-HBs 陽(yáng)性者，可不進(jìn)行特殊處理。如未接種過(guò)乙型肝炎疫苗，或雖接

14、種過(guò)乙型肝炎疫苗，但抗-HBs 200 000 IU/mL ），ALT 正常，肝組織學(xué)無(wú)明顯異?；蜉p度炎癥壞死，無(wú)或僅有緩慢肝纖維化的進(jìn)展30。免疫清除期：血清 HBV DNA水平 2 000 IU/mL ， ALT 持續(xù)或間歇升高，肝組織學(xué)中度或嚴(yán)重炎癥壞死，肝纖維化可快速進(jìn)展，部分可發(fā)展為肝硬化和肝功能衰竭。低 (非 ) 復(fù)制期：血清 HBeAg 陰性、抗 -HBe 陽(yáng)性， HBV DNA水平低或檢測(cè)不到（ 20 000 IU/mL) ， ALT 持續(xù)或反復(fù)異常，成為HBeAg 陰性 CHB 31。也可再次出現(xiàn) HBeAg 陽(yáng)轉(zhuǎn)。并非所有 HBV 感染者都經(jīng)過(guò)以上四期。青少年和成年時(shí)期感染

15、HBV ，多無(wú)免疫耐受期而直接進(jìn)入免疫清除期。自發(fā)性 HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換主要出現(xiàn)在免疫清除期，年發(fā)生率約為2%15%。年齡 50 歲，或已經(jīng)發(fā)展為肝硬化，或合并HCV 或 HDV 感染者，盡管發(fā)展為HCC 的概率低，但仍可能發(fā)生 35。CHB 患者肝硬化的年發(fā)生率為2%10%36，危險(xiǎn)因素包括宿主（年齡大、男性、發(fā)生HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換時(shí)年齡 40 歲 37、ALT 持續(xù)升高38）、病毒（ HBV DNA 2 000 IU/mL ）、HBeAg 持續(xù)陽(yáng)性39、C 基因型、合并 HCV 、 HDV 或 HIV 感染以及環(huán)境（酒精和肥胖）36, 40。代償期性硬化進(jìn)展為肝功能失代償?shù)哪臧l(fā)生率

16、為 3% 5%，失代償性肝硬化5 年生存率為14% 35%36。非肝硬化 HBV 感染者的 HCC 年發(fā)生率為0.5% 1.0%36。肝硬化患者HCC 年發(fā)生率為3% 6%41-43 。發(fā)生 HCC 、肝硬化的危險(xiǎn)因素相似。此外，罹患肝硬化、糖尿病、直系親屬有HCC 病史、血清 HBsAg高水平，以及黃曲霉毒素均與HCC 發(fā)生相關(guān) 36, 40, 44-48 。較低的 HBsAg 水平常反映宿主對(duì)HBV 復(fù)制和感染具有較好的免疫控制。對(duì)于HBeAg 陰性、 HBV DNA低水平（ 2 分，預(yù)示患者已經(jīng)發(fā)生肝硬化。APRI 計(jì)算公式為 (AST/ULN)100/PLT (10 9/L) 65 。

17、2. FIB-4 指數(shù) 基于 ALT 、AST 、PLT 和患者年齡的 FIB-4 指數(shù)可用于 CHB 患者肝纖維化的診斷和分期 。 FIB4 =（年齡 AST ） （血小板 ALT 的平方根）。3. 瞬時(shí)彈性成像 （ transient elastography，TE） TE 作為一種較為成熟的無(wú)創(chuàng)檢查，其優(yōu)勢(shì)為操作簡(jiǎn)便、可重復(fù)性好，能夠比較準(zhǔn)確地識(shí)別出輕度肝纖維化和進(jìn)展性肝纖維化或早期肝硬化66,67；但其測(cè)定成功率受肥胖、肋間隙大小以及操作者的經(jīng)驗(yàn)等因素影響，其測(cè)定值受肝臟炎癥壞死、膽汁淤積以及脂肪變等多種因素影響。由于膽紅素異常對(duì)TE 診斷效能的顯著影響，應(yīng)考慮在膽紅素正常情況下進(jìn)行T

18、E檢查。 TE結(jié)果判讀需結(jié)合患者ALT 水平等指標(biāo)，將 TE 與其他血清學(xué)指標(biāo)聯(lián)合使用可以提高診斷效能68, 69。TE的臨床應(yīng)用： 膽紅素正常且沒(méi)有進(jìn)行過(guò)抗病毒治療者肝硬度測(cè)定值（LSM ） 17.5kPa診斷肝硬化，LSM 12.4kPa（ ALT2ULN 時(shí)為 10.6 kPa）可診斷為進(jìn)展性肝纖維化；LSM10.6 kPa 可排除肝硬化可能；8/37慢性乙型肝炎防治指南（2015 年版）LSM 9.4kPa可診斷顯著肝纖維化；LSM7.4kPa 可排除進(jìn)展性肝纖維化；LSM在 7.49.4 kPa患者可以考慮肝穿刺活組織檢查。轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素均正常者LSM 12.0 kPa診斷肝硬化，L

19、SM 9.0 kPa診斷進(jìn)展性肝纖維化， LSM9.0 kPa 排除肝硬化，LSM6.0 kPa 排除進(jìn)展性肝纖維化，LSM 在 6.0 9.0kPa者如難以臨床決策，考慮肝穿刺活組織檢查69, 70 。七、影像學(xué)診斷影像學(xué)檢查的主要目的是監(jiān)測(cè)CHB 的臨床進(jìn)展、了解有無(wú)肝硬化、發(fā)現(xiàn)占位性病變和鑒別其性質(zhì)，尤其是監(jiān)測(cè)和診斷HCC。（一）腹部超聲(US) 檢查因操作簡(jiǎn)便、直觀、無(wú)創(chuàng)性和價(jià)廉，US檢查已成為肝臟檢查最常用的重要方法。該方法可以協(xié)助判斷肝臟和脾臟的大小和形態(tài)、肝內(nèi)重要血管情況及肝內(nèi)有無(wú)占位性病變，但容易受到儀器設(shè)備、解剖部位、操作者的技術(shù)和經(jīng)驗(yàn)等因素的限制。（二）電子計(jì)算機(jī)斷層成像（

20、CT）目前是肝臟病變?cè)\斷和鑒別診斷的重要影像學(xué)檢查方法，用于觀察肝臟形態(tài)，了解有無(wú)肝硬化，及時(shí)發(fā)現(xiàn)占位性病變和鑒別其性質(zhì)，動(dòng)態(tài)增強(qiáng)多期掃描對(duì)于HCC 的診斷具有高度敏感性和特異性。（三）核磁共振（MRI 或 MR ）無(wú)放射性輻射，組織分辨率高，可以多方位、多序列成像，對(duì)肝臟的組織結(jié)構(gòu)變化如出血壞死、脂肪變性及肝內(nèi)結(jié)節(jié)的顯示和分辨率優(yōu)于CT 和 US。動(dòng)態(tài)增強(qiáng)多期掃描及特殊增強(qiáng)劑顯像對(duì)鑒別良、惡性肝內(nèi)占位性病變優(yōu)于CT58。八、 病理學(xué)診斷肝組織活檢的目的是評(píng)價(jià)CHB 患者肝臟病變程度、排除其他肝臟疾病、判斷預(yù)后和監(jiān)測(cè)治療應(yīng)答。CHB 的病理學(xué)特點(diǎn)是：不同程度的匯管區(qū)及其周圍炎癥，浸潤(rùn)的炎細(xì)胞以

21、單個(gè)核細(xì)胞為主，主要包括淋巴細(xì)胞及少數(shù)漿細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，炎細(xì)胞聚集常引起匯管區(qū)擴(kuò)大，并可引起界板肝細(xì)胞凋亡和壞死形成界面炎，舊稱碎屑樣壞死。小葉內(nèi)肝細(xì)胞變性、壞死及凋亡，并可見(jiàn)毛玻璃樣肝細(xì)胞，肝細(xì)胞壞死形式包括點(diǎn)灶狀壞死、橋接壞死和融合性壞死等，凋亡肝細(xì)胞可形成凋亡小體，隨炎癥病變活動(dòng)而愈加顯著。盡管少數(shù) CHB 可無(wú)肝纖維化形成，但多數(shù)往往因病毒持續(xù)感染、炎癥病變活動(dòng)導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度沉積，呈現(xiàn)不同程度的匯管區(qū)纖維性擴(kuò)大、纖維間隔形成， Masson 三色染色及網(wǎng)狀纖維染色有助于肝纖維化程度的評(píng)價(jià)。明顯的（significant fibrosis, Metavir分期 F2）和進(jìn)展期肝纖維化

22、（advanced fibrosis, Metavir 分期 F3）進(jìn)一步發(fā)展，可引起肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂，肝細(xì)胞結(jié)節(jié)性再生，形成假小葉結(jié)構(gòu)，即肝硬化。病毒清除或抑制，炎癥病變消退，組織學(xué)上肝纖維化及肝硬化可呈現(xiàn)不同程度的逆轉(zhuǎn)71, 72 。9/37慢性乙型肝炎防治指南（ 2015年版）免疫組化染色法可檢測(cè)肝組織內(nèi)HBsAg 和 HBcAg 的表達(dá)。如臨床需要，可采用核酸原位雜交法或PCR法行肝組織內(nèi) HBV DNA 或 cccDNA 檢測(cè) 73CHB 肝組織炎癥壞死的分級(jí)和纖維化程度的分期，推薦采用國(guó)際上常用的Metavir 74 評(píng)分系統(tǒng) ( 表 2、3) 。此外，采用計(jì)算機(jī)輔助數(shù)字化圖像分析測(cè)

23、定肝組織膠原面積比例（collagen proportionate area ，CPA ）可以用于臨床試驗(yàn)的 肝纖維化定量 評(píng)價(jià)，但目前沒(méi)有用于臨床實(shí)踐。76, 77表 2Metavir 評(píng)分系統(tǒng) - 組織學(xué)炎癥活動(dòng)度評(píng)分界面炎小葉內(nèi)炎癥壞死炎癥活動(dòng)度0（無(wú)）0（無(wú)或輕度）0（無(wú)）01（中度）1（輕度）02（重度）2（中度）組織學(xué)活動(dòng)度1（輕度）0，11（ histologic activity ， A ） *1222（中度）0，12223（重度）3（重度）0，1，23組織學(xué)活動(dòng)度 A 根據(jù)界面炎和小葉內(nèi)炎癥壞死程度綜合確定表 3 Metavir 評(píng)分系統(tǒng) - 纖維化分期評(píng)分病變分值無(wú)纖維化0

24、匯管區(qū)纖維性擴(kuò)大，但無(wú)纖維間隔形成1纖維化分期2匯管區(qū)纖維性擴(kuò)大，少數(shù)纖維間隔形成（Fibrosis ，F(xiàn)）3多數(shù)纖維間隔形成，但無(wú)硬化結(jié)節(jié)肝硬化4九 、臨床診斷根據(jù) HBV 感染者的血清學(xué)、病毒學(xué)、生物化學(xué)試驗(yàn)及其他臨床和輔助檢查結(jié)果，可將慢性HBV 感染分為：（一）慢性 HBV 攜帶者多為年齡較輕的處于免疫耐受期的 HBsAg 、 HBeAg 和 HBV DNA 陽(yáng)性者， 1年內(nèi)連續(xù)隨訪 3次，每次至少間隔 3個(gè)月，均顯示血清 ALT 和 AST 在正常范圍， HBVDNA 通常處于高水平，肝組織學(xué)檢查無(wú)病變或病變輕微 9, 57, 78, 79。10/37慢性乙型肝炎防治指南（2015

25、年版）（二）HBeAg 陽(yáng)性 CHB血清 HBsAg 陽(yáng)性， HBeAg 陽(yáng)性，HBV DNA 陽(yáng)性， ALT 持續(xù)或反復(fù)異?；蚋谓M織學(xué)檢查有肝炎病變。（三）HBeAg 陰性 CHB血清 HBsAg 陽(yáng)性，HBeAg 持續(xù)陰性，HBV DNA 陽(yáng)性， ALT 持續(xù)或反復(fù)異常， 或肝組織學(xué)有肝炎病變。（四）非活動(dòng)性HBsAg 攜帶者血清 HBsAg 陽(yáng)性、 HBeAg 陰性、抗 -HBe 陽(yáng)性或陰性， HBV DNA低于檢測(cè)下限，1 年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上，每次至少間隔3 個(gè)月， ALT 和 AST 均在正常范圍。肝組織學(xué)檢查顯示：組織學(xué)活動(dòng)指數(shù)（HAI ）評(píng)分 4 或根據(jù)其他的半定量計(jì)分系統(tǒng)判定

26、病變輕微。（五）隱匿性CHB血清 HBsAg 陰性，但血清和（或）肝組織中 HBV DNA 陽(yáng)性，并有 CHB 的臨床表現(xiàn)。除 HBV DNA 陽(yáng)性外，患者可有血清抗 -HBs 、抗 -HBe 和（或）抗 -HBc 陽(yáng)性，但約 20%隱匿性 CHB 患者的血清學(xué)標(biāo)志物均為陰性。診斷主要通過(guò) HBV DNA 檢測(cè)，尤其對(duì)抗 -HBc 持續(xù)陽(yáng)性者。（六）乙型肝炎肝硬化建立 HBV 相關(guān)肝硬化臨床診斷的必備條件包括：組織學(xué)或臨床提示存在肝硬化的證據(jù)；病因?qū)W明確的HBV感染證據(jù)。通過(guò)病史或相應(yīng)的檢查予以明確或排除其他常見(jiàn)引起肝硬化的病因如HCV 感染、酒精和藥物等80。臨床上常根據(jù)有無(wú)主要并發(fā)癥將肝硬

27、化分為代償期及失代償期。代償性肝硬化影像學(xué)、生物化學(xué)或血液學(xué)檢查有肝細(xì)胞合成功能障礙或門(mén)靜脈高壓癥證據(jù)，或組織學(xué)符合肝硬化診斷，但無(wú)食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹水或肝性腦病等癥狀或嚴(yán)重并發(fā)癥；失代償性肝硬化患者可以出現(xiàn)食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、腹水等其他嚴(yán)重并發(fā)癥81。為更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)肝硬化患者的疾病進(jìn)展，判斷死亡風(fēng)險(xiǎn)， 可按五期分類法評(píng)估肝硬化并發(fā)癥情況，1期：無(wú)靜脈曲張，無(wú)腹水； 2期：有靜脈曲張，無(wú)出血及腹水；3 期：有腹水，無(wú)出血，伴或不伴靜脈曲張；4期：有出血，伴或不伴腹水；5期：膿毒血癥。1、2期為代償性肝硬化， 3至 5期為失代償性肝硬化。1 、2、3、4和5 期 1年的

28、病死率分別為60%。并發(fā)癥的出現(xiàn)與肝硬化患者預(yù)后和死亡風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān) 80, 82, 83。十、治療目標(biāo)治療的目標(biāo)：最大限度地長(zhǎng)期抑制 HBV 復(fù)制，減輕肝細(xì)胞炎性壞死及肝纖維化，延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、 HCC 及其他并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)生存時(shí)間。在治療過(guò)程中，對(duì)11/37慢性乙型肝炎防治指南（2015 年版）于部分適合的患者應(yīng)盡可能追求CHB 的臨床治愈，即停止治療后持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答、HBsAg消失、并伴有 ALT 復(fù)常和肝臟組織學(xué)的改善。治療終點(diǎn)：（ 1）理想的終點(diǎn)： HBeAg 陽(yáng)性與 HBeAg 陰性患者，停藥后獲得持久的HBsAg 消失，可伴或不伴 HBs

29、Ag血清學(xué)轉(zhuǎn)換。（ 2）滿意的終點(diǎn)： HBeAg 陽(yáng)性患者， 停藥后獲得持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答，ALT 復(fù)常，并伴有 HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換； HBeAg 陰性患者，停藥后獲得持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答和ALT 復(fù)常。（ 3）基本的終點(diǎn)：如無(wú)法獲得停藥后持續(xù)應(yīng)答，抗病毒治療期間長(zhǎng)期維持病毒學(xué)應(yīng)答（HBV DNA 檢測(cè)不到）。十一、抗病毒治療的適應(yīng)證抗病毒治療的適應(yīng)證主要根據(jù)血清HBV DNA水平、血清 ALT 和肝臟疾病嚴(yán)重程度來(lái)決定79, 84, 85，同時(shí)結(jié)合患者年齡、家族史和伴隨疾病等因素，綜合評(píng)估患者疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)后決定是否啟動(dòng)抗病毒治療。動(dòng)態(tài)的評(píng)估比單次的檢測(cè)更具有臨床意義。對(duì)HBeAg 陽(yáng)性患者，發(fā)

30、現(xiàn) ALT 水平升高后，建議觀察36 個(gè)月，如未發(fā)生自發(fā)性HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換，可建議考慮抗病毒治療。推薦接受抗病毒治療的人群需同時(shí)滿足以下條件9, 81, 84, 86 ：（ 1）HBV DNA水平：HBeAg 陽(yáng)性患者， HBV DNA 20 000 IU/mL （相當(dāng)于 105 copies/mL ）；HBeAg陰性患者， HBV DNA2000 IU/mL （相當(dāng)于 104copies/m L ）；2）ALT 水平：一般要求 ALT 持續(xù)升高 2ULN ；如用干擾素治療， 一般情況下 ALT 應(yīng) 10ULN，血清總膽紅素應(yīng) 2ULN ；對(duì)持續(xù) HBV DNA 陽(yáng)性、達(dá)不到上述治療標(biāo)準(zhǔn)

31、、但有以下情形之一者，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)較大，可考慮給予抗病毒治療：（ 1）存在明顯的肝臟炎癥（2 級(jí)以上）或纖維化，特別是肝纖維化2 級(jí)以上（ A1 ）。2）ALT 持續(xù)處于 1ULN 至 2 ULN 之間，特別是年齡 30 歲者，建議行肝組織活檢或無(wú)創(chuàng)性檢查，明確肝臟纖維化情況后給予抗病毒治療(B2) 。（ 3） ALT 持續(xù)正常（每3 個(gè)月檢查一次） ，年齡 30 歲，伴有肝硬化或HCC 家族史，建議行肝穿或無(wú)創(chuàng)性檢查，明確肝臟纖維化情況后給予抗病毒治療（B2 ）。（ 4）存在肝硬化的客觀依據(jù)時(shí)，無(wú)論ALT 和 HBeAg 情況，均建議積極抗病毒治療（A1 ）。12/37慢性乙型肝炎防治指南（

32、2015 年版）需要特別提醒的是，在開(kāi)始治療前應(yīng)排除合并其他病原體感染或藥物、酒精和免疫等因素所致的ALT升高，尚需注意應(yīng)用降酶藥物后ALT 暫時(shí)性正常。十二、普通IFN- 和 PegIFN- 治療我國(guó)已批準(zhǔn)普通IFN- 和 PegIFN- 用于治療CHB 。（一）普通IFN- 和 PegIFN- 治療的方案及療效普通 IFN- 治療 CHB 患者具有一定的療效。PegIFN- 相較于普通IFN- 能取得相對(duì)較高的HBeAg 血清轉(zhuǎn)換率、 HBVDNA抑制及生化學(xué)應(yīng)答率87。多項(xiàng)國(guó)際多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)顯示，HBeAg陽(yáng)性的CHB 患者，采用PegIFN- -2a 180 g/周治療 48

33、周，停藥隨訪24 周時(shí) HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為32% 36%，其中基線 ALT 2 5 倍 ULN 患者停藥 24 周 HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為 44.8%，ALT 5 10 倍 ULN 患者為 61.1%；停藥 24 周時(shí) HBsAg 轉(zhuǎn)換率為 2.3 3%81, 88。研究顯示，對(duì)于 HBeAg 陽(yáng)性的 CHB ，應(yīng)用 PegIFN- -2b 也可取得類似的 HBV DNA 抑制、 HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換、 HBsAg 清除率 81，停藥 3 年 HBsAg 清除率為 11%89。對(duì) HBeAg 陰性 CHB 患者 (60% 為亞洲人 ) 用 PegIFN- -2a 治療 48 周，

34、停藥隨訪 24 周時(shí) HBV DNA 2000IU/mL 的患者為43%，停藥后隨訪48 周時(shí)為 42%； HBsAg 消失率在停藥隨訪24 周時(shí)為 3%，停藥隨訪至3 年時(shí)增加至8.7%81，停藥 5 年增加至12%90。有研究顯示延長(zhǎng)PegIFN- 療程至 2 年可提高治療應(yīng)答率91,92，但考慮延長(zhǎng)治療帶來(lái)的更多不良反應(yīng)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度考慮，現(xiàn)階段并不推薦延長(zhǎng)治療。PegIFN- 與 NAs 聯(lián)合或序貫治療同步 PegIFN- 與 NAs 的聯(lián)合治療方案是否能提高療效仍不確切。同步聯(lián)合方案較 PegIFN- 單藥在治療結(jié)束時(shí) HBeAg 轉(zhuǎn)換、 HBsAg 清除、病毒學(xué)應(yīng)答、

35、生化學(xué)應(yīng)答等方面存在一定優(yōu)勢(shì)，但未顯著改善停藥后的持久應(yīng)答率93-95。另有研究顯示在PegIFN- 基礎(chǔ)上加用恩替卡韋（ entecavir, ETV ），并未提高 HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率以及HBsAg 清除率 96。使用 NAs 降低病毒載量后聯(lián)合或序貫PegIFN- 的方案，較 NAs 單藥在 HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換及 HBsAg下降方面有一定的優(yōu)勢(shì)97-101 。一項(xiàng)多中心隨機(jī)開(kāi)放研究顯示，HBeAg 陽(yáng)性 CHB 患者使用 ETV 單藥治療936 個(gè)月并達(dá)到 HBV DNA 1000 copies/mL以及 HBeAg 100 PEIU/mL 的患者，序貫 Peg-IFN- -2a

36、治療48 周的患者相對(duì)較繼續(xù)使用ETV 單藥治療患者有較高的HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率 （ 14.9% vs. 6.1% ）和 HBsAg清除率（ 8.5% vs. 0%）98； 另一項(xiàng)研究顯示HBeAg 陽(yáng)性患者接受NAs 【拉米夫定（ lamivudine, LAM ）、ETV 或阿德福韋酯 (adefovir dipivoxil, ADV)】治療 13 年后達(dá)到 HBV DNA 200 IU/mL 及 HBeAg 轉(zhuǎn)陰者，再接受 PegIFN- -2a 序貫治療48 周的 HBsAg 清除率及轉(zhuǎn)換率分別為16.2%和 12.5%99。然而，上述二項(xiàng)研究中序貫使用PegIFN 治療可能帶來(lái)的

37、更多不良反應(yīng)和更大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此需從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度進(jìn)一步13/37慢性乙型肝炎防治指南（2015 年版）評(píng)估。（二） IFN- 抗病毒療效的預(yù)測(cè)因素治療前的預(yù)測(cè)因素具有以下因素的HBeAg 陽(yáng)性 CHB患者接受 PegIFN- 治療 HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率更高： 1) HBVDNA2 108 IU/mL; 2)高 ALT 水平； 3)基因型為 A 或 B 型； 4)基線低 HBsAg 水平； 5) 肝組織炎癥壞死G2 以上； HBeAg 陰性 CHB 患者尚無(wú)有效的治療前預(yù)測(cè)病毒學(xué)應(yīng)答的因素79。在有抗病毒指征的患者中，相對(duì)年輕的患者(包括青少年患者) 、希望近年內(nèi)生育的患者、期望短期完成治

38、療的患者、初次接受抗病毒治療的患者，可優(yōu)先考慮Peg IFN- 治療。治療過(guò)程中的預(yù)測(cè)因素HBeAg 陽(yáng)性 CHB 患者治療24 周 HBsAg 和 HBV DNA的定量水平是治療應(yīng)答的預(yù)測(cè)因素79。接受PegIFN -治療，如果24 周 HBsAg20,000 IU/mL ，建議停止 PegIFN -治療 102， 改用 NAs 治療。HBeAg 陰性 CHB 患者治療過(guò)程中HBsAg 的下降、 HBV DNA水平是停藥后持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的預(yù)測(cè)因素 90。如果經(jīng)過(guò) 12 周治療后 HBsAg 未下降且 HBV DNA 較基線下降 2 Log 10 IU/mL ，應(yīng)考慮停止 PegIFN- 治療

39、 103, 104 ，具體請(qǐng)參見(jiàn)“抗病毒治療推薦意見(jiàn)” 。（三） IFN- 的不良反應(yīng)及其處理1流感樣癥候群：表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛、肌痛和乏力等，可在睡前注射IFN- ，或在注射的同時(shí)服用解熱鎮(zhèn)痛藥。2一過(guò)性外周血細(xì)胞減少：如中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)0.75 109 /L 和（或）血小板 50109 /L，應(yīng)降低 IFN- 劑量； 12 周后復(fù)查，如恢復(fù)，則逐漸增加至原量。中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)0.5 109/L 和（或）血小板 25109/L ，則應(yīng)暫停使用IFN- 。對(duì)中性粒細(xì)胞明顯降低者，可試用粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF) 或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)治療。3精神異常：可表現(xiàn)為抑郁

40、、妄想和重度焦慮等精神病癥狀。對(duì)癥狀嚴(yán)重者，應(yīng)及時(shí)停用IFN- ，必要時(shí)會(huì)同精神心理方面的?？漆t(yī)師進(jìn)一步診治。4自身免疫現(xiàn)象： 一些患者可出現(xiàn)自身抗體，僅少部分患者出現(xiàn)甲狀腺疾病、糖尿病、 血小板減少、銀屑病、白斑、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣綜合征等，應(yīng)請(qǐng)相關(guān)科室醫(yī)師共同診治，嚴(yán)重者應(yīng)停藥。5其他少見(jiàn)的不良反應(yīng)包括腎臟損害、心血管并發(fā)癥、視網(wǎng)膜病變、聽(tīng)力下降和間質(zhì)性肺炎等，應(yīng)停止 IFN- 治療。14/37慢性乙型肝炎防治指南（2015 年版）（四） IFN- 治療的禁忌證IFN- 治療的絕對(duì)禁忌證包括：妊娠或短期內(nèi)有妊娠計(jì)劃、精神病史(具有精神分裂癥或嚴(yán)重抑郁癥等病史 )、未能控制的癲癇

41、、失代償肝性硬化、未控制的自身免疫性疾病、伴有嚴(yán)重感染，視網(wǎng)膜疾病，心力衰竭和慢性阻塞性肺病等基礎(chǔ)疾病。IFN- 治療的相對(duì)禁忌證包括：甲狀腺疾病，既往抑郁癥史，未有效控制的糖尿病和高血壓病，治療前中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)1.0 109/L 和（或）血小板計(jì)數(shù)50 109 /L。十三、 NAs 治療和監(jiān)測(cè)（一）五種NAs 藥物療效1. 恩替卡韋(ETV)III 期臨床試驗(yàn)ETV 治療 48 周時(shí)， HBeAg 陽(yáng)性 CHB 患者中，HBV DNA轉(zhuǎn)陰（ 300copies/mL ）率為 67%、 HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為21%、 ALT 復(fù)常率為68% 、肝組織學(xué)改善率為72%105。在 HBeAg

42、陰性CHB 患者中，HBV DNA轉(zhuǎn)陰（ 300copies/mL ）率為 90%、ALT 復(fù)常率為 78%、肝組織學(xué)改善率為70%106。ETV 治療 5 年的隨訪研究表明，HBeAg 陽(yáng)性 CHB 患者 HBV DNA轉(zhuǎn)陰（ 300copies/mL ）率 94%，ALT 復(fù)常率為80%107。在 NAs 初治 CHB 患者中（ HBeAg 陽(yáng)性或陰性），ETV 治療 5 年的累積耐藥發(fā)生率為 1.2% ，然而，在已發(fā)生 LAM耐藥的患者中， ETV 治療 5 年的累積基因型耐藥發(fā)生率升高至51% 108。應(yīng)用 ETV 治療 5 年的肝臟組織學(xué)研究顯示，88%（55/57）獲得肝纖維化改善

43、， 40% (4/10) 肝硬化逆轉(zhuǎn) 71, 109。嚴(yán)重肝病患者有發(fā)生乳酸酸中毒的報(bào)告，應(yīng)引起關(guān)注。2.替諾福韋酯（ tenofovir disoproxil fumarate ， TDF ）III 期臨床試驗(yàn)表明， TDF 治療 48 周時(shí) HBeAg 陽(yáng)性 CHB 患者中 HBVDNA 轉(zhuǎn)陰（ 400copies/mL ）率為 76%、 HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為21%、 ALT 復(fù)常率為68%。在 HBeAg 陰性 CHB 患者中 HBV DNA 轉(zhuǎn)陰（ 400copies/mL ）率為 93%、 ALT 復(fù)常率為 76%110。TDF 治療 5 年的組織學(xué)改善率為 87% ，纖維化逆

44、轉(zhuǎn)率為51%；在治療前被診斷為肝硬化的患者中（ Ishak評(píng)分為 5 或 6），經(jīng) 5 年治療后，74%患者的 Ishak 評(píng)分下降至少 1 分 72。經(jīng)過(guò) 8 年 TDF 治療， HBeAg陽(yáng)性患者的 HBV DNA 轉(zhuǎn)陰（ 400copies/mL ）率為 98%， HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為 31%，HBsAg 消失率為13%。HBeAg 陰性患者的 HBV DNA 轉(zhuǎn)陰（ 400copies/mL ）率為 99.6%。未檢測(cè)到 TDF 相關(guān)耐藥。在長(zhǎng)期治療過(guò)程中，2.2% 的患者發(fā)生血肌酐升高0.5mg/dL ， 1%的患者發(fā)生肌酐清除率低于 50 mL/min ，長(zhǎng)期用藥的患者應(yīng)警惕

45、腎功能不全和低磷性骨病的發(fā)生111。TDF 治療 NAs 經(jīng)治患者 48 周至 168 周的研究顯示，無(wú)論是 LAM 耐藥、 ADV耐藥、 ETV 耐藥，還是15/37慢性乙型肝炎防治指南（ 2015年版）ADV 應(yīng)答不佳、 LAM 和 ADV 聯(lián)合耐藥等情況， TDF 都表現(xiàn)出較高的病毒學(xué)應(yīng)答，且耐受性良好112-115 。3. 替比夫定（ telbivudine ， LdT ）國(guó)內(nèi) III 期臨床試驗(yàn)的 52 周結(jié)果，以及全球多中心研究104 周結(jié)果均表明， LdT 抗病毒活性優(yōu)于LAM ，且耐藥發(fā)生率低于 LAM 116, 117，但總體耐藥率仍然偏高?；€ HBV DNA10 9cop

46、ies/mL 及 ALT 2ULN 的HBeAg 陽(yáng)性患者， 或 HBV DNA107 copies/mL 的 HBeAg 陰性患者，經(jīng) LdT 治療 24 周時(shí)如達(dá)到 HBV DNA 300copies/mL ，治療到 1 年、 2 年時(shí)有更好的療效和較低的耐藥發(fā)生率118LdT 的總體不良事件發(fā)生率和LAM 相似，但治療 52 周和 104 周時(shí)發(fā)生 34 級(jí)肌酸激酶（ CK ）升高者為分別 7.5% 和 12.9%，而 LAM組分別為 3.1%和 4.1%116, 117 。有個(gè)案發(fā)生肌炎、 橫紋肌溶解和乳酸酸中毒等的報(bào)道，應(yīng)引起關(guān)注。本品與IFN- 類合用時(shí)可致末稍神經(jīng)病，應(yīng)列為禁忌。

47、4. 阿德福韋酯 (ADV)國(guó)內(nèi)外隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)表明，HBeAg 陽(yáng)性 CHB 患者口服 ADV 可明顯抑制 HBV DNA 復(fù)制、 促進(jìn) ALT復(fù)常、改善肝組織炎癥壞死和纖維化。對(duì) HBeAg 陽(yáng)性患者治療 1、2、3和 5年時(shí)， HBV DNA1000 copies/mL者分別為 28% 、45%、56%和 58%，HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為12%、29% 、43%和 48%；耐藥率分別為0%、119, 1201.6%、3.1% 和 20%。對(duì) HBeAg 陰性患者治療 5年， HBV DNA1000 copies/mL者為 67%、 ALT 復(fù)常率為ADV 聯(lián)合 LAM ，對(duì)于 L

48、AM 耐藥的 CHB 患者能有效抑制HBVDNA ，且聯(lián)合用藥者對(duì)ADV 的耐藥發(fā)生率更低 122。ADV 長(zhǎng)期治療5 年時(shí)， 血清肌酐升高超0.5 mg/dL 者達(dá) 3%，但血清肌酐的升高為可逆性119, 121 。長(zhǎng)期用藥的患者應(yīng)警惕腎功能不全和低磷性骨病，特別是范可尼綜合征的發(fā)生。5. 拉米夫定（ LAM ）國(guó)內(nèi)外隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，口服LAM 100 mg 1次 /d，可明顯抑制HBV DNA水平； HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率隨治療時(shí)間延長(zhǎng)而提高，治療 1、2、3 、4 和 5 年時(shí)分別為16%、17%、23%、28%和 35% 123。隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)表明，CHB 伴明顯肝纖維化和

49、代償性肝硬化患者經(jīng)LAM 治療 3 年可延緩疾病進(jìn)展、降低肝功能失代償及HCC 的發(fā)生率124。失代償性肝硬化患者經(jīng)LAM 治療后也能改善肝功能，延長(zhǎng)生存期125。隨治療時(shí)間延長(zhǎng)，病毒耐藥突變的發(fā)生率增高( 第 1、2、3、4 年分別為14%、38%、49%和 66%)123。16/37慢性乙型表 4 HBeAg陽(yáng)性 CHB患者各種抗病毒藥物的療效匯總（%）項(xiàng)目短期治療（ 48 52 周）長(zhǎng)期治療（藥物Peg-IFN-2aPeg-IFN-2bLAMLdTETVADVTDFPeg-IFNLAMLdT（停藥后（5年）（2年）3 年）參考文獻(xiàn)126127105, 126,13010513111089

50、123117128-130HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換（ %）322916- 18222112-1821352230HBV DNA 轉(zhuǎn)陰（ %）14736- 44606713-217619/56ALT 復(fù)常（ %）413241- 72776848-5468/5870HBsAg 轉(zhuǎn)陰（ %）370- 10.520311/1.3表 5 HBeAg陰性 CHB患者各種抗病毒藥物的療效匯總（%）項(xiàng)目短期治療（ 48 52 周）長(zhǎng)期治療（ 2藥物Peg-IFN-2aLAMLdTETVADVTDFPeg-IFN（停LAMLdT（ 2 年）藥后 3年）參考文獻(xiàn)134130, 134, 135130106110,

51、136110137117HBV DNA 轉(zhuǎn)陰（ %）1972- 73889051-639318NA82ALT 復(fù)常（ %）5971- 79747872-777631NA78HBsAg 轉(zhuǎn)陰（ %）3000008NA0.5慢性乙型肝炎防治指南（2015 年版）（二） NAs 治療中預(yù)測(cè)療效和優(yōu)化治療應(yīng)用 NAs 治療 CHB ，強(qiáng)調(diào)首選高耐藥基因屏障的藥物；如果應(yīng)用低耐藥基因屏障的藥物，應(yīng)該進(jìn)行優(yōu)化治療以提高療效和減少耐藥性產(chǎn)生。一項(xiàng)前瞻性多中心臨床試驗(yàn)EFFORT 研究 1182 年結(jié)果表明， 對(duì)于LdT 治療早期應(yīng)答良好的患者（24 周 HBV DNA 300copies/mL 繼續(xù)單藥治療

52、，治療2 年 88.6%的患者實(shí)現(xiàn) HBV DNA 300copies/mL ，HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為 41.3%，耐藥率為 5.5% ；對(duì)于 LdT 治療早期應(yīng)答不佳的患者 （ 24 周 HBV DNA 300copies/mL ），加用 ADV 優(yōu)化治療， 2 年 HBV DNA 300copies/mL 者為71.1%，耐藥率為 0.5% 。應(yīng)用優(yōu)化治療方案后， 整體試驗(yàn)人群 2 年 HBV DNA 300copies/mL 者為 76.7%，耐藥率為 2.7% 。從國(guó)內(nèi)外研究數(shù)據(jù)來(lái)看， 優(yōu)化治療可以提高療效減少耐藥的產(chǎn)生， 但總體耐藥發(fā)生率仍高于 ETV 和 TDF （非頭對(duì)頭比較

53、） 。（三） NAs 治療中的監(jiān)測(cè)1. 治療基線相關(guān)指標(biāo)檢測(cè): （ 1）肝臟生化學(xué)指標(biāo)，主要有ALT 、AST 、膽紅素和白蛋白等；（2）病毒學(xué)和血清學(xué)標(biāo)志，主要有HBV DNA 、 HBeAg 、 HBeAg 和抗 -HBe ；（ 3）根據(jù)病情需要，檢測(cè)血常規(guī)、血清肌酐和CK 等，必要時(shí)可檢測(cè)血磷和乳酸；（4）無(wú)創(chuàng)性肝纖維化檢測(cè)，如肝臟彈性檢測(cè)；（5）如條件允許，治療前后可考慮肝穿刺檢查。密切關(guān)注患者治療依從性問(wèn)題 : 包括用藥劑量、 使用方法、是否有漏用藥物或自行停藥、 自行減量、自行延長(zhǎng)服藥間隔時(shí)間等情況，確?；颊咭呀?jīng)了解隨意停藥可能導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)，提高患者依從性。3. 少見(jiàn)、罕見(jiàn)不良反應(yīng)的

54、預(yù)防和處理：NAs 總體安全性和耐受性良好，但在臨床應(yīng)用中確有少見(jiàn)、罕見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生，如腎功能不全（主要見(jiàn)于ADV 治療）、低磷性骨病（主要見(jiàn)于ADV 和 TDF 治療）、肌炎（主要見(jiàn)于LdT 治療）、橫紋肌溶解（主要見(jiàn)于LdT）、乳酸酸中毒（可見(jiàn)于LAM 、 ETV 和LdT）等，應(yīng)引起關(guān)注。建議治療前仔細(xì)詢問(wèn)相關(guān)病史，以減少風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)治療中出現(xiàn)血肌酐、CK 或乳酸脫氫酶明顯升高，并伴相應(yīng)臨床表現(xiàn)者如全身情況變差、明顯肌痛、肌無(wú)力等癥的患者，應(yīng)密切觀察，一旦確診為尿毒癥、肌炎、橫紋肌溶解或乳酸酸中毒等，應(yīng)及時(shí)停藥或改用其他藥物，并給予積極的相應(yīng)治療干預(yù)。耐藥監(jiān)測(cè)：耐藥是 NAs 長(zhǎng)期治療

55、 CHB 所面臨的主要問(wèn)題之一。耐藥可引發(fā)病毒學(xué)突破、生化學(xué)突破、病毒學(xué)反彈及肝炎發(fā)作，少數(shù)患者可出現(xiàn)肝功能失代償、急性肝功能衰竭，甚至死亡138。（四） NAs耐藥的預(yù)防和處理1嚴(yán)格評(píng)估患者是否需要抗病毒治療：對(duì)于肝臟炎癥病變輕微、難以取得持續(xù)應(yīng)答的患者（如ALT正常、 HBeAg 陽(yáng)性的免疫耐受期） ，特別是當(dāng)這些患者年齡300copies/ml，改用 TDF 或加用 ADV 治療 118, 142 （ A1 ）。推薦療程：推薦意見(jiàn) 6： NAs 的總療程建議至少4 年，在達(dá)到 HBV DNA 低于檢測(cè)下限、 ALT 復(fù)常、 HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，再鞏固治療至少3 年（每隔6 個(gè)月復(fù)查

56、 1 次）仍保持不變者，可考慮停藥，但延長(zhǎng)療程可減少?gòu)?fù)發(fā) 143-146 （ B1）。19/37慢性乙型肝炎防治指南（2015 年版）推薦意見(jiàn)7：IFN-和 PegIFN-的推薦療程為1 年，若經(jīng)過(guò) 24 周治療 HBsAg 定量仍 20,000 IU/mL ，建議停止治療147。（ B1）。（二） HBeAg 陰性 CHBHBeAg 陰性患者抗病毒治療具體療程不明確，且停藥后肝炎復(fù)發(fā)率高，因此治療療程宜長(zhǎng)148。藥物選擇：推薦意見(jiàn)8：對(duì)初治患者優(yōu)先推薦選用ETV 、 TDF 或 PeglFN （ A1）。對(duì)于已經(jīng)開(kāi)始服用LAM 、 LdT或 ADV 治療的患者：如果治療 24 周后病毒定量

57、300copies/ml，改用 TDF 或加用 ADV 治療（ A1 ）。推薦療程：推薦意見(jiàn)9：NAs 治療建議達(dá)到HBsAg 消失且 HBV DNA檢測(cè)不到， 再鞏固治療1 年半（經(jīng)過(guò)至少3次復(fù)查，每次間隔6 個(gè)月）仍保持不變時(shí)，可考慮停藥144, 149（ B1）。推薦意見(jiàn)10： IFN-和 PegIFN-的推薦療程為1 年。若經(jīng)過(guò)12 周治療未發(fā)生HBsAg 定量的下降，且 HBV DNA較基線下降 2 Log 10，建議停用IFN-104, 改用 NAs 治療。（ B1）。（三）代償期和失代償期乙型肝炎肝硬化對(duì)于病情已經(jīng)進(jìn)展至肝硬化的患者，需要長(zhǎng)期抗病毒治療。藥物選擇：推薦意見(jiàn)11：對(duì)

58、初治患者優(yōu)先推薦選用ETV 或 TDF （ A1）。 IFN-有導(dǎo)致肝功能衰竭等并發(fā)癥的可能，因此禁用于失代償性肝硬化患者，對(duì)于代償性肝硬化患者也應(yīng)慎用150。（ A1 ）?；颊叩碾S訪管理慢性 HBV 攜帶者和非活動(dòng)性HBsAg 攜帶者的隨訪慢性 HBV 攜帶者因處于免疫耐受期，一般情況下患者肝內(nèi)無(wú)炎癥活動(dòng)或僅有輕微炎癥，且此期患者抗病毒治療效果欠佳，一般不推薦抗病毒治療141，但對(duì)于年齡超過(guò)35 歲、有 HCC 家族史的高病毒載量患者需要考慮抗病毒治療。必須注意相當(dāng)一部分免疫耐受期患者在成年后隨著免疫耐受的打破會(huì)出現(xiàn)肝炎活動(dòng)46。因此，對(duì)于 HBV 攜帶者應(yīng)每 3 6 個(gè)月進(jìn)行血常規(guī)、生物化

59、學(xué)、病毒學(xué)、AFP、B 超和無(wú)創(chuàng)肝纖維化等檢查，必要時(shí)行肝活檢，若符合抗病毒治療指征，應(yīng)及時(shí)啟動(dòng)治療。非活動(dòng)性HBsAg 攜帶者也不推薦抗病毒治療，但此類患者有發(fā)展成HBeAg 陰性 CHB 的可能，且長(zhǎng)期隨訪仍有發(fā)生HCC 的風(fēng)險(xiǎn) 151，因此建議每6 個(gè)月進(jìn)行血常規(guī)、生物化學(xué)、病毒學(xué)，AFP 、 B 超和無(wú)創(chuàng)肝纖維化等檢查。若符合抗病毒治療指征，也應(yīng)及時(shí)啟動(dòng)治療。20/37慢性乙型肝炎防治指南（2015 年版）圖 1 慢性 HBV 感染者管理流程圖21/37慢性乙型抗病毒治療過(guò)程中的患者隨訪抗病毒治療過(guò)程中定期隨訪的目的是為了監(jiān)測(cè)抗病毒治療的療效、用藥依從性，以及耐藥和不良反應(yīng)。表 7.抗

60、病毒治療過(guò)程中的檢查項(xiàng)目及頻率檢查項(xiàng)目IFN治療患者建議檢測(cè)頻率NAs 治療患者建血常規(guī)治療第 1個(gè)月每1 2 周檢測(cè) 1 次，以后每月檢測(cè)1 次至治療結(jié)束每 6個(gè)月檢測(cè) 1生化學(xué)指標(biāo)每月檢測(cè)1 次直至治療結(jié)束每 3 6 個(gè)月檢測(cè)HBV DNA每 3個(gè)月檢測(cè)1次直至治療結(jié)束每 3 6 個(gè)月檢測(cè)HBsAg/HbsAb/HBeAg/HBeAb每 3個(gè)月檢測(cè)1次每 6個(gè)月檢測(cè) 1甲胎蛋白（ AFP）每 6個(gè)月檢測(cè)1次每 6個(gè)月檢測(cè) 1肝硬度測(cè)定值（ LSM ）每 6個(gè)月檢測(cè)1次每 6個(gè)月檢測(cè) 1甲狀腺功能和血糖每 3個(gè)月檢測(cè)1次，如治療前就已存在甲狀腺功能異?；蛞鸦继悄虿?，建議根據(jù)既往病情決定應(yīng)每個(gè)