1、病原微生物相關體外診斷試劑臨床試驗設計要求和注意事項1病原微生物相關IVD審評審批基本情況臨床試驗設計的重點考慮因素2病原微生物相關IVD審評審批基本情況臨床試驗設計的重點考慮因素3病 原 微 生 物 I V D 病 毒：呼吸道病毒、HIV、肝炎病毒、腸道病毒、HPV等 支原體、衣原體：肺炎支原體、肺炎衣原體、沙眼衣原體 細 菌：結核、幽門螺桿菌、金黃色葡萄球菌 真 菌：隱球菌 寄生蟲：弓形蟲、血吸蟲被測物：抗原：抗原位點抗體：抗原位點；IgM、IgG、IgA、IgG親合力核酸：種、屬特異性保守序列、型特異性序列、耐藥基因突變、其他（如：mRNA、基因組整合后的序列等）病 原 微 生 物 I

2、V D 預期用途： 感染的輔助診斷，疾病進程的輔助判斷：抗原、抗體、核酸；定性為主 治療監(jiān)測：抗原、核酸；定量 耐藥輔助判斷：基因突變；定性 其他：相關疾病篩查（HPV）基因分型（HBV、HCV）病 原 微 生 物 I V D 特殊情況：多重病原體聯合檢測（例如：呼吸道病原體）相似的臨床癥狀和體征具有聯合檢測的意義例如：協(xié)同感染的檢測；因治療方法不同、療效和病程不同，需鑒別診斷等。病 原 微 生 物 I V D關注：預期用途、適用人群、樣本類型等相關臨床背景信息病原體種系淵源、生物學特性、宿主特性、致病性、感染后臨床表現、待測標志物特征等；與臨床適應癥的相關性，病原體的流行特征，樣本中各種相關

3、標志物與疾病進程的關系等。NMPA發(fā)布的指導原則：（抗原、抗體檢測相關）流行性感冒病毒抗原檢測試劑注冊申報資料指導原則（2011年第540號）人類免疫缺陷病毒檢測試劑臨床研究注冊技術審查指導原則（2013年第3號）幽門螺桿菌抗原_抗體檢測試劑注冊技術審查指導原則（2018年第36號）病原體特異性M型免疫球蛋白定性檢測試劑注冊技術審查指導原則（2013年第3號）弓形蟲、風疹病毒、巨細胞病毒、單純皰疹病毒抗體及G型免疫球蛋白抗體親合力檢測試劑技術審查指導原則（2014年第2號）8NMPA發(fā)布的指導原則：（核酸檢測相關）流行性感冒病毒核酸檢測試劑注冊申報資料指導原則（2011年第540號）乙型肝炎病

4、毒基因分型檢測試劑技術審查指導原則（2015年第32號）乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸定量檢測試劑注冊技術審查指導原則（2013年第3號）丙型肝炎病毒核酸基因分型檢測試劑注冊技術審查指導原則（2017年第209號）丙型肝炎病毒核糖核酸測定試劑技術審查指導原則（2015年第93號）人乳頭瘤病毒（HPV）核酸檢測及基因分型試劑技術審查指導原則（2015年第93號）結核分枝桿菌復合群核酸檢測試劑注冊技術審查指導原則（2015年第65號）人類免疫缺陷病毒檢測試劑臨床研究注冊技術審查指導原則（2013年第3號）腸道病毒核酸檢測試劑注冊技術審查指導原則（2018年第36號）9NMPA發(fā)布的指導原則：（耐藥突變檢

5、測相關）結核分枝桿菌復合群耐藥基因突變檢測試劑注冊技術審查指導原則（2017年第25號）人類免疫缺陷病毒檢測試劑臨床研究注冊技術審查指導原則（2013年第3號）10病原微生物相關IVD審評審批基本情況臨床試驗設計的重點考慮因素11臨床試驗設計對比方法選擇受試者選擇臨床試驗機構評價指標統(tǒng)計學分析樣本量偏倚的控制重點考慮因素受試者 目標人群 代表性 特殊人群臨床試驗目的 準確性驗證 臨床意義預期用途使用環(huán)境測什么物質報告什么結果何時測 誰來測 哪里測 如何測樣本其他 樣本類型 樣本處理和保存重點考慮因素受試者 目標人群 代表性 特殊人群臨床試驗目的 準確性驗證 臨床意義預期用途使用環(huán)境測什么物質報

6、告什么結果何時測 誰來測 哪里測 如何測樣本其他 樣本類型 樣本處理和保存臨 床 試 驗 目 的 證明被測物檢測準確性 支持預期用途，證明臨床意義臨 床 試 驗 目 的 證明被測物檢測準確性設計類型：比較研究對比方法：同類已上市產品實驗室參考方法（例如：測序技術）臨床參考標準（病原體分離培養(yǎng)等）關注： 包容性（常見血清型、基因型等）交叉反應（近緣微生物、樣本中易共存微生物等）臨 床 試 驗 目 的 證明被測物檢測準確性評價指標：定性：陽性符合率、陰性符合率、總符合率等定量：回歸曲線和一致性分析（整個檢測范圍）特殊要求：對于具有高變異率、易造成流行性傳播等特點的疾病病原體通用性檢測試劑，如獲批后

7、出現新型病原體流行，應評價包容性。例如：甲流、腸道病毒臨 床 試 驗 目 的 支持預期用途，證明臨床意義 輔助診斷：設計類型：與臨床參考標準的比較研究評價指標：靈敏度、特異性等舉例：甲流病毒：感染急性期患者，與病原體分離培養(yǎng)鑒定的比較研究病原體IgM：感染急性期患者，與病原體分離培養(yǎng)鑒定的比較研究HIV：感染窗口期評價結核：與培養(yǎng)鑒定進行比較研究患者自測：非專業(yè)人員檢測性能評價；高風險人群、低風險人群的檢出能力臨 床 試 驗 目 的 支持預期用途，證明臨床意義治療監(jiān)測：治療前后多時間點隨訪，證明標志物檢測結果與病情變化的相關性。舉例：HBsAg、HBeAgHBV、HCV、HIV核酸定量臨 床

8、試 驗 目 的 支持預期用途，證明臨床意義 耐藥輔助判斷：方法：與細菌藥敏試驗、臨床用藥效果等的比較研究舉例：HBV、HIV耐藥結核耐藥幽門螺桿菌耐藥臨 床 試 驗 目 的 支持預期用途，證明臨床意義疾病篩查：舉例：HPV用于宮頸癌篩查以疾病診斷的臨床參考標準為參照，通過一定周期的受試者隨訪，評價檢測結果對于無癥狀人群疾病發(fā)生風險的評判能力。評價指標：陽性預測值、陰性預測值、發(fā)病率等21臨 床 試 驗 目 的 支持預期用途，證明臨床意義 分型（血清型、基因型）：關注：分型準確性、分型的意義舉例：HCV基因分型HBV基因分型受 試 者 選 擇 以目標人群為主要的研究對象：具有相關病原體感染癥狀/

9、體征；有密切接觸史，高風險人群等?？紤]：盡量涵蓋目標人群的所有特征（被測物、型別、受試者年齡、地域、疾病情況等）適當納入干擾樣本、其他病原體陽性樣本代表當時的流行亞型樣 本 類 型 和 樣 本 量樣本類型：口咽拭子、鼻咽拭子、鼻拭子、宮頸拭子、尿道拭子支氣管肺泡灌洗液、痰液血清、血漿糞便、尿液腦脊液病灶取樣（皰疹液）不同樣本類型：可能代表不同的預期用途和臨床意義不同樣本類型：分別評價臨床檢測性能不同樣本采集、處理方法的比較樣 本 類 型 和 樣 本 量樣本例數統(tǒng)計學估算 & 法規(guī)最低樣本量要求針對不同的臨床試驗目的分別估算定量檢測：覆蓋整個檢測范圍滿足臨床性能的評價要求-結合產品特點考慮亞組要求不同被測物、不同型別受試者不同年齡疾病情況干擾樣本、交叉反應樣本，等25其 他 問 題境外數據的考慮臨床實踐的差異病原體種、群、亞型、流行株差異人口統(tǒng)計學差異 等受試者信息全面（年齡、性別、疾病進程、免疫功能不全、癥狀體征、用藥情形、病原學檢測、疾病診斷等）因產品而異準確說明書規(guī)范預期用途描述，結果正確解讀，后續(xù)確認方法等26強調（一）：臨床試驗的科學性 科學的設計 控制偏倚可