1、重癥患者感染治療中抗菌藥物的加量與減摘要 臨床醫(yī)師在治療重癥感染患者時常面臨許多難題，其中最主要的即為如何實施恰當(dāng)?shù)某跏伎咕幬镏委煼桨?。重癥 感染患者往往存在休克、高心排量、低蛋白血癥和肝腎功能 障礙等表現(xiàn)，導(dǎo)致藥物分布容積增加，抗菌藥物在體內(nèi)的藥 代動力學(xué)參數(shù)受到影響，因此單一給藥方案并不適用于所有 患者，本文就可能影響重癥感染患者藥代動力學(xué)參數(shù)變化的 因素及相應(yīng)的抗菌藥物劑量調(diào)整作一綜述。臨床醫(yī)師在治療重癥感染患者時常面臨許多難題，其中最重要的難題即為如何實施恰當(dāng)?shù)某跏伎咕幬镏委煼桨福?包括病原菌的覆蓋、給藥時間、藥物劑量以及給藥途徑等。然而，重癥感染患者往往存在休克、高心排量狀態(tài)、肝

2、腎功 能障礙、分布容積(Volume distribution, Vd)增加，體外多器 官功能支持等均可影響重癥感染患者的抗菌藥物藥代動力 學(xué)(Pharmacokinetic ,PK)參數(shù)，導(dǎo)致抗感染治療失敗或藥物 不良反響增加等不良后果。Roberts等對236例應(yīng)用0 -內(nèi) 酰胺類抗生素的重癥患者進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，其中74.2% 患者需要調(diào)整抗生素劑量，50.4%患者第一次藥物濃度監(jiān)測 后需要增加劑量，提示對于重癥感染患者，抗菌藥物使用劑量因人而異，單一給藥方案并不適用于所有患者，因此分析 可能影響重癥感染患者藥代動力學(xué)參數(shù)變化的因素，并進(jìn)行 相應(yīng)的加量與減量是優(yōu)化抗菌藥物治療的重要環(huán)

3、節(jié)。1重癥患者感染對抗菌藥物PK參數(shù)的影響因素1.1循環(huán)系統(tǒng)對于重癥感染患者而言，發(fā)生的全身炎癥反響綜合 征可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的損傷及毛細(xì)血管滲漏，從而造成體液向 第三間隙分布而發(fā)生感染性休克，臨床醫(yī)師因此常給予大量 液體進(jìn)行復(fù)蘇，間質(zhì)中的液體量顯著增加，因此水溶性抗菌 藥物的Vd往往增加，例如氨基糖昔類、p -內(nèi)酰胺類、糖肽類以及惡理烷酮類的Vd可增加一倍；相反，脂溶性抗菌藥 物的Vd增加并不明顯。重癥感染患者常發(fā)生低蛋白血癥（血 漿白蛋白濃度V25g/L）,白蛋白濃度的降低可增加游離型抗 菌藥物的濃度，不僅影響抗菌藥物的清除，同時改變其分布， 從而對抗菌藥物的PK參數(shù)產(chǎn)生影響。對中、高度蛋白結(jié)

4、合 率抗菌藥物（如頭泡曲松、達(dá)托霉素等）而言，低蛋白血癥可 使Vd增加一倍。重癥患者因體液分布以及蛋白結(jié)合率的變化引起的Vd增加 可降低濃度依賴型抗菌藥物（如氨基糖昔類）的峰濃度。為達(dá) 到最大殺菌作用，濃度依賴型抗菌藥物通常需要較高的游離 型抗菌藥物峰濃度（fCmax）與最低抑菌濃度（MIC）比值（即fCmax/MIC），然而，低蛋白血癥可能使高蛋白結(jié)合率抗菌藥物（如達(dá)托霉素）在給藥間隔早期時的游離型藥物比例增加，從而使Cmax顯著增加；相反，對于時間依賴型抗菌藥物（如P -內(nèi)酰胺類），低蛋白血癥增加游離型抗菌藥物的清除，給藥間隔后期游離型抗菌藥物濃度降低，從而使患者存在因藥 物治療濃度降低而

5、治療失敗的風(fēng)險。疾病嚴(yán)重程度往往與Vd的增加呈正比，因此，在初始治療 時，如果按常規(guī)劑量給藥，可能降低抗菌藥物在重癥患者中 的暴露劑量。另一方面，由于所有抗菌藥物均有因Vd增加 而藥物濃度達(dá)標(biāo)時間延遲的可能，因此隨著感染控制，Vd 逐漸恢復(fù)正常，對于需要延長抗菌藥物療程的患者同樣需要 不斷調(diào)整藥物劑量。對于發(fā)生感染部位，抗菌藥物需要在組織間液中到達(dá)有效的 治療濃度，但是，嚴(yán)重感染造成微循環(huán)障礙可能使藥物從血 液中向組織穿透能力減退。多項研究顯示，重癥感染（特別是使用血管活性藥物的感染性休克）患者治療早期，多種抗菌藥 減弱。物（包括磷霉素、哌拉西林、左氧氟沙星等）的組織穿透能力1.2腎臟功能許多

6、抗菌藥物均通過腎臟清除，因此腎功能變化可影響抗菌藥物血藥濃度。雖然在急性腎損傷時為避 免腎毒性而減少藥物常規(guī)劑量，但有些重癥患者可發(fā)生腎小 球濾過率增加而出現(xiàn)腎臟清除率增加。高腎臟清除率（腎臟清 除率130 mL/min）的發(fā)生可能受感染以及治療措施（如液體 復(fù)蘇、血管活性藥物應(yīng)用）兩方面的共同影響，由于炎癥反響 早期高心排量增加臟器血流，腎臟灌注的增加可造成經(jīng)腎臟 清除的藥物濾過及清除增加，導(dǎo)致抗菌藥物濃度不達(dá)標(biāo)，因 此對于這些以高腎臟清除率為表現(xiàn)的腎功能異?；颊呖赡?需要增加藥物劑量。高腎臟清除率常可發(fā)生于血肌酎正常的 重癥患者，常見于年齡1L/kg)、脂溶性或高蛋白結(jié)合率(80%)藥物，

7、 其溶度受腎臟替代治療影響較小。接受CRRT治療的重癥感染患者進(jìn)行抗菌藥物個體化給藥 時非常困難，10%50%的重癥患者往往無法到達(dá)目標(biāo)治療 濃度。臨床上可以借鑒CRRT治療劑量和患者剩余腎功能（患 者的肌酎清除率）來粗略估計經(jīng)腎臟代謝的藥物總體清除率， 再通過查閱相關(guān)資料（文獻(xiàn)、藥品說明書等）來初步?jīng)Q定給藥 劑量，理論上剩余腎功能和CRRT治療劑量均不影響藥物的 負(fù)荷劑量。呼吸系統(tǒng)肺炎是重癥患者感染最常見的并發(fā)癥，可顯著 增加重癥患者（尤其是機械通氣患者）的病死率。此外，病理 生理變化對抗菌藥物穿透力的改變使得對機械通氣患者進(jìn) 行抗菌藥物優(yōu)化治療時更具挑戰(zhàn)性。上皮襯液被認(rèn)為是最可 能測量的細(xì)

8、胞外液，因此上皮襯液中抗菌藥物濃度決定抗感 染治療效果。抗菌藥物經(jīng)全身給藥后首先到達(dá)肺泡毛細(xì)血管 屏障，再到達(dá)上皮襯液，整個過程受生化、抗菌藥物PK參 數(shù)以及患者因素影響。脂溶性藥物（如氟嘍諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯 類、惡理烷酮類）的上皮襯液藥物濃度與血漿濃度比值1 ,而水溶性藥物那么通常無法到達(dá)如此高的濃度。盡管抗菌藥物 的血藥濃度達(dá)標(biāo)，但并不意味著上皮襯液濃度到達(dá)有效濃度 （尤其是在藥物敏感性下降時）。因此有學(xué)者建議，使用水溶 性抗菌藥物治療醫(yī)院獲得性肺炎重癥患者應(yīng)增加給藥劑量。此外，通過改變給藥方式（如持續(xù)輸注B -內(nèi)酰胺類抗生素或 霧化給藥）可能提高抗菌藥物在上皮襯液中的濃度。肝臟功能嚴(yán)重感染

9、或感染性休克患者常發(fā)生肝功能障 礙，進(jìn)而減少對藥物的代謝及清除，目前對于肝功能障礙的 重癥患者感染，如何調(diào)整抗菌藥物劑量尚缺乏較多研究支持 及指導(dǎo)。2細(xì)菌對藥物敏感性下降對抗菌藥物劑量的影響抗菌藥物對細(xì)菌的MIC可顯著影響給藥策略,MIC可決定性影響抗菌 藥物PK/PD的關(guān)系，特別是重癥患者感染中，藥物對病原 菌的MIC通常更高，這意味著假設(shè)抗菌藥物要到達(dá)有效的治療 濃度，需要根據(jù)藥物的PK/PD特點，增加給藥劑量。例如， 應(yīng)用萬古霉素治療醫(yī)院獲得性肺炎，如果萬古霉素對耐甲氧 西林金黃色葡萄球菌(MRSA)MIC為0.5 mg/L ,保證其有效治療的曲線下面積僅需到達(dá)200 mg L-1-h-

10、1，谷濃度可到達(dá)10 mg/L然而，如果萬古霉素對MRSA的MIC為2 mg/L , 曲線下面積就需要到達(dá)800 mg!_- 1力-1，與此同時谷濃度 需到達(dá)2025 mg/L ,從而顯著增加藥物相關(guān)不良反響的風(fēng) 險。因此，臨床上選擇抗菌藥物時，需要防止選用對細(xì)菌敏感性 下降的抗菌藥物導(dǎo)致的治療失敗及增加的藥物不良反響風(fēng) 險。3重癥感染患者如何調(diào)整抗菌藥物劑量3.1哪些患者需 要調(diào)整劑量如前所述，并非所有患者均需調(diào)整抗菌藥物給藥 方案。對于普通感染患者、不存在低蛋白血癥以及肝腎功能 改變，未接受體外臟器功能支持治療患者及感染細(xì)菌對抗菌 藥物敏感性高的患者并不需要調(diào)整藥物常規(guī)劑量。然而，對 于重

11、癥感染或感染性休克、高心排量、存在明顯體液分布異 常、低蛋白血癥、合并肝腎功能改變或進(jìn)行體外臟器功能支 持治療、對抗菌藥物敏感性下降的患者需要考慮調(diào)整藥物劑 量。對于高心排量患者，由于藥物清除率增加，血漿濃度下 降，因此需要增加給藥劑量；對于液體分布顯著改變的患者, 如第三間隙液體明顯增加、低蛋白血癥等，藥物Vd明顯增 加，從而需要增加給藥劑量；對于腎功能或肝功能障礙患者, 可能存在藥物清除率下降，Vd增加，此時血漿濃度受二者 共同作用的影響，可能需要增加或降低給藥劑量；對于進(jìn)行CRRT、體外膜肺氧合(ECMO)患者，雖然Vd顯著增加、但清除率可能下降，因此如何調(diào)整藥物劑量并不明確。另外， 對

12、于存在腎臟功能亢進(jìn)和高腎臟清除率患者，藥物清除率增 加可使藥物血漿濃度下降，需要增加給藥劑量。3.2如何調(diào)整給藥劑量？抗菌藥物的給藥劑量包括負(fù)荷劑 量與維持劑量兩局部。負(fù)荷劑量常等于Vd與目標(biāo)血藥濃度 乘積，因此，Vd是決定負(fù)荷劑量的關(guān)鍵因素。當(dāng)存在液體 分布異常、低蛋白血癥、進(jìn)行ECMO、CRRT等患者可能存 在Vd增加，通常需要增加抗菌藥物的負(fù)荷劑量。水溶性抗 菌藥物，由于受Vd變化影響大，往往需要增加負(fù)荷劑量， 而脂溶性抗菌藥物那么通常不需要改變負(fù)荷劑量。維持劑量與藥物清除率有關(guān)，即總體清除率（包括腎臟清除率 與非腎臟清除率）與目標(biāo)血藥濃度乘積。當(dāng)患者存在肝、腎功 能變化或接受CRRT、ECMO等治療時，常需調(diào)整抗菌藥物 的維持劑量。此外，對于Vd增加，由于給藥后血藥濃度峰 值下降，通常需要增加濃度依賴型抗菌藥物的單次給藥劑量， 而時間依賴型抗菌藥物的維持劑量不需要增加。對于濃度依賴型抗菌藥物，可通過增加單次給藥劑量以到達(dá) 治療目標(biāo)；而時間依賴型抗菌藥物，那么可通過增加給藥次數(shù)、 延長輸注時間來到達(dá)抗菌藥物治療優(yōu)化的目的。對于難以明 確劑量如何調(diào)整的情況，那么需借助現(xiàn)有文獻(xiàn)，監(jiān)測血藥濃度 以到達(dá)恰當(dāng)?shù)目垢腥局委煼桨傅哪康?。綜上所述，重癥感染患者由于個體差