1、 2022-6-15噬血細(xì)胞綜合征hemophagocytic syndrome 何 志 旭貴陽醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院兒科第一頁，共三十四頁。噬血細(xì)胞綜合癥hemophagocytic syndrome，HPS 亦稱：噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥 hemophagocyticlymphohistocytosis； 噬血細(xì)胞性網(wǎng)狀細(xì)胞增生癥 (hemophagocytic reticulosis) Risdall等于1979年首先由報(bào)告。 是一種多器官、多系統(tǒng)受累，并進(jìn)行性加重伴免 疫功能紊亂的巨噬細(xì)胞增生性疾病，代表一組病原不同的疾病。特征是發(fā)熱，肝脾腫大，全血細(xì)胞減少。第二頁，共三十四頁。綜 述噬血

2、細(xì)胞綜合癥 一種與急性病毒感染有關(guān)的良性噬血組織細(xì)胞增生。 是血液內(nèi)科一種少見的疾病 不是遺傳性疾病 病因：可能是感染、藥物或腫瘤引起，多發(fā)于兒童。 第三頁，共三十四頁。特點(diǎn)：為單核-巨噬細(xì)胞增生活潑，并有明顯的吞噬紅細(xì)胞現(xiàn)象?；颊叨嘤忻黠@高熱，肝、脾和淋巴結(jié)腫大，患者有貧血現(xiàn)象，白細(xì)胞明顯減少，分類可見淋巴細(xì)胞明顯增高，易見異淋。血小板常減低。 較大的有血液?？频尼t(yī)院均可以治療，但是目前無哪一家醫(yī)院能保證百分之百治愈該病，治療費(fèi)用較高。第四頁，共三十四頁。綜 合 癥 分 類 一類： 為原發(fā)性或家族性HPS，遺傳性占主要因素， 為常染色體隱性遺傳病。發(fā)病和病情加劇常與 感染有關(guān)。 二類： 為繼

3、發(fā)性HPS ，主要由感染及腫瘤所致。 分為： 感染相關(guān)性HPS，多與病毒感染有關(guān)，亦稱病毒相關(guān)性HPS。 者稱腫瘤相關(guān)性HPS，多由腫瘤引起。第五頁，共三十四頁。流 行 病 學(xué) 以兒童多見，男性多于女性。 兒童原發(fā)性HLH(FHL)的年發(fā)病率約為0.12/1O萬。在日本和亞洲國家發(fā)病率較高。本病來勢(shì)兇險(xiǎn)，東方患者的死亡率約為45。第六頁，共三十四頁。病 因 和 發(fā) 病 機(jī) 制 病因： HPS可以看作細(xì)胞因子病或巨噬細(xì)胞激活綜合征。 1、反響性T細(xì)胞Th1和Tc和單核吞噬細(xì)胞過度分泌淋巴、單核因子巨噬細(xì)胞增生的誘導(dǎo)因子PIF激活巨噬細(xì)胞。 2、惡性細(xì)胞亦可直接刺激組織細(xì)胞，或由腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生釋放細(xì)

4、胞因子如-干擾素，誘發(fā)臨床綜合征，稱之為副新生物綜合征。第七頁，共三十四頁。 高細(xì)胞因子血癥作為血細(xì)胞減少和器官衰竭的中間機(jī)制。CD4T細(xì)胞分泌誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞增生的因子PIF為HPS的始動(dòng)因素。IFN和TNF-引起骨髓造血抑制，IFN-、TNF和IL-1導(dǎo)致發(fā)熱、肝功能異常、高脂血癥及凝血障礙?？扇苄园捉樗?受體sIL-2R的過度增高結(jié)合IL-2可作為抑制正常免疫反響的“阻斷因子導(dǎo)致繼發(fā)性免疫缺陷狀態(tài)。第八頁，共三十四頁。 HPS患者血細(xì)胞減少的因素：噬血細(xì)胞增多，加速血細(xì)胞的破壞；血清中存在造血祖細(xì)胞增殖的抑制性物質(zhì)，骨髓內(nèi)粒系和紅系前體細(xì)胞和巨核細(xì)胞進(jìn)行性減少，歸因于抑制性單核因子和淋巴因子

5、的產(chǎn)生，諸如-干擾素、腫瘤壞死因子TNF和白介素-1以及造血生長抑制因子的產(chǎn)生。 第九頁，共三十四頁。 存在免疫調(diào)節(jié)障礙或免疫失衡； 淋巴和單核因子持續(xù)產(chǎn)生，作為免疫應(yīng)答的反響性T細(xì)胞分泌淋巴因子可活化巨噬細(xì)胞， 尤其如-干擾素不僅能抑制造血，而且亦能活化巨噬細(xì)胞，淋巴因子GM-CSF亦激活巨噬細(xì)胞； 遺傳因素影響機(jī)體對(duì)感染的反響方式，如家族性噬紅細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥和X聯(lián)淋巴增殖綜合征的兒童可發(fā)生類似的血液學(xué)異常； HPS 的 發(fā) 病 機(jī) 制第十頁，共三十四頁。 存在單克隆性T細(xì)胞增殖，在EB病毒相關(guān)噬血細(xì)胞綜合征(EBV-AHS)的患者采用PCR法檢測(cè)10/11例呈TCR 鏈重排，亦有

6、報(bào)道TCR 基因的單克隆性重排，顯示EB病毒感染T 細(xì)胞引起單克隆增殖的可能，或許是末梢T細(xì)胞“腫瘤的一種特殊類型。EBV-AHS患者EBV整合入宿主T細(xì)胞染色體基因組造成單克隆T 細(xì)胞增生從良性到新生物前期或明顯的惡性增殖伴異常的T細(xì)胞。為何異常的T細(xì)胞反響導(dǎo)致組織巨噬細(xì)胞的吞噬行為改變，可能由T細(xì)胞過度分泌的淋巴因子所介導(dǎo)隆性T細(xì)胞增殖，在EB病毒相關(guān)噬血細(xì)胞綜合征(EBV-AH。第十一頁，共三十四頁。 噬血細(xì)胞綜合征按其病因，除兒童期發(fā)病的家族性HPSFHL之外，可分為原發(fā)性原因不明或繼發(fā)性，繼發(fā)性HPS常見病因?yàn)楦腥?、藥物、紅斑狼瘡、實(shí)體瘤和血液系腫瘤及免疫缺陷等，故一旦HPS診斷確定

7、，應(yīng)嚴(yán)格探究潛在疾患。感染相關(guān)的HPSIAHS中多見病毒尤其是EB病毒和細(xì)菌感染，血液腫瘤多見于惡性淋巴瘤，已報(bào)道可引起HPS的惡性淋巴瘤有外周T細(xì)胞淋巴瘤，NK細(xì)胞淋巴瘤，血管中心型淋巴瘤，成人鼻T細(xì)胞淋巴瘤，大細(xì)胞性淋巴瘤T-和B-細(xì)胞型，Ki-1陽性大細(xì)胞淋巴瘤即間變性大細(xì)胞淋巴瘤，免疫母細(xì)胞淋巴結(jié)病樣T細(xì)胞淋巴瘤和進(jìn)展性NK細(xì)胞白血病。第十二頁，共三十四頁。潛 在 性 疾 患 有 感染 病毒EB病毒、皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒、登革熱病毒、水痘病毒、帶狀皰疹病毒、乙肝病毒、副流感病毒等；細(xì)菌傷寒桿菌、不動(dòng)桿菌、大腸桿菌、布氏桿菌、結(jié)核桿菌、金黃色葡萄球菌、-溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌、糞鏈球

8、菌、肺炎球菌；支原體；真菌念珠菌、隱球菌、莢膜組織胞漿菌；立克次體恙蟲病、Q熱等；原蟲利什曼原蟲、瘧原蟲 新生物 骨髓增生異常綜合征MDS、急性非淋巴細(xì)胞白血病、T或B細(xì)胞淋巴瘤、“組織細(xì)胞淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病、霍奇金病、多發(fā)性骨髓瘤、毛細(xì)胞白血病、轉(zhuǎn)移性癌腫、胃癌、惡性畸胎瘤等。 免疫介導(dǎo)性疾病 系統(tǒng)性紅斑狼瘡、脂膜炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、結(jié)節(jié)病、 炎性腸病等。 免疫缺陷狀態(tài) 免疫抑制劑和或細(xì)胞毒藥物治療、脾切除、艾滋病、 X-聯(lián)淋巴增生綜合征。 其他 ：壞死性淋巴結(jié)炎、成人Still病、慢性腎衰、腎移植后、飲酒過量等。第十三頁，共三十四頁。病 理 骨髓涂片中出現(xiàn)體積較大的噬血組織細(xì)胞，吞

9、噬物為形態(tài)完整的白細(xì)胞，有核紅細(xì)胞，成熟紅細(xì)胞及血小板，亦可為不完整的細(xì)胞及細(xì)胞碎片等，堿性磷酸酶染色陽性率及積分正常或增高。 吞噬性組織細(xì)胞增多累及骨髓、淋巴結(jié)竇狀隙和髓索、脾紅髓、肝血竇和門脈區(qū)，偶可浸潤其他器官，如肺、心、腎上腺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎、子宮和胃。第十四頁，共三十四頁。臨 床 表 現(xiàn)家族性噬血細(xì)胞綜合征 發(fā)病年齡一般早期發(fā)病，70發(fā)生于1歲以內(nèi)，甚至可在生前發(fā)病，出生時(shí)即有臨床表現(xiàn)。多數(shù)在嬰幼兒期發(fā)病，但也有遲至 8歲發(fā)病者。成年發(fā)病亦不能排除家族性 HPS。在同一家族中，其發(fā)病年齡相似。病癥體征，病癥多樣，早期多為發(fā)熱、肝、脾腫大，有的有皮疹、淋巴結(jié)腫大和神經(jīng)病癥。發(fā)熱持續(xù)，

10、亦可自行退熱；肝脾腫大明顯，且呈進(jìn)行性；皮疹無特征性，常為一過性，往往出皮疹時(shí)伴高熱；約有一半病人有淋巴結(jié)腫大，有的有巨大淋巴結(jié)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病癥一般在病程晚期出現(xiàn)，但也可發(fā)生在早期，表現(xiàn)為興奮性增高、前囟飽脹、頸強(qiáng)直、肌張力增強(qiáng)或降低、抽搐等。亦可有第VI或第VII對(duì)顱神經(jīng)麻痹、共濟(jì)失調(diào)偏癱或全癱、失明、意識(shí)障礙、顱內(nèi)壓增高等。肺部的病癥多為肺部淋巴細(xì)胞及巨噬細(xì)胞浸潤所致，但難與感染鑒別。第十五頁，共三十四頁。繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征感染相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征IAHS 嚴(yán)重感染引起的強(qiáng)烈免疫反響，淋巴組織細(xì)胞增生伴吞噬血細(xì)胞現(xiàn)象，本病常發(fā)生于免疫缺陷者，由病毒感染所致者稱病毒相關(guān)性HPSVAH，

11、但其它微生物感染，如細(xì)菌、真菌、立克次體、原蟲等感染也可引起HPS。其臨床表現(xiàn)除有HPS的共同表現(xiàn)如前所述外，還有感染的證據(jù)。骨髓檢查有淋巴組織細(xì)胞增生，并有吞噬紅細(xì)胞、血小板和有核細(xì)胞現(xiàn)象。第十六頁，共三十四頁。 腫瘤相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征 本病分為兩大類： 一類：是急性淋巴細(xì)胞白血病急淋相關(guān)的HPS，急淋在治療前或治療中可能合并有感染或沒有感染伴發(fā)的HPS。除急淋外，縱隔的精原細(xì)胞瘤mediactinal germ cell tumor也常發(fā)生繼發(fā)性HPS。 第二類：是淋巴瘤相關(guān)的HPSlymphoma-associated hemophagocytic，syndrome,LAllS，淋巴瘤

12、常為亞臨床型，沒有淋巴瘤的表現(xiàn)，故往往誤診為感染相關(guān)性HPS，特別容易誤診為EB 病毒相關(guān)性淋巴瘤。第十七頁，共三十四頁。實(shí)驗(yàn)室和其他檢查血象 多為全血細(xì)胞減少，以血小板減少為明顯，白細(xì)胞減少的程度較輕；觀察血小板的變化，可作為本病活動(dòng)性的一個(gè)指征。病情緩解時(shí)，首先可見到血小板上升；而在病情惡化時(shí)，亦首先見到血小板下降。第十八頁，共三十四頁。 骨髓象 骨髓在疾病早期的表現(xiàn)為中等度的增生性骨髓象，噬血現(xiàn)象不明顯，常表現(xiàn)為反響性組織細(xì)胞增生，無惡性細(xì)胞浸潤，應(yīng)連續(xù)屢次檢查骨髓，以便發(fā)現(xiàn)吞噬現(xiàn)象。該病的極期除組織細(xì)胞增多外，有多少不等的吞噬性組織細(xì)胞，主要吞噬紅細(xì)胞，也可吞噬血小板及有核細(xì)胞。晚期骨

13、髓增生度降低，這很難與細(xì)胞毒性藥物所致的骨髓抑制鑒別。有的病例其骨髓可見大的顆粒狀淋巴細(xì)胞，胞體延長如馬尾或松粒狀，這可能是HPS的一種特殊類型的淋巴細(xì)胞。第十九頁，共三十四頁。 高細(xì)胞因子血癥 在家族性HPS及繼發(fā)性HPS的活動(dòng)期常見以下因子增多：IL-l受體拮抗因子、可溶性IL-2受體sIL2、-干擾素IFN-、腫瘤壞死因子TNF等。 血脂 可見甘油三酯增多，可在疾病的早期出現(xiàn)，脂蛋白電泳常見極低密度脂蛋白膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇升高，高密度脂蛋白膽固醇降低。當(dāng)病情緩解時(shí)，脂蛋白膽固醇可恢復(fù)正常。第二十頁，共三十四頁。 肝功能 轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素可增高，其改變的程度與肝受累的程度一致。在全身

14、感染時(shí)，可有低鈉血癥、低白蛋白血癥及血清鐵蛋白增多。 凝血象 在疾病活動(dòng)時(shí)，常有凝血異常，特別是在疾病活動(dòng)期，有低纖維蛋白原血癥，局部凝血活酶時(shí)間延長，在有肝受損時(shí)，其凝血酶原時(shí)間可延長。第二十一頁，共三十四頁。 腦脊液 中等量的細(xì)胞增多5-50106/L，主要為淋巴細(xì)胞，可能有單核細(xì)胞，但很少有噬血細(xì)胞，蛋白增多，但有的即使有腦炎的臨床表現(xiàn)，其腦脊液亦可能正常。 免疫學(xué)檢查 家族性HPS常有自然殺傷細(xì)胞及T細(xì)胞活性降低。 影像檢查 局部病人胸片可見間質(zhì)性肺浸潤，晚期病人頭顱CT或MRI檢查可發(fā)現(xiàn)異常，其改變?yōu)殛惻f性或活動(dòng)性感染，脫髓鞘，出血，萎縮或及水腫。有時(shí)亦可通過CT檢查發(fā)現(xiàn)腦部鈣化。第

15、二十二頁，共三十四頁。診 斷診斷標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)熱超過1周，頂峰38.5；肝脾腫大伴全血細(xì)胞減少累及2個(gè)細(xì)胞系，骨髓無增生減低或增生異常；肝功能異常血LDH正常均值3SD，一般1000UL及凝血功能障礙血纖維蛋白原1.5gL，伴高鐵蛋白血癥正常均值3SD，一般1000ngml；噬血組織細(xì)胞占骨髓涂片有核細(xì)胞3，或和累及骨髓、淋巴結(jié)、肝、脾及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的組織學(xué)表現(xiàn)。第二十三頁，共三十四頁。鑒 別 診 斷 鑒別診斷最容易混淆的是家族性HPS與繼發(fā)性HPS，特別是與病毒相關(guān)性HPS的鑒別，因?yàn)椴《靖腥静坏c病毒相關(guān)性HPS有關(guān)，在家族性HPS患者，也常有病毒感染，而且家族性HPS也常由病毒感染而誘發(fā)。家族

16、性HPS為常染色體隱性遺傳病，常問不到家族史，更增加了診斷的難度。一般認(rèn)為，在2歲前發(fā)病者多提示為家族性HPS，而8歲后發(fā)病者，那么多考慮為繼發(fā)性HPS。在28歲之間發(fā)病者，那么要根據(jù)臨床表現(xiàn)來判斷，如果還難肯定，那么應(yīng)按家族性HPS處理。其次要與惡性組織細(xì)胞病惡組相鑒別，二者在骨髓片上很難鑒別，但HPS要比惡組常見得多。但如臨床上呈爆發(fā)經(jīng)過、嚴(yán)重肝功能損害、骨髓中組織細(xì)胞惡性程度高，特別是肝、脾或其他器官發(fā)現(xiàn)異常組織細(xì)胞浸潤，那么先考慮為惡組為宜；否那么應(yīng)診斷為HPS。第二十四頁，共三十四頁。并發(fā)癥并發(fā)癥： 出血 感染 多臟器功能衰竭和DIC。第二十五頁，共三十四頁。治 療治 療：原發(fā)性HP

17、S或病因不明未檢出明顯潛在疾患者除加強(qiáng)支持治療 和并發(fā)癥的治療外，目前尚無特效治療，根本性治療是同種異體造血干細(xì)胞移植。繼發(fā)性HPS應(yīng)作病因探索，治療應(yīng)以根底病與HPS并重。 家族性噬血細(xì)胞綜合征 a.化學(xué)療法：常用的化療藥物有細(xì)胞毒性藥物，如長青花堿或長春新堿與腎上腺皮質(zhì)激素聯(lián)用，亦可應(yīng)用反復(fù)的血漿置換，或VP16或VM26與腎上腺皮質(zhì)激素合用。有的應(yīng)用VP16、腎上腺皮質(zhì)激素，鞘內(nèi)注射氨甲煤呤MTX及頭顱照射治療取得良好效果。有的主張?jiān)诰徑鈺r(shí)，應(yīng)用上述藥物小劑量維持治療。b.免疫治療：有人用環(huán)胞菌素A治療家族性HPS取得滿意效果，同樣，用抗胸腺細(xì)胞球蛋白ATG亦可誘導(dǎo)緩解。第二十六頁，共三

18、十四頁。c.造血干細(xì)胞移植：盡管上述化療可使病情緩解，有的可緩解9年，但仍不能根治家族性HPS。Fisher等1986首先報(bào)告用骨髓移植治愈家族性HSP患者，在2000年上海舉行的國際小兒血液腫瘤學(xué)術(shù)研討會(huì)上，日本學(xué)者Imashukn報(bào)告5例由 EBV所致的 HPS，應(yīng)用造血干細(xì)胞移植，隨后用環(huán)胞菌素A加VP16，大大改善了本病的預(yù)后。d治療方案：國際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)1994年提出一個(gè)治療家族性HPS的方案HLH94：地塞米松每日10mg/m2 與 VP16每周 150mg/m2，連用 3周，第4周起減量，第9周起VP16每2周用藥1次，并加用環(huán)胞菌素A每日56mg/kg口服，共用1年。有神經(jīng)病癥

19、者，前8周每2周鞘內(nèi)注射MTX1次。如果是家族性HPS，爭(zhēng)取做異基因造血干細(xì)胞移植。如果為非家族性HPS，那么在8周治療后根據(jù)病情停止治療。第二十七頁，共三十四頁。 繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征繼發(fā)性HPS針對(duì)病因進(jìn)行相應(yīng)治療。對(duì)HPS或高細(xì)胞因子血癥的治療對(duì)策為：類固醇療法或大劑量甲基強(qiáng)的松龍沖擊；靜脈滴注大劑量丙種球蛋白多用于VAHS；抑制T細(xì)胞活化的特異性抑制劑環(huán)孢菌素A或聯(lián)用G-CSF治療VAHS，或抗胸腺細(xì)胞球蛋白；直接拮抗細(xì)胞因子的抗TNF抗體和IL-1受體拮抗劑；第二十八頁，共三十四頁。為抑制或減少淋巴因子的供給源可采用化療。包括CHOP、CHOPE方案或緩慢靜滴長春新堿。屢已報(bào)道應(yīng)用依

20、托泊甙VP16治療原因不明的重癥HPS、EBV-AHS或LAHS奏效。預(yù)后分析說明，對(duì)于不易與MH鑒別的HPS患者啟用化療是必需的；骨髓掃蕩性根治性治療和異基因骨髓移植allo-BMT或外周血干細(xì)胞移植治療FHL或耐化療的LAHS或EBV-AHS病例，優(yōu)于常規(guī)化療和免疫抑制治療。第二十九頁，共三十四頁。腫瘤相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征治療方案 決定于疾病的類型，如HPS發(fā)生于治療前的免疫缺陷患者，那么治療主要是抗感染及抗腫瘤；如果HPS發(fā)生于化療后，而腫瘤已緩解那么應(yīng)停止抗腫瘤治療，同時(shí)抗感染，加用腎上腺皮質(zhì)激素及VP16；對(duì)進(jìn)展迅速的MAHS那么應(yīng)針對(duì)細(xì)胞因子所致的損害進(jìn)行治療，可用前述 HLH94方案。第三十頁，共三十四頁。預(yù) 后 Kaito等報(bào)道住院期間的危險(xiǎn)因素為總膽紅質(zhì)增加(P=0.000 1)、血小板進(jìn)行性減少(P=0.001 5)、貧血(P=0.002)和血清ALP增高(P=0.005)。與死亡相關(guān)的危險(xiǎn)因素為年齡30歲，存在彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)(FDP10 g/ml)，鐵蛋白500 ng/ml和2微球蛋白(3.0 g/ml)增高，貧血(Hb100 g/L)伴血小板減少(50 pg/ml 生存期最短。Ohga指出血清IFN-值為反映HPS病情開展的最敏銳的指標(biāo)。Fujiwara等檢測(cè)小兒HPS 32例，其中IFN-值29/32例、