1、1第三章藥物代謝動力學Pharmacokinetics藥物的體內過程藥物代謝動力學的基本概念.2Why do me need to know PK?Optimize drug therapy to obtain a predictable response!(1) Drug of choice(2) How much(3) How often(4) For how long.3Definition（定義）體內藥物濃度隨時間變化的動力學規(guī)律藥物體內處置ADME(Disposition)注意幾個等價概念吸收 (Absorption)分布 (Distribution)代謝 (Metabolism)排

2、泄 (Excretion)藥物代謝動力學-概述 藥動學是闡明藥物的體內過程及其藥物在體內隨時間變化的速率過程的科學生物藥劑學藥物動力學.4Drug AdministrationDrug Concentration in Systemic CirculationDrug in Tissues of DistributionDrug Metabolism or ExcretedDrug Concentration at Site of ActionPharmacologic EffectClinical ResponseToxicityEfficacyPharmacokineticsPharmac

3、odynamicsAbsorptionDistributionElimination.5血漿 游離型藥物結合型藥物 代謝物吸收生物轉化排泄藥物的體內過程示意圖作用部位結合 游離儲存部位游離 結合分布毛細血管壁藥物代謝動力學-概述.6第 一 節(jié)藥物的體內過程藥物的跨膜轉運藥物的吸收和影響因素藥物的分布和影響因素藥物的代謝藥物的排泄.7藥物的跨膜轉運生物膜：細胞膜+細胞器膜生物膜結構的基架：流動脂質雙分子層.生物膜的蛋白質：表在蛋白+內在蛋白生物膜微孔：0.8nm藥物跨膜轉運的方式： 被動轉運+主動轉運+膜動轉運.8藥物通過細胞膜的方式總覽簡單擴散載體轉運主動轉運 易化擴散被動轉運藥物的跨膜轉運.

4、9（一）被動轉運（passive transport)順濃度差轉運 高濃度側和低濃度側 膜兩側的濃度差（濃度梯度） 轉運速度與濃度梯度成正比(動態(tài)想象) 影響藥物被動轉運的因素：分子量、脂溶性、膜通透性.不需要消耗ATP.101.簡單擴散 (Simple diffusion, Passive diffusion)脂溶性物質直接溶于膜的類脂相而通過特點：R=DA(C1-C2)/X 轉運速度與藥物脂溶性有關順濃度差，不耗能。轉運速度與濃度差成正比轉運速度與藥物解離度 (pKa) 有關.11影響藥物脂溶性的因素是什么?藥物的解離度.多數(shù)藥物是弱有機酸或弱生物堿,藥物在體液中可部分解離.解離型極性大,

5、脂溶性小,難以擴散.反之.12簡單擴散結論：PKa等于弱酸性或弱堿性藥物在50%解離時溶液的PH值. PKa與酸堿強度的關系.13結腸、腸道、泌尿道等上皮細胞膜及其它大多數(shù)細胞膜孔道48（=1010m ），僅水、尿素等小分子水溶性物質能通過，分子量100者即不能通過2.濾過（Filtration）直徑小于膜孔的水溶性藥物(極性或非極性),借助膜兩側的流體靜壓和滲透壓被水攜帶到低壓側的過程.藥物不能以濾過方式通過毛細血管進入腦組織藥物分子的跨膜轉運.14腎小球毛細血管內皮孔道約40，除蛋白質外，血漿中的溶質均能通過藥物分子的跨膜轉運.153.易化擴散 (Facilitated diffusion

6、)需特異性載體通透酶,順濃度梯度,不耗能.*Glucose葡萄糖通透酶*Iron轉鐵球蛋白*膽堿膽堿能神經末梢*甲氨喋啶特異性通透酶.163.易化擴散 (Facilitated diffusion)需特異性載體通透酶,順濃度梯度,不耗能.通透酶的特性:（1）選擇性（2）飽和性（3）競爭性抑制.173.易化擴散 (Facilitated diffusion)需特異性載體通透酶,順濃度梯度,不耗能.離子通道蛋白與離子通道（1）Na+ K+ Ca2+（2）可被特異性阻斷劑抑制（3）通道的開放和關閉（電壓、化學）.18（二）主動轉運 (Active transport)需依賴細胞膜內特異性載體轉運，如

7、 5-氟脲嘧啶、甲基多巴等特點：逆濃度梯度，耗能特異性（選擇性）飽和性競爭性.19（三）膜動轉運(cytosis)大分子物質的轉運伴有膜的運動胞飲（pinocytosis) :對象；方式；舉例胞吐（exocytosis）：對象；舉例.20吸收 (Absorption)分布 (Distribution)代謝 (Metabolism)排泄 (Excretion藥 物 的 體 內 過 程.21一 吸收：從給藥部位進入血液循環(huán)的過程影響藥物吸收的因素藥物的理化性質-分子大小 脂溶性 極性藥物的劑型-水溶液油劑、混懸液固體吸收的環(huán)境-吸收面積 、血液流量、 PH 等給藥途徑-見后.22給藥途徑的分類給藥

8、途徑血管內給藥血管外給藥靜脈注射靜脈滴注吸入 肌肉注射皮下注射 舌下 直腸 口服 黏膜 皮膚.23消化道吸收粘膜、被動轉運胃 小腸結直腸舌下PH 0.9-1.54.8-8.28.3-8.46.6-7.1吸收面積0.1-0.21000.04-0.070.5-1.0血流量大大大大滯留時間短30min長7-8h10h15-20min理化性質酸性酸堿性堿性中性藥物劑型.24吸收過程是藥物從用藥部位進入體內檢測部位代謝代謝糞作用部位檢測部位腸壁門靜脈首過消除(First pass eliminaiton).252.注射給藥(Intravenous)簡單擴散過濾，吸收快而全毛細血管壁孔半徑40，大多水溶性

9、藥可濾過影響因素：血流量+藥物劑型 肌肉皮下 水溶液油劑混懸劑固體.263. 呼吸道吸收-氣霧劑 氣體和揮發(fā)性藥物（全麻藥）直接進入肺泡，吸收迅速肺泡表面積大（100-200m2）血流量大(肺毛細血管面積80 m2 )4. 經皮給藥 (Transdermal) 脂溶性藥物可通過皮膚進入血液。 硝苯地平貼皮劑、硝酸甘油。.27藥物的體內過程-吸收不同給藥途徑吸收速度的排序：吸入肌肉注射皮下注射舌下及直腸口服粘膜皮膚.28藥物的體內過程-吸收常用給藥途徑的主要優(yōu)、缺點途徑吸收速度優(yōu)點缺點消化道口服差異大 影響因素多簡便、安全、經濟吸收較慢 不適宜昏迷危急病人舌下吸收快無首過效應 用量小僅適用于極少

10、數(shù)藥物 直腸慢而不規(guī)則首過效應較小不方便 大分子藥不能吸收注射皮下緩慢而均勻水溶液 容量有限，不適宜刺激性藥及油劑肌肉較快刺激性較小的多種液體劑型 不適宜刺激性強礦物油靜脈快劑量易控制，藥量較大 易發(fā)生不良反應制劑要求高動脈快直達作用部位操作復雜，不常用局注快可直達藥物難部位需掌握好濃度與劑量吸入快局部/全身作用需特殊設備.29二 分布： 藥物從血循進入細胞間液和細胞內液的過程藥物的體內過程-分布體液pH 和藥物的理化性質藥物與組織的親和力局部器官的血流量藥物與血漿蛋白的結合率體內屏障組織分布的影響因素：.30藥物的體內過程-分布1.藥物的血漿蛋白結合率DPPTKD +DDDP DP可逆性（R

11、eversible equilibrium），結合量與D、PT和KD有關DP不能通過細胞膜不能被代謝和排泄可飽和性（Saturable）飽和毒性非特異性和競爭性 (Nonspecific & competitive）置換毒性血漿蛋白結合率表示藥物與蛋白的結合程度.31藥物的體內過程-分布2. 局部器官的血流量局部器官的血流量與藥物 分布的快慢有關：肝腎腦心脂肪組織是藥物在體內再分布的基礎局部器官的血流量并不能決定藥物的最終分布濃度.32藥物的體內過程-分布3. 藥物與組織的親和力血藥濃度與組織中藥物濃度的區(qū)別和聯(lián)系不均勻分布-藥物與組織的親和力儲庫分布-脂肪組織、骨骼痕跡分布-毛發(fā)、指甲組織藥

12、物與組織的親和力與藥物分布的選擇性有關例 ：碘-甲狀腺；鈣-骨骼；重金屬、類金屬肝腎.33藥物的體內過程-分布4.體液pH 和藥物的理化性質改變體液的PH可改變藥物的分布舉例：巴比妥藥物中毒的解救藥物的理化性質：分子大小 脂溶性 解離度等可影響藥物的分布細胞內液PH=7.0細胞外液PH=7.4弱酸性和弱堿性藥物在細胞內/外液的溶解特點.34血腦屏障 (Blood-brain barrier, BBB)由毛細血管壁和N膠質細胞構成5. 體內屏障組織.35大分子、脂溶度低、DP不能通過.有中樞作用的藥物脂溶度一定高.有載體轉運，如葡萄糖.可變：炎癥時，通透性，大劑量青霉素有效血腦屏障 (Blood

13、-brain barrier, BBB)藥物的體內過程-分布.36胎毛細血管內皮對藥物轉運的選擇性 脂溶度、分子大小是主要影響因素 (MW 600易通過；1000 不能) 母血pH = 7.44; 胎血pH=7.30。弱堿性藥物在胎血內易離解 胎盤有代謝（如氧化）藥物的功能 轉運方式和其它細胞相同：簡單擴散 大多數(shù)藥物均能進入胎兒胎盤屏障 （Placental barrier）藥物的體內過程-分布.37三. 代謝（生物轉化）： 藥物在體內發(fā)生的化學結構和藥理活性的變化藥物的體內過程-代謝肝臟 腸 腎 肺 血漿藥物藥物代謝酶系藥物的代謝方式藥理活性改變滅活活化酶的誘導和抑制氧化 還原 水解 結合

14、.38 I相反應（Phase I）：氧化、還原、水解引入或脫去基團(-OH、-CH3、-NH2、-SH)II相反應（Phase II）：內源性葡萄糖醛酸、乙酰基、硫酸基、甲基等與藥物或I相反應的代謝物結合生成極性很高的代謝產物藥物的體內過程-代謝（一）藥物的代謝反應.391. I相反應（Phase I）（一）藥物的代謝反應（1）氧化反應：羥化、脫氫、脫氨微粒體酶系催化：加氧羥化；加氧斷裂非微粒體酶系催化的反應：脫氫、脫氨 醇脫氫醇脫氫酶（肝、腎、肺） 醛脫氫-醛脫氫酶（肝） 脫氨-單胺氧化酶MAO .401. I相反應（Phase I）（一）藥物的代謝反應（2）還原反應：含偶氮基和硝基的藥物肝

15、微粒體酶：氯霉素、鹵代化合物非微粒體酶系催化的反應：水和氯醛.411. I相反應（Phase I）（一）藥物的代謝反應（3）水解反應：含酯鍵和酰胺鍵的藥物等.酯鍵水解：普魯卡因、阿托品、哌替啶.酰胺鍵水解：普魯卡因胺、利多卡因.酰肼類和苷類藥物水解：異煙肼、強心苷.422. II相反應（Phase II）結合反應（一）藥物的代謝反應藥物結合部位：羥基、巰基、羧基、氨基內源性結合劑：葡糖醛酸、硫酸、甘氨酸、乙酰化、甲基化?；鶊F轉移酶（transferases).432. II相反應（Phase II）結合反應（一）藥物的代謝反應（1）葡糖醛酸結合基團：酚、醇、巰基、羧基、氨基、烯醇結合部位：肝、

16、腎、胃腸道粘膜、皮膚、肺等.結合產物：葡糖醛酸苷.442. II相反應（Phase II）結合反應（一）藥物的代謝反應（2）硫酸結合基團：酚醇類羥基、芳香胺類的氨基.結合部位：肝、腎、腸道粘膜.結合產物：硫酸酯等.452. II相反應（Phase II）結合反應（一）藥物的代謝反應（3）乙酰化結合基團：芳香族伯氨基、磺酰氨基、肼基.結合部位：肝、腸粘膜.結合特點：根據(jù)乙酰化速率可分快/慢類.462. II相反應（Phase II）結合反應（一）藥物的代謝反應（4）氨基結合基團：芳香族羧基.結合部位：肝、腎線粒體舉例：水楊酸衍生物.472. II相反應（Phase II）結合反應（一）藥物的代謝

17、反應（5）谷胱甘肽結合基團：少數(shù)芳香烴、鹵代芳香烴、鹵代硝基苯等.結合部位：肝舉例：硫醇尿酸.482. II相反應（Phase II）結合反應（一）藥物的代謝反應（6）甲基化結合特點：甲基轉移酶催化.O-甲基化-兒茶酚胺類藥物N-甲基化-組胺甲基化、苯乙醇胺N-甲基轉移酶.49代 謝I相II相藥物結合藥物無活性 活性或結合結合藥物親脂 親水 排泄藥物的體內過程-代謝.50（二）肝微粒體混合功能氧化酶系混合功能氧化酶系=單加氧酶系主要氧化酶系：細胞色素P-450 cytochrome P450 isozyme，CYP細胞色素P-450：多種異構酶催化對象： 外源性脂溶性藥物 內源性親脂性物質.5

18、1 1.P450-酶系氧化藥物的過程復合還原接受一分子氧接受電子還原氧化.52藥酶誘導 (Induction)：苯巴比妥、水和氯醛、甲丙氨酯、苯妥因鈉、利福平.導致自身耐受性或交叉耐受性藥酶抑制 (Inhibition)：氯霉素、對氨水楊酸、異煙肼、保泰松2.藥物對肝微粒體酶的影響.53四.排泄 (Excretion)：指藥物的原形或其代謝產物通過排泄器官或分泌器官自體內排出的過程.腎臟（主要）消化道肺皮膚唾液乳汁等途徑.54藥物的體內過程-排泄藥物排泄的共同規(guī)律轉運規(guī)律：多數(shù)藥物是被動轉運，少數(shù)是主動轉運大多數(shù)藥物以原形排出，部分以代謝產物排泄排泄器官較高的藥物濃度既有治療作用也可造成某種程

19、度的不良反應排泄器官功能不良時，藥物排泄的速度減慢.55主動分泌(Active Secretion) 被動重吸收(Passive reabsorption) 濾過(Filtration) Kidney（一）腎排泄.56腎臟排泄藥物的機制 酸性 堿性99%的H20和脂溶性藥物尿1ml/min腎小球濾過率 (GFR)125ml/min血漿流量650ml/min 濾過 主動分泌載體的特異性不高重吸收尿液PH的影響.57LiverGutFeces excretionPortal vein門靜脈膽汁排泄和肝腸循環(huán)Bile duct（二）膽汁排泄.58呼吸道：揮發(fā)性液體及氣體乳腺：注意對乳兒的影響唾液腺：

20、注意藥物顏色，可測定藥物濃度汗腺：注意藥物顏色胃腸道：包括未吸收藥物、經膽汁排出的藥物、由腸粘膜分泌入腸道的藥物。（三）其它途徑排泄.59第 二 節(jié)藥物動力學的基本概念.60梯形面積法求AUC0t.61時 間血漿藥物濃度 (mg/L)口 服靜脈注射.62代謝排泄相吸收分布相峰濃度 潛伏期（latent period） area under the curve，AUC與藥物吸收的總量成正比。.63 時量曲線時量關系：血藥濃度隨時間推移而發(fā)生變化的規(guī)律藥時曲線：以血藥濃度為縱坐標，時間為橫坐標作圖時效關系：藥物效應隨時間變化的規(guī)律血藥濃度時間潛伏期持續(xù)期殘留期最小有效濃度最小中毒濃度高峰濃度安全范

21、圍高峰濃度非靜脈給藥的時量曲線Tmax.64hrsPlasma concentration峰濃度（Cmax）一次給藥后的最高濃度此時吸收和消除達平衡達峰時間（Tmax）給藥后達峰濃度的時間,多為2（1-3）hrsAUC曲線下面積單位：ngh/mL 反映藥物體內總量Area under curve.65時量曲線的意義1.時量曲線的形態(tài)-定量分析藥物體內動態(tài)變化過程2.時量曲線的時間段-反映藥物在體內的時間過程3.曲線下面積（AUC）-反映進入體循環(huán)藥物的相對量不同的房室模型，不同的給藥途徑有不同的藥時曲線形態(tài).66房室模型提出的背景藥物應用以后，其吸收、分布、代謝、排泄等過程是同時進行的，藥物在

22、體內的量隨時間而不斷變化藥物體內過程是一個復雜的生物系統(tǒng)。體內過程復雜系統(tǒng)房室模型體內過程簡化系統(tǒng)目的是為了數(shù)學處理的方便一 房室模型.67 房 室 模 型 視身體為一系統(tǒng)，按動力學特點分若干房室為假設空間，與解剖部位或生理功能無關轉運速率相同的部位均視為同一房室因藥物可進、出房室，故稱開放性房室系統(tǒng)開放性一室模型和開放性二室模型為常見.68一室模型：體內藥物瞬時在各部位達到平衡，即給藥后血液中依度和全身各組織器官部位濃度迅即達到平衡一室模型二室模型二室模型：藥物在某些部位的藥物濃度和血液中的濃度迅速達平衡，而在另一些部位中的轉運有一速率過程，但彼此近似，前者被歸并為中央室，后者則歸并成為外周

23、室藥物動力學的基本模型.691112一室開放模型靜脈注射一室開放模型一級動力學吸收二室開放模型靜脈注射二室開放模型一級動力學吸收k12k21k12k12k21kkakakk.70中央室周邊室吸收Ka靜注藥物K12K21排泄代謝KeKm藥物靜脈注射和口服給藥的二室模型.71 藥物轉運的速度方程n=1 一級速度過程：藥物在常用劑量時的 體內過程多具有或近似一級動力學過程d d t=kxn一定量的藥物，從一個部位轉運到另一部位，轉運速率與轉運藥物量的關系n=0 零級速度過程：恒速靜脈滴注，控釋制劑.72常見的速率常數(shù)ka：吸收速率常數(shù)ke：總消除速率常數(shù)kn：尿藥排泄速率常數(shù)k12：雙室模型中從中央

24、室向周邊室轉運的一級速率常數(shù)k21：雙室模型中從周邊室向中央室轉運的一級速率常數(shù)k10：雙室模型中從中央室消除的一級速率常數(shù)k0：零級滴注（或輸入）速度km：代謝速率常數(shù)kM：米氏常數(shù) k= ke+ kb+ kbi + klu+Kb生物轉化速率常數(shù)Kbi膽汁排泄速率常數(shù)Klu肺消除速率常數(shù).73.74L：藥后2h開始采血，單室模型，T1/2 = 4h; Vd=31L；CL=92 ml/minR: 2h前開始采血，多房室模型，T1/2 = 4h; Vd= 16L； CL= 103 ml/min; T1/2 = 4h ；“中央室”的Vd為16.1L t1/2t1/2Time (hours)Time

25、 (hours)PLASMA DRUG CONCENTRATION(mg/ml)CpoCpo= 30V=dose/CpoPLASMA DRUG CONCENTRATION(mg/ml).75 一室模型計算公式：Ct=C0 e-KetlogCt=logC0-Ke/2.303 t.76 二室模型計算公式：C=Ae t+Be t C: t 時血漿藥物濃度: 分布速率常數(shù): 消除速率常數(shù)B 相外延至縱軸的截距A 實測濃度和相各相應 t 時濃度之差形成的直線在縱軸上的截距e: 自然對數(shù)之底2.718斜率= -/2.303A+B分布相消除相.77 二室模型的參數(shù)計算 消除相半衰期t1/2()=0.693分

26、布相半衰期t1/2()=0.693.78二 藥物消除動力學 體內藥物濃度因不斷消除而隨時間不斷變化dC/dt = - kCn消除速率常數(shù)(Rate constant for elimination)一級消除動力學 n = 1 dC/dt = - kC零級消除動力學 n = 0 dC/dt = k.79一級消除動力學 轉運（消除）速度與濃度差成正比.8012481632642468101214160T1/2T1/2T1/2Slope(斜率) = -Ke2.303t1/2 =0.693KeHoursPlasma concentration (ng/ml).81結論：1.一級消除動力學消除藥物的半衰

27、期與C無關，是個恒定值。2.消除速度常數(shù)Ke單位時h-1,它不表示單位時間內實際消除的藥量，而是體內藥物瞬時消除的百分率。.82零級消除動力學血藥濃度按恒定消除速度進行消除與血藥濃度無關=定量消除.多數(shù)情況下是體內藥量過大,超過機體的最大消除能力所致. dCdt = -k0 積分得： Ct =-k0t+ C0 若Ct = 1/2 C0t1/2=0.5C0/K .83消除 5單位/h2.5單位/h1.25單位/h消除2.5單位/h2.5單位/h2.5單位/h.84三 藥物代謝動力學重要參數(shù)（一 ）生物利用度（bioavailability)概念： 指非血管給藥時，藥物實際吸收進入血液循環(huán)的藥量占

28、所給總藥量的百分率.用F表示：F=A/D100%絕對生物利用度（%）=口服等量藥物AUC靜注定量藥物AUC100%相對生物利用度（%）=待測制劑AUC標準制劑AUC100%藥物代謝動力學重要參數(shù).85生物利用度的藥理學意義：1.評價藥物吸收率、藥物制劑質量或生物等效性的一個重要指標2.絕對生物利用度可評價同一藥物不同給藥途徑的吸收程度3.相對生物利用度可反映不同廠家同一制劑和同一廠家的不同批號藥品的吸收情況4.同一藥物的不同制劑AUC相等，吸收快的血藥濃度達峰時間短且峰值高藥物代謝動力學重要參數(shù).86三個藥廠生產的地高辛.87（二 ）表觀分布容積指假設體內藥物均勻分布時，由血藥濃度推算得到的藥

29、物分 布體液容積，單位常用Lkg，也有用L。常指靜脈注射一定量藥物待分布平衡后，按測得的血漿藥物濃度計算該藥應占有的血漿容積。靜脈注射藥物后未待分布平衡實際上已有部分藥物自尿排泄或經肝臟轉化而消除。故需多次測定Cp作時量圖，將穩(wěn)定消除段向0時延升Y軸交點求得理論上靜脈注射藥量在體內分布平衡時的血漿藥物濃度C0 Vd=A/C0 不是實際的體液間隔大小多數(shù)藥物的Vd血漿容積.88表觀分布容積Vd值是由藥物的理化性質決定的常數(shù)，它代表藥物透膜轉運和分布到體內各部位的特性。根據(jù)Vd可推算體內藥物總量、血藥濃度、達到某血藥濃度所需藥物劑量、藥物的排泄速度Vd與藥物排泄速度的關系： Vd排泄快.89（三）消除半衰期（Half-life, t1/2）定義：血漿藥物濃度消除一半所需時間特點：半衰期反應藥物在體內消除藥物的能力意義：衡量一種藥物從體內消除速度的指標.90（四 ）清除率 (Clearance)定義 單位時間內多少容積血漿中的藥物被清除，反映肝腎功能，通常指總清除率CL=RE/Cp 單位：L/hRE-消除速率(rate of elimination)單位時間內被機體消除的藥量。Ke-消除速率常數(shù)(h-1),體內藥物瞬時消除百分率 RE=KeA Cp-當時的血藥濃度 Cp=A/Vd CL=KeVdAUC=C0/Ke CL=KeVd=C0Vd/AUC=A/