1、化學(xué)原料藥消費(fèi)工藝是保證原料藥消費(fèi)質(zhì)量優(yōu)劣的首要前提，化學(xué)原料藥消費(fèi)工藝變更的方法不僅關(guān)系到化學(xué)原料藥消費(fèi)的開展，而且還關(guān)系到化學(xué)原料藥消費(fèi)的質(zhì)量。原料藥的制備是藥品消費(fèi)的重要環(huán)節(jié)，為保證產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定或進(jìn)步產(chǎn)品的質(zhì)量，需要對(duì)消費(fèi)工藝進(jìn)展不斷的優(yōu)化。1.原料藥制備工藝在藥品消費(fèi)和研發(fā)的地位以及與藥品其他方面研究的關(guān)系1.1地位原料藥的制備是藥品消費(fèi)的重要環(huán)節(jié)，是藥品研究和消費(fèi)的基矗原料藥的制備工藝可以給質(zhì)量研究提供雜質(zhì)信息，質(zhì)量研究必須基于制備工藝進(jìn)展，根據(jù)制備工藝引入的雜質(zhì)情況，進(jìn)展方法專屬性的研究，這樣的方法才能有效地檢出雜質(zhì)，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)也必須根據(jù)工藝中可能引入的雜質(zhì)情況，制訂相應(yīng)的控制工程

2、和限度，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)才能有效的控制產(chǎn)品的質(zhì)量。原料藥的制備工藝反映了藥物研發(fā)程度。有實(shí)力、科研程度高的企業(yè)，會(huì)采用先進(jìn)技術(shù)或試劑，不斷的進(jìn)步工藝程度，降低產(chǎn)品本錢、進(jìn)步收率，進(jìn)步產(chǎn)品的質(zhì)量，增加產(chǎn)品的競爭力，反之，采用落后工藝的消費(fèi)企業(yè)會(huì)逐步的被市場(chǎng)淘汰，因此，原料藥制備工藝程度反映了消費(fèi)企業(yè)的技術(shù)程度。1.2關(guān)聯(lián)關(guān)系由于原料藥的制備工藝是藥品研究的根底，原料藥的工藝變更不僅僅是簡單的變化，和藥物研究的其他方面有必然的聯(lián)絡(luò)，因此當(dāng)原料藥的制備工藝發(fā)生變更必須考慮其他方面的情況。2.化學(xué)原料藥消費(fèi)工藝變更的方法2.1外購中間體缺少制備工藝及過程控制資料縮短工藝道路的變更是現(xiàn)階段原料藥消費(fèi)工藝變更申請(qǐng)

3、中比較普遍的現(xiàn)象之一。過程控制對(duì)于藥品質(zhì)量控制至關(guān)重要。對(duì)于外購中間體，需要提供的不僅僅是其簡單的合成道路，更重要的是中間體的詳細(xì)消費(fèi)工藝、過程控制及質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)等，以確保有效控制產(chǎn)品質(zhì)量。2.2原料藥制備操作過程的變更應(yīng)屬III類變更范疇2.2.1應(yīng)明確改變?cè)纤幹苽洳僮鬟^程的研究內(nèi)容對(duì)于原料藥制備過程中操作步驟的變更，在變更研究技術(shù)指導(dǎo)原那么中屬于III類變更的范疇，研究工作主要應(yīng)包括：對(duì)變更所涉及的消費(fèi)工藝進(jìn)展詳細(xì)的研究和驗(yàn)證；對(duì)變更前后該步反響產(chǎn)物原料藥進(jìn)展質(zhì)量比照研究，特別需要關(guān)本文由論文聯(lián)盟.Ll.搜集整理注變更前后中間體原料藥雜質(zhì)的變化情況；對(duì)連續(xù)消費(fèi)的3批原料藥進(jìn)展檢驗(yàn)；對(duì)變更工藝

4、后3批樣品進(jìn)展36個(gè)月的加速和長期試驗(yàn)，并與變更前原料藥穩(wěn)定性情況進(jìn)展比較。假設(shè)工藝變更涉及最后一步反響中間體，那么應(yīng)根據(jù)劑型對(duì)變更前后原料藥的晶型、粒度等與制劑性能有關(guān)的物理性質(zhì)進(jìn)展比較研究。例如抗精神病藥物桂利嗪。在補(bǔ)充申請(qǐng)中，桂利嗪合成道路未改變，僅變更了提取溶劑的種類及萃取步驟等工藝條件。由于工藝條件發(fā)生改變，可能引起原料藥雜質(zhì)種類和含量的變化，進(jìn)而對(duì)質(zhì)量產(chǎn)生影響。2.2.2穩(wěn)定性研究樣品批次和考察時(shí)間確實(shí)定根據(jù)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原那么，對(duì)于屬于III類變更范疇的原料藥消費(fèi)工藝的變更，需對(duì)變更工藝后13批原料藥進(jìn)展36個(gè)月的加速和長期留樣試驗(yàn)，并與變更前的穩(wěn)定性情況進(jìn)展比較。對(duì)于如何選擇

5、試驗(yàn)用原料藥的批次和試驗(yàn)時(shí)間，也就是說，是選擇1批還是3批樣品、是進(jìn)展3個(gè)月還是6個(gè)月的穩(wěn)定性試驗(yàn)，相關(guān)規(guī)定的要求不清楚。變更研究技術(shù)指導(dǎo)原那么中對(duì)于屬于III類變更范疇的原料藥消費(fèi)工藝的變更，未明確是選擇1批還是3批樣品、是進(jìn)展3個(gè)月還是6個(gè)月的穩(wěn)定性研究，主要是考慮III類變更的復(fù)雜性，很難對(duì)樣品的批次、試驗(yàn)時(shí)間予以明確規(guī)定，它需要根據(jù)工藝變更的詳細(xì)情況，以及原料藥的穩(wěn)定性特征等來確定。如工藝變更未涉及最后一步反響中間體，一般情況下不會(huì)影響原料藥的穩(wěn)定性；但假設(shè)工藝變更涉及最后一步反響中間體，那么原料藥的穩(wěn)定性可能發(fā)生改變，此時(shí)需對(duì)變更前后產(chǎn)品的穩(wěn)定性進(jìn)展全面的比照研究，研究工作的多少應(yīng)取

6、決于原料藥是否穩(wěn)定及質(zhì)量變化的程度。2.3變更研究的樣品規(guī)模和對(duì)照藥的選擇2.3.1變更研究的樣品需采用中試以上規(guī)模對(duì)于原料藥而言，由于消費(fèi)規(guī)模的不同可能引起產(chǎn)品理化性質(zhì)、雜質(zhì)種類及數(shù)量等的改變。為了證明按照變更后的消費(fèi)工藝可以消費(fèi)出質(zhì)量穩(wěn)定的產(chǎn)品，變更研究驗(yàn)證的樣品應(yīng)采用中試以上規(guī)模，即與變更后工業(yè)化消費(fèi)所用的工藝及流程、主要設(shè)備的操作原理等一致。另外，按照藥品注冊(cè)管理方法的規(guī)定，對(duì)變更消費(fèi)工藝可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的補(bǔ)充申請(qǐng)，盛自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)視管理部門應(yīng)當(dāng)根據(jù)其藥品注冊(cè)批件附件或者核定的消費(fèi)工藝，組織進(jìn)展消費(fèi)現(xiàn)場(chǎng)檢查，藥品檢驗(yàn)所應(yīng)當(dāng)對(duì)抽取的3批樣品進(jìn)展檢驗(yàn)。所以，只有在制備工藝具有一定放大

7、研究的根底上，才可以保證消費(fèi)現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)可以順利地在消費(fèi)線上消費(fèi)出3批合格的樣品。2.3.2對(duì)照藥的選擇原料藥原來的制備工藝為小試工藝，無法進(jìn)展放大消費(fèi)，現(xiàn)需對(duì)工藝進(jìn)展優(yōu)化調(diào)整，在質(zhì)量比照研究過程中是選擇原小試工藝制備的樣品，還是選擇研究工作根底較好的上市品作為對(duì)照藥是一個(gè)值得關(guān)注的問題。變更研究技術(shù)指導(dǎo)原那么中要求對(duì)變更前后產(chǎn)品進(jìn)展質(zhì)量比照研究的前提是變更前已上市產(chǎn)品的質(zhì)量是可控的，平安性和有效性已得到充分的證明。對(duì)于原料藥來說，質(zhì)量比照研究的重點(diǎn)就是原料藥的物理性質(zhì)和雜質(zhì)情況。但是，假設(shè)原制備工藝不可行，實(shí)際上變更前產(chǎn)品質(zhì)量的可控性難以保證，再選擇與其進(jìn)展比較性研究那么意義不大?？梢钥紤]選擇質(zhì)量可靠的上市產(chǎn)品如進(jìn)口原研產(chǎn)品，或國內(nèi)質(zhì)量可靠的產(chǎn)品進(jìn)展比照研究。但對(duì)于原料藥來說，往往難以獲得已上市產(chǎn)品的制備工藝，所以雜質(zhì)研究還需根據(jù)自行的工藝條件進(jìn)展全面的考察。要選擇或建立合理的、經(jīng)歷證的檢測(cè)方法，對(duì)變更前后