1、臨床抗生素合理應用2014-6-6關于抗生素的幾個誤區(qū)1、感冒一定要使用抗生素 通常，感冒是由病毒引起的，抗生素對于病毒是沒有效果的，此時使用抗生素對病情沒有幫助。2、新抗生素比老的好，貴的比便宜的好 老的抗生素雖然抗菌譜“窄”一些，耐藥比例高一些，但抗生素講究的是“敏感”，如果“藥敏試驗”證明病菌對這種抗生素敏感，即使老藥一樣可以立“新功”。3、頻繁換藥 抗生素發(fā)揮功效的前提是，藥物在血液里的濃度和時間達到有效的水平，因此，立竿見影的效果雖然不少見，但指望用藥后馬上能藥到病除也不切實際。 如果抗生素療效不明顯，先要考慮用藥時間是否足夠。提早換藥，不光無助于病情的好轉(zhuǎn)，而且會造成細菌對多種抗生

2、素產(chǎn)生耐藥性。 4、一旦見效馬上停藥 抗生素有其規(guī)定的療程。如果一有效果就停藥，不光治不好病，反而可能會因為殘余的細菌作怪而使病情反復。 相關概念 1.抗生素合理應用的含義是指在明確的指征下，選用適宜的抗生素并采用適當?shù)膭┝颗c療程，以達到殺滅致病微生物和（或）控制感染的目的，同時又要防止各種不良反應的發(fā)生。 2.抗生素合理應用的評價指標安全、有效、簡便、及時、經(jīng)濟是國際合理用藥調(diào)研中心對合理用藥的評價指標。為此特提出“五個正確”來指導醫(yī)生合理使用抗生素： 正確地選擇抗生素種類、 正確的用法用量、 正確給藥途徑、 正確的療程 正確的治療終點。 “五個正確”中以正確地選擇抗生素為首要，抗生素的選擇

3、是否恰當直接關系到抗生素的療效。它強調(diào)不僅要發(fā)揮藥物的最大有效性，又要考慮群眾的經(jīng)濟承受能力。 抗菌藥物選擇已成為臨床上最困難的用藥決策，用藥錯誤導致藥費增加、治療失敗的現(xiàn)象屢屢發(fā)生。在對每例患者制訂抗感染治療方案前，臨床醫(yī)生在使用抗菌藥物時首先考慮以下的問題：抗生素使用理想目標 1、藥物的有效性：有效控制感染，達到最佳療效。要考慮細菌的敏感性（近期當?shù)丶毦退幮越Y果如何）、藥物在感染部位的分布（藥物的組織濃度）、病情嚴重程度對藥物的殺菌速率要求等。2、藥物的安全性：有效預防和減少抗生素的毒副作用；3、藥物的經(jīng)濟性（藥物經(jīng)濟學）：在充分考慮抗菌藥物的有效性和安全性的基礎上還要考慮選用藥物的價格

4、、給藥劑量、給藥途徑（口服靜脈）、療程合理等與治療費用密切相關的問題4、藥物的藥代學藥效學特點：根據(jù)藥物的藥代學藥效學特點制定合理的給藥方案（給藥劑量、給藥間期。5、防止產(chǎn)生耐藥菌株：主要應嚴格防止抗菌藥物的濫用，另外還要考慮一些給藥方法，如足夠的劑量和血液（組織）濃度，防止細菌在相對較大的抗菌藥物濃度下產(chǎn)生耐藥突變（防突變濃度，mutation preventing concentration,MPC）；6、避免導致病人體內(nèi)正常菌群失調(diào)。 合理使用抗生素的前提條件要做到合理使用抗生素，首先必須充分了解和掌握各種抗生素的作用特點，為針對性地選用藥物提供堅實的理論基礎；其次還要充分了解各種常見致

5、病菌的耐藥機制，特別是本地區(qū)、本單位的細菌耐藥狀況，為選用致病菌敏感的抗生素提供合理的依據(jù)?？股刈饔脵C制阻斷細菌細胞壁的合成阻止核糖體蛋白合成損傷細菌細胞膜影響通透性阻斷DNA、RNA的合成影響葉酸代謝影響抗生素有效抗菌活性的因素能穿透細菌外膜：抗生素能穿透外膜的多寡，決定于分子的大小,分子愈小穿透外膜間孔愈易,進入菌體內(nèi)的含量愈多能抵擋-內(nèi)酰胺酶的水解能與PBPs位點相互作用：與PBPs結合越多，抗菌效能亦越大。 青霉素類 頭孢菌素類 內(nèi)酰胺類 頭霉素類 碳青霉烯類 抗菌素 單環(huán)菌素類 大環(huán)內(nèi)酯類 內(nèi)酰胺酶抑制劑 氨基糖甙類 林可霉素類 四環(huán)素類抗菌藥 利福霉素類 氯霉素 糖肽類 合成抗真

6、菌藥 合成抗菌藥 喹諾酮類 磺胺類-內(nèi)酰胺類抗生素 天然青霉素 (如青霉素G) 耐酶青霉素 (如甲氧笨青霉素) 青霉素類 氨基青霉素 廣譜青霉素 羧基磺基青霉素 酰脲類青霉素 抗G-桿菌青霉素 （如美西林、替莫西林） - 內(nèi) 第一代頭孢菌素 （如頭孢唑啉） 酰 頭孢菌素 第二代頭孢菌素 （如頭孢呋肟） 胺 第三代頭孢菌素 （如頭孢哌酮） 類 第四代頭孢菌素 （如頭孢匹羅） -內(nèi)酰胺抑制劑 （如棒酸、舒巴坦、他唑巴坦 非 典 型 單環(huán)類 （氨曲南） -內(nèi)酰胺類 頭霉素類 （先鋒美他醇） 碳青霉烯類 （亞胺培南） 頭孢烯類 （氟氧頭孢、拉氧頭孢） 青霉素類 1. 抗革蘭氏陽性球菌（對革蘭氏陰性桿菌

7、效果差）不耐酶：青霉素G、芐星青霉素及青霉素V等；耐酶：甲氧西林（新青）、苯唑西林（新青）萘夫西林等； 2. 抗革蘭氏陰性桿菌（對革蘭氏陽性球菌效果差）美洛西林、替卡西林等； 3. 廣譜不抗綠膿：氨芐西林、阿莫西林等； 4. 廣譜抗綠膿：哌拉西林、替卡西林及美洛西林等。注射劑 一代頭孢菌素主要有頭孢唑林（1.8）、頭孢氨芐（0.9）、頭孢拉定（1.5）、頭孢噻吩（0.7）頭孢噻啶 特點 對G+包括P敏感或耐藥的產(chǎn)酶的金葡菌抗菌作用優(yōu)于第二代和第三代頭孢菌素。對金葡菌產(chǎn)生的內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性大于二、三代。對G-桿菌產(chǎn)生的內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定，且對G-菌作用弱。對綠膿桿菌和多數(shù)厭氧菌（脆弱類桿菌）無效。某些

8、一代品種有一定的腎毒性。二代頭孢菌素特點：提高了對陰性桿菌內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性；抗陰性桿菌活性增強，比第一代頭孢菌素強，而遜于第三代頭孢菌素；對陽性球菌包括產(chǎn)酶耐藥金葡菌仍保留較好的活性，相當于或略遜于第一代頭孢菌素，較三代強；對厭氧菌有一定作用，個別品種較強；對綠膿桿菌無效；腎毒性比一代低。第四代頭孢菌素：與第三代頭孢相比，其主要藥效學優(yōu)點是對產(chǎn)染色體酶的細菌有效，對第三代頭孢菌素耐藥的產(chǎn)染色體介導類酶的革蘭氏陰性菌（AmpC+株）仍有效。頭孢吡肟（Cefepime）對多種內(nèi)酰酶穩(wěn)定，抗菌活性較第三代頭孢菌素強，t1/2為1.2-1.7h,80-92%由腎排出，蛋白結合力為5-10%.頭孢匹羅（c

9、efpirome)與三代頭孢菌素比抗菌譜廣，對G(+)球菌作用強，對某些染色體介導的內(nèi)酰胺酶較穩(wěn)定,t1/2為h,80-90%由腎排出,頭孢克?。╟efclidin)對綠膿桿菌較頭孢他定強4-16 倍，對大多數(shù)腸桿菌科細菌較三代強，對各種B內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定.特廣譜G、G、需氧與厭氧菌多重耐藥菌與產(chǎn)酶菌所致嚴重的G菌感染、混合感染、院內(nèi)感染、免疫缺陷者感染中樞毒性反應劑量不超過4g/d，200ml，1-2h慢滴老年人、腎功能不全者、中樞疾患者、癲癇史者碳青霉烯類氯霉素廣譜抑菌劑對革蘭陰性菌作用較革蘭陽性菌強腸桿菌科細菌均對氯霉素較為敏感革蘭陽性菌如白喉桿菌、李斯德菌屬等大多敏感部分金葡菌及表皮葡

10、萄球菌已相當耐藥對厭氧菌的活性很好。脂溶性好，易透過血腦屏障 氨基糖甙類氨基糖苷類抗生素（AGS）主要作用于細菌蛋白質(zhì)合成過程，使細菌細胞膜的通透性增加，導致一些重要生理物質(zhì)外漏，從而引起細菌死亡。本類抗生素對靜止期細菌的殺滅作用強，為一靜止期的快效殺菌劑。由于本類抗生素具有耳、腎毒性及神經(jīng)肌肉阻滯等毒副作用，臨床上一般不作為預防性用藥，主要用于治療全身性的嚴重感染，常與其他抗生素聯(lián)合使用。各種常用氨基糖苷類抗生素的作用特點詳見表鏈霉素 丁胺卡那慶大 妥布霉素卡那 萘替米星 對目前品種的簡要評價鏈霉素僅用于結核病，布氏桿菌病。新霉素不能用于非腸道給藥核糖霉素僅用于輕、中度感染小諾霉素卡那霉素趨

11、于少用慶大霉素偏于濫用，有逐漸被取代趨勢托布霉素曾考慮為精選藥物丁胺卡那對耐藥菌有重要價值西梭霉素沒有突出的價值奈替米星是目前推崇的藥物福提米星降低耳、腎毒性有較大突破達地米星抗厭氧菌藥甲硝唑及替硝唑 磷霉素國內(nèi)于1972年試制成功，1980年用于臨床。本品具廣譜抗菌作用，對葡萄球菌、大腸桿菌、志賀菌屬及沙雷菌屬等有較高抗菌活性。對綠膿、變形、產(chǎn)氣、肺炎桿菌和部分厭氧菌也有一定活性，但較內(nèi)酰胺類稍差，體內(nèi)的抗菌活性較體外強，由于結構的特點，與其他抗生素不產(chǎn)生交叉耐藥性。本品口服30-40%由胃腸道吸收，半衰期1.5-2h,不良反應少?？拐婢幎嘞╊悾簝尚悦顾谺及脂質(zhì)體咪唑類：酮康唑、咪康唑、氟

12、康唑 伊曲康唑 伏立康唑烯丙胺類和芐胺類：鹽酸特比萘芬、鹽酸萘替芬、丁萘芬淺表真菌感染制霉菌素5氟胞嘧啶作用于DNA和蛋白合成新一代氟喹諾酮類的特點：對G（+）球菌的抗菌活性增強，對厭氧菌包括脆弱擬桿菌的作用增強，增強了對非典型病原體（肺炎支原體、肺炎衣原體、軍團菌）以及結核分枝桿菌的作用多數(shù)產(chǎn)品半衰期延長喹諾酮新分類及特征簡表 第一代第二代第三代 第四代代表藥 萘啶酸 氧氟沙星 司帕沙星 曲伐沙星 吡哌酸 環(huán)丙沙星 格帕沙星 莫西沙星 氟洛沙星 帕珠沙星 加替沙星抗菌譜 G(-)桿菌 G(-)桿菌 G(-)桿菌 G(-)桿菌 非典型菌 G(+)球菌 G(+)球菌 非典型菌 非典型菌 厭氧菌

13、厭氧菌應用范圍 尿路、腸道 各系統(tǒng)感染 各系統(tǒng)感染 各系統(tǒng)感染表示該作用較上一代增強喹諾酮類不良反應中樞神經(jīng)系統(tǒng)：GAGB受體拮抗劑 光敏反應：Fleroxacin，Sparfloxacin Lemofloxacin (C8鹵素元素有關)關節(jié)損害與跟腱炎：幼齡動物關節(jié)軟骨損害心臟毒性: QT 間期延長 (Grepafloxacin)肝毒性: ALT/AST升高(Travofloxacin)溶血反應: Temafloxacin綜合征 干擾糖代謝（糖尿病人應用注意，Gatifloxacin）大環(huán)內(nèi)酯類共性：（1）窄譜：球菌，部分厭氧菌，軍團菌屬，支原體，衣原體等，（2）組織中濃度相對高（3）經(jīng)膽汁

14、排泄（4）有PAE（5）毒性低（6）不易透過血腦屏障（7）不同程度交叉耐藥。注意：（1）適于中、輕度感染（2）避免與繁殖期殺菌劑合用（3）孕婦和肝功能不全者不宜選用本類酯化物（4）為肝臟藥物代謝酶抑制劑，可使茶堿、華法令、卡馬西平在肝內(nèi)代謝降低。大環(huán)內(nèi)酯類的分類結構常用品種新開發(fā)品種十四元大環(huán) 紅霉素 Roxithromycin(RXM)羅紅霉素 竹桃霉素 Clarithomycin(CAM)甲基紅霉素 Dirithromycin(DRM)地紅霉素 Flurithromycin(FUM)氟紅霉素十五元大環(huán) Azithromycin(AZM)阿齊霉素十六元大環(huán) 白霉素 Rokitamycin(R

15、KM)羅他霉素 麥他霉素 Miocamycin(MOM)美歐卡霉素 螺旋霉素 交沙霉素新大環(huán)內(nèi)酯抗生素簡介及特征比較十四元環(huán)品 名抗 菌 譜臨 床 藥 理Roxithronycin(RXM)羅紅霉素（羅力得）與EM近似血峰濃度高，半衰期12h，組織滲透性好，耐受性好。Dirithronycin(DRM)地紅霉素與EM近似血濃度不高，但組織濃度高且持久半衰期2050h。Clarithromycin(CAM)甲基紅霉素（克拉仙Klacid）抗G(-)菌(流感卡他布,軍團菌)能力增加血藥及組織濃度均高，半衰期4.7h。Flurithromycin(FUM)氟紅霉素與EM近似組織濃度較高，半衰期8h十

16、五Aokitamycin(RKM)阿齊紅霉素抗G(-)菌（含肺炎菌）厭氧菌增強組織細胞內(nèi)濃度高，痰藥濃度高于血5倍，PAE3h，半衰期40h十六元環(huán)Rokitamycin(RKM）羅他霉素丙酰白霉素對軍團菌支原體彎曲桿菌療效高血組織，胞內(nèi)濃度均高，半衰期約2h。Miocamycin(MOM)美歐卡霉素、乙酰麥地霉素與RDM近似生物利用度好，血與組織濃度高，半衰期約2h。新大環(huán)內(nèi)酯類的特點：1. 抗菌譜擴大，抗菌力增強。2. 組織細胞內(nèi)藥物濃度較高，血藥濃度也有所提高，體內(nèi)分布廣，半衰期長，體內(nèi)抗菌作用大。3. 口服吸收良好，給藥劑量與次數(shù)減少。4. 副作用輕微，易于耐受。5. 有潛在的免疫調(diào)節(jié)

17、功能?？股氐牟涣挤磻?、皮疹2、血象的變化3、肝功能損傷4、腎功能損傷5、藥物熱6、軟骨發(fā)育受影響7、過敏性休克細菌對抗生素的耐藥性天然性耐藥獲得性耐藥： （1）染色體介導或者突變產(chǎn)生的耐藥（2）質(zhì)粒介導的耐藥性耐藥性產(chǎn)生的機理阻止抗生素通過細菌外膜進入細胞內(nèi)藥物作用靶位的結構改變滅活酶或者鈍化酶的產(chǎn)生細菌的泵出機制其他外膜通透性降低抗生素的滲透障礙12%抗生素作用靶位的改變 8%細菌產(chǎn)生b-內(nèi)酰胺酶 80%細菌有能量依賴性的主動外排泵抗菌藥物為底物（多重耐藥）細菌對b-內(nèi)酰胺類抗生素的主要耐藥機理亞太地區(qū)細菌耐藥性研討會，新加坡，1995年12月1315日8/29/2022抗生素的合理應用

18、一、選用抗生素時應考慮的問題 （一）是否為感染性疾病，院內(nèi)還是院外感染？ （二）可能為何種致病菌？（三）本地區(qū)細菌對抗菌藥物耐藥性如何？（四）患者已用何種抗菌藥？療效如何？（五）患者有無功能低下？肝腎功能減退和藥物過敏情況？（六）所選抗菌藥是否針對可能的致病菌，對感染病灶是否有良好滲透性？有何毒副作用？（七）如為預防用藥，是否符合指征？（八）是否要聯(lián)合用藥？如何聯(lián)合？（九）給多大劑量？何種途徑？療程多長？（十）藥價以及病人經(jīng)濟能力如何？二、預防性抗生素應用 概念：預防性抗生素應用，是指患者在尚無感染發(fā)生，但為防止可以發(fā)生的感染而應用抗生素。 目的：在于防止一、二種特殊細菌侵入傷口或血循環(huán)而發(fā)生

19、感染。外科領域預防性應用：（用于預防術后感染）衛(wèi)生部38號文件衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)200938號附抗菌藥物臨床應用指導原則和附常見手術預防用抗菌藥物表(可詳細學習) 、適應癥：）手術范圍大、操作時間長、一旦感染后果兇險。如：髖關節(jié)置換術、冠狀動脈搭橋術、心瓣膜置換術、頸腦手術，）口咽部手術或原有風心、先心或人工瓣膜者做口腔、上呼吸道手術或操作；）擇期膽囊手術或遠端小腸、結腸、直腸手術；）經(jīng)陰道子宮切除、剖腹產(chǎn)手術；內(nèi)科性疾病預防應用 一般不主張用，僅偶用于：預防風濕復發(fā)流腦接觸后性接觸后預防留置導尿血液系統(tǒng)疾病三、治療性抗菌素應用 已確定為感染患者，應用抗生素治療，即為治療性應用抗生素。（一）、經(jīng)驗性抗

20、生素應用概念：當導致感染的致病菌及耐藥性不明確時，根據(jù)患者來源、感染部位、抗生素治療情況，及流行病學資料、經(jīng)驗性選擇抗生素進行治療，則為經(jīng)驗性治療或推理性治療。臨床一般如何選用抗菌素一些特殊感染如化膿性腦膜炎可用大劑量青霉素G，對膽道感染者可選用氧哌嗪青霉素或頭孢哌酮；對綠膿桿菌感染，特別是有免疫功能低下的原發(fā)病者，即可用頭孢他啶3-4g/d；對真菌感染如是念珠菌感染首選氟康唑；菌血癥或敗血癥者要用聯(lián)合2-3種抗生素且劑量稍大，常用的是B內(nèi)酰胺類加氨基糖甙類；但要警惕抗生素不是萬能的，一旦有膿腫或細菌性贅生物形成，必需引流或手術切除贅生物，單用抗生素無法控制感染。對感染者用抗生素后仍然高熱不退

21、，除了考慮換抗生素外，應想到藥物熱。（二）目標性抗生素應用當導致感染的致病菌及其對抗生素的耐藥性明確時選擇對致病菌有效的抗生素，為目標性抗生素治療。正確及時收集標本，作微生物檢查；藥敏結果是目標性抗生素治療的基礎；根據(jù)藥代動力學和藥效學正確使用抗生素。正確選擇抗生素藥物病原學治療 送檢標本： 糞便 感染性腹瀉 尿液 尿路感染 腦脊液 顱內(nèi)感染 血液 菌血癥 骨髓液 菌血癥 膿汁 體表的化膿性感染及手術過程中獲 得的有關化膿性感染標本 引流液、灌洗液 相關部位感染 留置體內(nèi)的血管 相關部位感染導管等正確選擇抗生素藥物多種藥物均敏感怎么選藥？ 盡可能選抗菌譜窄的 盡可能選用感染局部濃度高的 可選殺

22、菌劑，也可選抑菌劑 盡可能選治療方案易于執(zhí)行的 盡可能選用不良反應少的 盡可能選用有利于遏制耐藥性產(chǎn)生的 盡可能選價格合理的 盡可能選藥物供應充足的 藥代動力學: 藥物溶解、吸收、分布、代謝及清除，決定血藥濃度和組織濃度的時間 藥效學: 血藥濃度與藥物治療作用及毒副作用的關系（時間依賴性滅菌，濃度依賴性滅菌，抗生素后效應等） 抗菌活性的持續(xù)時間:與藥代動力學/藥效動力學兩者相關 藥代動力學和藥效學 抗菌活性參數(shù) MIC:最小抑菌濃度 MBC:最小殺菌濃度 藥物對病原體殺滅能力，不表明殺菌時間 藥峰濃度/MIC 藥時曲線下面積（AUC）：藥物吸收程度 生物利用度：24hAUC/MIC 血藥濃度M

23、IC時間（Time above the MIC,%） 抗生素后效應（PAE）：血藥濃度MIC或脫離 與抗生素接觸，細菌生長仍受抑制的時間?？股胤诸?時間依賴性 ：血藥濃度達MIC45倍時，殺菌率飽和；殺菌率及范圍取決于接觸時間， TMIC（療效相關主要參數(shù)）一次用藥間期的40%, 效佳；無或短PAE 濃度依賴性 : 血藥濃度越高，殺菌率及殺菌范圍越大； CMAX/MIC 、AUC24/MIC為療效相關主要參數(shù)，AUC/MIC25, 效佳；有持續(xù)PAE 時間依賴而抗菌活性長久者：有PAE或T1/2較長； AUC24/MIC為療效相關主要參數(shù)四、抗生素的聯(lián)合應用目的：目的是擴大抗生素覆蓋面，減少

24、耐藥菌的出現(xiàn)，提高抗生素療效。 聯(lián)合用藥指征 病因不明的嚴重感染：多見于原有基礎病者，為白血病化療后粒細胞缺乏伴高熱等。 單一抗生素不能控制的嚴重感染；如心內(nèi)膜炎、革蘭氏陰性桿菌敗血癥等（如銅綠假單孢菌）。 單一抗生素不能控制的混合感染；如腸穿孔并化膿性腹膜炎。 長期用藥，細菌有產(chǎn)生耐藥可能者，如結核病。五、腎臟功能狀態(tài)與藥物劑量調(diào)整 腎功能降低的患者應用抗生素，應根據(jù)患者的肌酐清除率對劑量進行調(diào)整。 Cockcroft Gault公式估計肌酐清除率。 腎功能減退時抗菌藥物的選用.可使用常用量抗菌藥：大環(huán)、氯林可、氯霉素、強力、新生、異煙肼、利福平、甲硝唑等。.必須適當調(diào)整的：青霉素、頭孢、林可、乙胺丁醇、泰能、氨曲南。.必須減少用量的：氨基糖、萬古、5氟胞嘧啶。.盡量不要選用的：四環(huán)素、多粘菌素、磺胺、奈啶、呋喃、二性霉素、酮康唑、咪康唑。1）可安全使用的：青霉素類、頭孢菌素類、大環(huán)內(nèi)酯類、氨曲南等；2）慎用的